Koselugo 5 mg - Granules in capsules for opening
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Koselugo 5 mg
Koselugo като монотерапия е показан за лечение на симптоматични, неоперабилни плексиформени неврофиброми (plexiform neurofibroma, PN) при пациенти с неврофиброматоза тип 1 (neurofibromatosis, NF1) на възраст от 1 до под 7 години и на по-възрастни пациенти със затруднено преглъщане.
Терапията с Koselugo трябва да се започне от лекар с опит в диагностицирането и лечението на пациенти с тумори, свързани с NF1.
Дозировка
Препоръчителната доза Koselugo гранули е 25 mg/m2 телесна повърхност (body surface area, BSA), приемана два пъти дневно (приблизително на всеки 12 часа).
Дозирането при възрастни и педиатрични пациенти е индивидуално въз основа на BSA (mg/m2) и се закръгля към най-близката достижима доза от 2,5 mg, 5 mg или 10 mg (до максимална единична доза 50 mg). Различните видове Koselugo гранули, с различно количество на активното вещество с дозова единица, могат да се комбинират, за да се достигне желаната доза (таблица 1).
Таблица 1. Препоръчителна доза гранули въз основа на телесната повърхност
| Телесна повърхност (BSA) a | Препоръчителна доза |
| 0,40 – 0,49 б m2 | 10 mg два пъти дневно |
| 0,50 – 0,59 m2 | 12,5 mg два пъти дневно |
| 0,60 – 0,69 m2 | 15 mg два пъти дневно |
| 0,70 – 0,89 в m2 | 20 mg два пъти дневно |
| 0,90 – 1,09 m2 | 25 mg два пъти дневно |
| 1,10 – 1,29 г m2 | 30 mg два пъти дневно |
| 1,30 – 1,49 m2 | 35 mg два пъти дневно |
| 1,50 – 1,69 m2 | 40 mg два пъти дневно |
| 1,70 – 1,89 m2 | 45 mg два пъти дневно |
| ≥ 1,90 m2 | 50 mg два пъти дневно |
а Препоръчителната доза гранули при пациенти с BSA под 0,40 m2 не е установена.
б За пациенти, които понасят дозата от 10 mg два пъти дневно, може да се въведе постепенно увеличаване на първоначалната доза от 10 mg до 12,5 mg два пъти дневно, като се вземе предвид безопасността.
в За пациенти с BSA 0,70 m2 и повече препоръките за дозата гранули са в съответствие с
препоръките за дозата капсули.
г Ако пациентите не могат да преминат на капсули, когато достигнат BSA ≥ 1,29 m2, те могат да продължат да получават гранули.
Лечението с Koselugo трябва да продължи докато се наблюдава клинична полза или до прогресия на PN или поява на неприемлива токсичност.
Пропусната доза
Ако се пропусне доза Koselugo, тя трябва да се приеме само ако остават повече от 6 часа до следващата планирана доза.
Повръщане
Ако настъпи повръщане след приложението на Koselugo, не трябва да се приема допълнителна доза. Пациентът трябва да продължи със следващата планирана доза.
Коригиране на дозата
Може да се наложи прекъсване на лечението и/или намаление на дозата или окончателно преустановяване на селуметиниб въз основа на индивидуалната безопасност и поносимост (вж. точки 4.4 и 4.8). Препоръчителното намаление на дозата гранули е представено в таблица 2.
Таблица 2. Препоръчително намаление на дозата гранули при нежелани реакции
| Телесна повърхност (BSA) | Начална доза Koselugoa(mg/два пъти дневно) | Първо намаление на дозата (mg/доза) | Второ намаление на дозата (mg/доза)б | ||
| Сутрин | Вечер | Сутрин | Вечер | ||
| 0,40 – 0,49 m2 | 10 | 7,5 | 7,5 | 5 | 5 |
| 0,50 – 0,59 m2 | 12,5 | 10 | 10 | 7,5 | 7,5 |
| 0,60 – 0,69 m2 | 15,0 | 12,5 | 12,5 | 10 | 10 |
| 0,70 – 0,89 m2 | 20 | 15 | 15 | 12,5 | 12,5 |
| 0,90 – 1,09 m2 | 25 | 20 | 20 | 15 | 15 |
| 1,10 – 1,29 в m2 | 30 | 22,5 | 22,5 | 15 | 15 |
| 1,30 – 1,49 m2 | 35 | 25 | 25 | 25 | 10 |
| 1,50 – 1,69 m2 | 40 | 30 | 30 | 25 | 20 |
| 1,70 – 1,89 m2 | 45 | 35 | 30 | 25 | 20 |
| ≥ 1,90 m2 | 50 | 35 | 35 | 25 | 25 |
а Въз основа на BSA, както е показано в таблица 1.
б Лечението трябва да се преустанови окончателно при пациенти, които не понасят Koselugo след две намаления на дозата.
в Ако пациентите не могат да преминат на капсули, когато достигнат BSA ≥ 1,29 m2, те могат да продължат да получават гранули.
Измененията на дозата за овладяване на нежеланите реакции, свързани с този лекарствен продукт, са представени в таблица 3.
Таблица 3. Препоръчителни изменения на дозата при нежелани реакции
| Степен по CTCAE* | Препоръчително изменение на дозата |
| Степен 1 или 2 (поносими – могат да се овладеят с поддържащи грижи) | Продължете лечението и наблюдавайте както е клинично показано. |
| Степен 2 (непоносими – не могат да се овладеят с поддържащи грижи) или Степен 3 | Прекъснете лечението до достигане на токсичност степен 0 или 1 и намалете с едно дозово ниво при подновяване на терапията (вж. таблица 2) |
| Степен 4 | Прекъснете лечението до достигане на токсичност степен 0 или 1 и намалете с едно дозово ниво при подновяване на терапията (вж. таблица 2). Помислете за преустановяване. |
* Общи терминологични критерии за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)
Препоръки за изменение на дозата при намаление на левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ)
При случаи на безсимптомно намаление на ЛКФИ ≥ 10 процентни точки спрямо изходното ниво и под институционалната долна граница на нормата (lower level of normal, LLN), лечението със селуметиниб трябва да се прекъсне до отзвучаване. След отзвучаване дозата на селуметиниб трябва да бъде намалена с едно дозово ниво при подновяване на терапията (вж. таблица 2).
При пациенти, които развият симптоматично намаление на ЛКФИ или намаление на ЛКФИ степен 3 или 4, селуметиниб трябва да се преустанови и да се направи незабавна консултация с кардиолог (вж. точка 4.4).
Препоръки за изменение на дозата при токсичност за очите
Лечението със селуметиниб трябва да се прекъсне при пациенти с диагностицирано отлепване на пигментния епител на ретината (retinal pigment epithelial detachment, RPED) или с централна серозна ретинопатия (central serous retinopathy, CSR) с намалена зрителна острота до отзвучаване; намалете селуметиниб с едно дозово ниво при подновяване на терапията (вж. таблица 2). При пациенти, диагностицирани с RPED или CSR без намалена зрителна острота, офталмологична оценка трябва да се провежда на всеки 3 седмици до отзвучаване. При пациенти, диагностицирани с ретинална венозна оклузия (retinal vein occlusion, RVO), лечението със селуметиниб трябва трайно да се преустанови (вж. точка 4.4).
Коригиране на дозата при едновременно приложение с инхибитори на CYP3A4 или CYP2C19 Съпътстващо приложение на мощни или умерени инхибитори на CYP3A4 или CYP2C19 не се препоръчва и трябва да се помисли за алтернативни средства. Ако трябва да се приложи едновременно мощен или умерен инхибитор на CYP3A4 или на CYP2C19, намалението на препоръчителната доза Koselugo е както следва:
-
Ако пациентът в момента приема 25 mg/m2 два пъти дневно, дозата се намалява на 20 mg/m2 два пъти дневно.
-
Ако пациентът в момента приема 20 mg/m2 два пъти дневно, дозата се намалява на 15 mg/m2 два пъти дневно (вж. таблица 4 и точка 4.5).
Таблица 4. Препоръчителна доза гранули за достигане на дозово ниво 20 mg/m2 или 15 mg/m2 два пъти дневно
| Телесна повърхност | 20 mg/m2 два пъти дневно (mg/доза) | 15 mg/m2 два пъти дневно (mg/доза) | ||
| Сутрин | Вечер | Сутрин | Вечер | |
| 0,40 – 0,49 m2 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 5 |
| 0,50 – 0,59 m2 | 10 | 10 | 7,5 | 7,5 |
| 0,60 – 0,69 m2 | 12,5 | 12,5 | 10 | 7,5 |
| 0,70 – 0,89 m2 | 15 | 15 | 10 | 10 |
| 0,90 – 1,09 m2 | 20 | 20 | 15 | 15 |
| 1,10 – 1,29 m2 | 25 | 25 | 25 | 10 |
| 1,30 – 1,49 m2 | 30 | 25 | 25 | 20 |
| 1,50 – 1,69 m2 | 35 | 30 | 25 | 25 |
| 1,70 – 1,89 m2 | 35 | 35 | 30 | 25 |
| ≥ 1,90 m2 | 40 | 40 | 30 | 30 |
Специални популации
Бъбречно увреждане
Въз основа на клиничните проучвания не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане или при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (end stage renal disease, ESRD) (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Въз основа на клиничните проучвания не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане. При пациенти с умерено чернодробно увреждане началната доза трябва да бъде намалена до 20 mg/m2 BSA два пъти дневно (вж. таблица 4). Koselugo е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.3 и 5.2).
Етническа принадлежност
Повишена системна експозиция е наблюдавана при възрастни участници от азиатски произход, въпреки че има значително припокриване с участници от западните държави при коригиране за телесно тегло. Не се препоръчва специално коригиране на началната доза при пациенти от азиатски произход. Такива пациенти обаче трябва да се наблюдават внимателно за нежелани събития (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Koselugo при деца под 1-годишна възраст не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Koselugo гранули в капсула за отваряне е за перорално приложение.
Koselugo гранули трябва да се прилагат като внимателно се отворят капсулите и цялото им съдържимо се поръси върху малко количество (приблизително 1 до 3 чаени лъжички) мека храна (напр. кисело мляко, плодов сос, плодово пюре или плодов конфитюр). Гранулите не трябва да се смесват с вода, мляко, зеленчуково пюре, грейпфрут или сок, плодово пюре или конфитюр, съдържащи севилски портокали (горчиви портокали).
Този лекарствен продукт, разпределен върху или смесен с храна, трябва да се погълне в рамките на 30 минути и не трябва да се съхранява за бъдеща употреба.
Празните обвивки на капсулата Koselugo трябва да се изхвърлят след употреба. Те не трябва да се поглъщат, дъвчат или разтварят.
Подробни пиктограми за начина на прилагане на гранулите са предоставени в листовката.
Koselugo се предлага и под формата на капсули. На педиатрични пациенти на възраст 3 години и повече, които могат да поглъщат капсули, може да се предпишат подходящи дози Koselugo капсули (вж. КХП на Koselugo капсули).
Намаление на левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ)
В клиничното проучване SPRINT 26% от педиатричните пациенти изпитват асимптоматично намаление на фракцията на изтласкване с медиана на времето до поява 232 дни. За намаление на ЛКФИ се съобщава както при педиатрични, така и при възрастни пациенти. Малък брой сериозни съобщения на намаление на ЛКФИ, свързано със селуметиниб, са докладвани при педиатрични пациенти, които участват в програма за разширен достъп (вж. точка 4.8).
Пациенти с анамнеза за увредена левокамерна функция или институционалната изходна стойност на ЛКФИ под LLN не са проучвани. ЛКФИ трябва да се оценява чрез ехокардиограма преди започване на лечението, за да се установят изходните стойности. Преди започване на лечение със селуметиниб пациентите трябва да имат фракция на изтласкване над институционалната LLN.
ЛКФИ трябва да се оценява на приблизително 3-месечни интервали или по-често по време на лечението както е клинично показано. Намаление на ЛКФИ може да се овладее с прекъсване на лечението, намаление на дозата или преустановяване на лечението (вж. точка 4.2).
Токсичност за очите
Пациентите трябва да се съветват да съобщават за всички нови зрителни нарушения. Има съобщения на нежелани реакции със замъглено зрение при пациенти, получаващи селуметиниб. Наблюдавани са отделни случаи на RPED, CSR и RVO при възрастни пациенти с редица видове тумори, получаващи монотерапия със селуметиниб и в комбинация с други противоракови средства, и при един педиатричен пациент с пилоцитен астроцитом на монотерапия със селуметиниб (вж. точка 4.8).
В съответствие с клиничната практика се препоръчва провеждане на офталмологична оценка преди започване на лечение и по всяко време, когато пациентът съобщи за нови зрителни нарушения. При пациенти, диагностицирани с RPED или CSR без намалена зрителна острота, офталмологична оценка трябва да се провежда на всеки 3 седмици до отзвучаване. Ако се диагностицират RPED или CSR и зрителната острота е засегната, терапията със селуметиниб трябва да се прекъсне и дозата да се намали при подновяване на лечението (вж. точка 4.2). Ако се диагностицира RVO, лечението със селуметиниб трябва трайно да се преустанови (вж. точка 4.2).
Лабораторни отклонения в чернодробните показатели
При лечение със селуметиниб може да възникнат лабораторни отклонения в чернодробните показатели, по-специално повишение на AST и ALT (вж. точка 4.8). Чернодробните лабораторни показатели трябва да се проследяват преди започване на селуметиниб и най-малко веднъж месечно по време на първите 6 месеца на лечение, и след това както е клинично показано. Лабораторни отклонения в чернодробните показатели трябва да се овладеят с прекъсване на дозата, намаление на дозата или преустановяване на лечението (вж. таблица 2 в точка 4.2).
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Кожен обрив (включително макулопапулозен обрив и акнеиформен обрив), паронихия и промени на косата се съобщават много често в основните клинични проучвания (вж. точка 4.8). Сухота на кожата, промени в цвета на косата, паронихия и макулопапулозен обрив се наблюдават по-често при по-малки деца (възраст 3-11 години), а акнеиформен обрив се наблюдава по-често при деца в пубертета (възраст 12-16 години) в клиничното проучване SPRINT.
Жени с детероден потенциал
Koselugo не се препоръчва при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция (вж. точка 4.6).
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при здрави възрастни (на възраст
≥ 18 години).
Активни вещества, които могат да повишат плазмените концентрации на селуметиниб Едновременното приложение с мощен инхибитор на CYP3A4 (200 mg итраконазол два пъти дневно в продължение на 4 дни) повишава Cmax на селуметиниб с 19% (90% CI 4, 35) и AUC с 49% (90% CI 40, 59) при здрави възрастни.
Едновременното приложение с мощен инхибитор на CYP2C19/умерен инхибитор на CYP3A4 (200 mg флуконазол веднъж дневно в продължение на 4 дни) повишава съответно Cmax на селуметиниб с 26% (90% CI 10, 43) и AUC с 53% (90% CI 44, 63) при здрави възрастни.
Прогнозира се, че съпътстващо приложение на еритромицин (умерен инхибитор на CYP3A4) или флуоксетин (мощен инхибитор на CYP2C19/CYP2D6) ще повиши AUC на селуметиниб с
~30-40% и Cmax с ~20%.
Едновременното приложение с мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. кларитромицин, сок от грейпфрут, перорален кетоконазол) или на CYP2C19 (напр. тиклопидин), трябва да се избягва. Едновременното приложение с умерени инхибитори на CYP3A4 (напр. еритромицин и флуконазол) и на CYP2C19 (напр. омепразол), трябва да се избягва.
Ако едновременното приложение не може да се избегне, пациентите трябва внимателно да се наблюдават за нежелани събития и дозата на селуметиниб трябва да се намали (вж. точка 4.2 и таблица 4).
Активни вещества, които могат да намалят плазмените концентрации на селуметиниб Едновременното приложение с мощен индуктор на CYP3A4 (600 mg рифампицин дневно в продължение на 8 дни) намалява Cmax на селуметиниб с 26% (90% CI -17, -34) и AUC с 51%
(90% CI -47, -54).
Съпътстващо приложение на мощни индуктори на CYP3A4 (напр. фенитоин, рифампицин, карбамазепин, жълт кантарион) или на умерени индуктори на CYP3A4 с Koselugo трябва да се избягва.
Активни вещества, чиито плазмени концентрации може да се променят от селуметиниб Селуметиниб е инхибитор на OAT3 in vitro. Потенциалът за клинично значим ефект върху фармакокинетиката на едновременно прилагани субстрати на OAT3 (напр. метотрексат и фуроземид) не може да се изключи (вж. точка 5.2).
Ефектът на селуметиниб върху експозицията на пероралните контрацептиви не е оценяван. Поради това трябва да се препоръча употреба на допълнителен бариерен метод при жени, използващи хормонални контрацептиви (вж. точка 4.6).
Ефект на средствата, намаляващи стомашната киселинност, върху селуметиниб Селуметиниб гранули не показват зависимо от pH разтваряне. Koselugo може да се използва без ограничения едновременно със средства, изменящи стомашното pH (т.e. H2-рецепторни антагонисти и инхибитори на протонната помпа), с изключение на омепразол, който е инхибитор на CYP2C19.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Жените с детероден потенциал трябва да се съветват да избягват забременяване, докато получават Koselugo. Препоръчва се преди започване на лечение да се извърши тест за бременност при жени с детероден потенциал.
Пациентите и от мъжки, и от женски пол (с детероден потенциал) трябва да се съветват да използват ефективна контрацепция по време на и в продължение на най-малко 1 седмица след завършване на лечението с Koselugo. Не може да се изключи намаление на ефективността на пероралните контрацептиви от селуметиниб, поради това на жените, които използват хормонални контрацептиви, трябва да се препоръча да добавят бариерен метод (вж. точка 4.5).
Бременност
Липсват данни от употребата на селуметиниб при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност, включително ембриофетална смърт, структурни дефекти и понижено фетално тегло (вж. точка 5.3). Koselugo не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция (вж. точка 4.4).
Ако пациентка или партньорка на пациент, получаващ Koselugo, забременее, тя трябва да е уведомена за потенциалния риск за фетуса.
Кърмене
Не е известно дали селуметиниб или неговите метаболити се екскретират в кърмата при хора. Селуметиниб и неговият активен метаболит се екскретират в млякото на мишки в период на лактация (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за кърмачето, поради това кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с Koselugo.
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на Koselugo върху фертилитета при хора. Селуметиниб не повлиява фертилитета и чифтосването при мъжки и женски мишки, въпреки че е наблюдавано намаление на преживяемостта на ембрионите при женски мишки (вж. точка 5.3).
Koselugo може да повлияе в малка степен способността за шофиране и работа с машини. По време на лечението със селуметиниб се съобщават умора, астения и зрителни нарушения и пациентите, които получат тези симптоми, трябва да внимават, когато шофират или работят с машини.
Резюме на профила на безопасност
Безопасността на монотерапията със селуметиниб е оценена в сборна популация за безопасност при 126 педиатрични пациенти (20-30 mg/m2 два пъти дневно, капсули) с NF1 от 4 проучвания и в педиатричен пул от пациенти с неоперабилен PN (NF1-PN педиатричен пул, който включва свързани с безопасността данни от проучването SPRINT (N = 24) фаза I, проучването SPRINT (N = 50) фаза II Страта 2, проучване фаза I в Китай; педиатрична кохорта (N = 16), проучване фаза I в Япония (N = 12) и проучване фаза I за ефекта от храната (проучване 15, N = 24).
Освен това безопасността на селуметиниб под формата на гранули е оценена при
36 педиатрични пациенти (доза, еквивалентна на 25 mg/m2 два пъти дневно, гранули) с NF1 и симптоматичен неоперабилен PN от проучването SPRINKLE фаза I/II.
Безопасността на монотерапията със селуметиниб при възрастни пациенти е оценена в 137 възрастни пациенти с NF1 и неоперабилна PN (25 mg/m2 два пъти дневно, капсули) от проучването KOMET фаза III.
Медианата на общата продължителност на лечението със селуметиниб в педиатричния пул с NF1-PN е 27 месеца (диапазон: < 1-97 месеца), 57% от пациентите са с експозиция на лечение със селуметиниб в продължение на > 24 месеца, а 40% в продължение на > 36 месеца.
Медианата на общата продължителност на лечение със селуметиниб при възрастни пациенти с NF1-PN е около 12 месеца (диапазон: < 1-32 месеца). От тези пациенти 50,4% са с експозиция на селуметиниб в продължение на < 12 месеца, а останалите 49,6% са с експозиция на селуметиниб в продължение на > 12 месеца.
В педиатричниая пул с NF1-PN най-честите нежелани реакции от всяка степен (честота ≥ 40%) са повръщане (62%), акнеиформени обриви (60%), диария (56%), повишена креатин фосфокиназа в кръвта (54%), гадене (52%), паронихия (50%), сухота на кожата и пирексия (44% за всяка от тях). Нежелани събития, водещи до прекъсвания и намалявания на дозата, се съобщават съответно при 61,9% и 27,8% от пациентите. Общо 47,6% от пациентите имат НЛР, водещи до изменение на дозата селуметиниб (или прекъсвания, или намалявания на дозата).
НЛР, водещи до именение на дозата (честота ≥ 5%) селуметиниб, са повръщане (19,8%), паронихия (15,9%), гадене (11,1%), диария (8,7%), пирексия (6,3%) и обриви (акнеиформени и неакнеиформени; 5,6% за всяка от тях). За НЛР, водещи до преустановяване на лечението, се съобщава при 4,8% от пациентите.
В проучването SPRINKLE към момента на първата дата на заключване на данните медианата на общата продължителност на лечението със селуметиниб е 11 месеца (диапазон: < 3 - < 26
месеца). Тридесет и шест педиатрични пациенти се лекуват със селуметиниб гранули, с доза съответстваща на 25 mg/m2, два пъти дневно. Най-честите нежелани реакции от всяка степен (честота ≥ 40%) са пирексия и сухота на кожата (47% от пациентите за всяка от тях); и паронихия (44%). Нежелани събития, водещи до прекъсвания на дозата, се съобщават при 30,6% от пациентите, докато при нито един от пациентите няма НС, водещи до намалявания на дозата. Общо 22,2% от пациентите имат НЛР, водещи до изменение на дозата ( прекъсвания на дозата или намалявания на дозата). НЛР, водещи до изменение на дозата (честота ≥ 5%), са повръщане и пирексия (11,1% от пациентите за всяка от тях), и диария (5,6%). Нито един пациент няма НЛР, водеща до преустановяване на лечението.
Наблюдаваният профил на безопасност на селуметиниб гранули в проучването SPRINKLE е сравним със сборните данни за безопасност при педиатрични пациенти, лекувани със селуметиниб капсули (NF1-PN педиатричен пул).
При възрастни пациенти с NF1-PN най-честите нежелани реакции от всяка степен (честота ≥ 20%) са акнеиформени обриви (55%), повишена креатин фосфокиназа в кръвта
(37%), диария (30%), неакнеиформени обриви (27%) и повръщане (20%). Общо 25,5% имат нежелани реакции, водещи до изменение на дозата селуметиниб (прекъсвания или намалявания на дозата). Нежеланата лекарствена реакция (НЛР), водеща до изменение на дозата
(честота ≥ 5%) селуметиниб, е повишена креатин фосфокиназа в кръвта (5,8%). За нежелани реакции, водещи до окончателно преустановяване, се съобщава при 1,5% от пациентите.
Профилът на безопасност е потвърден и от сборни данни за безопасност от 7 клинични проучвания при възрастни пациенти с множество видове тумори (N = 347), които получават от 75 до 100 mg селуметиниб два пъти дневно.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
В таблица 5 са представени нежеланите реакции, установени при педиатричната и популацията възрастни с NF1 и неоперабилен PN, както и при възрастни пациенти с множество видове тумори (вж. бележката под таблица 5). Честотата е определена от педиатричния пул (N = 126) и възрастни пациенти (N = 137), както е посочено по-горе. Нежеланите лекарствени реакции (НЛР) са организирани по системо-органен клас (СОК) по MedDRA. В рамките на всеки СОК предпочитаните термини са представени по реда на намаляваща честота и след това по реда на намаляваща сериозност. Честотата на възникване на нежеланите реакции е определена като: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до
<1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка), включително отделни съобщения.
| СОК и термин по MedDRA | Педиатричен пулa (N = 126) | Проучване KOMETб (N = 137) | ||
| Обща честота (Всичкистепени по CTCAE) в | Честота на степен 3 по CTCAE иповече г | Обща честота (Всички степени по CTCAE) в | Честота на степен 3 по CTCAE иповече д | |
| Нарушения на очите | ||||
| Замъглено зрение ^ | Чести (9%) | - | Чести (4%) | - |
| Отлепване на пигментния епител на ретината (RPED)/Централна серозна ретинопатия (CSR) *†† | - | - | Нечести (0,6%) | - |
| Оклузия на ретинална вена (RVO) *†† | - | - | Нечести (0,3%) | - |
Таблица 5. Нежелани лекарствени реакции, съобщени в проучвания на селуметиниб при NF1-PN и в други клинични изпитвания при възрастни пациенти с множество видове тумори
| СОК и термин по MedDRA | Педиатричен пулa (N = 126) | Проучване KOMETб (N = 137) | ||
| Обща честота (Всички степени по CTCAE) в | Честота на степен 3 по CTCAE иповече г | Обща честота (Всички степени по CTCAE) в | Честота на степен 3 по CTCAE иповече д | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | ||||
| Диспнея * | Чести (6%) | - | Чести (3%) | Чести (1%) |
| Стомашно-чревни нарушения | ||||
| Повръщане ^ | Много чести(62%) | Чести (7%) | Много чести(20%) | - |
| Диария ^ | Много чести(56%) | Много чести(10%) | Много чести(30%) | - |
| Гадене ^ | Много чести(52%) | Чести (2%) | Много чести(17%) | - |
| Стоматит ^* | Много чести (40%) | Чести (1%) | Много чести (14%) | Чести (1%) |
| Констипация | - | - | Много чести (10%) | - |
| Сухота в устата | Чести (4%) | - | Чести (6%) | - |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | ||||
| Обриви (акнеиформени) ^* | Много чести(60%) | Чести (2%) | Много чести(55%) | Чести (2%) |
| Паронихия ^ | Много чести(50%) | Много чести(10%) | Много чести (17%) | Чести (3%) |
| Сухота на кожата | Много чести (44%) | Чести (1%) | Много чести (13%) | - |
| Обриви (неакнеиформени) ^* | Много чести (39%) | Чести (2%) | Много чести (27%) | Чести (1%) |
| Промени на косата ^* | Много чести(29%) | - | Много чести (18%) | - |
| Общи нарушения | ||||
| Пирексия | Много чести(44%) | Чести (5%) | Чести (5%) | Чести (1%) |
| Астенични събития * | Много чести(37%) | - | Много чести(15%) | - |
| Периферен оток * | Много чести(18%) | - | Много чести(16%) | - |
| Оток на лицето * | Чести (8%) | - | Чести (4%) | - |
| Изследвания е | ||||
| Повишена CPK в кръвта ^ | Много чести(54%) | Чести (6%) | Много чести(37%) | Чести (7%) |
| Повишена AST | Много чести(37%) | Чести (2%) | Много чести(12%) | Чести (1%) |
| Понижен хемоглобин * | Много чести(35%) | Чести (2%) | Много чести(11%) | Чести (2%) |
| Понижен албумин в кръвта * | Много чести(35%) | - | Чести (2%) | - |
| СОК и термин по MedDRA | Педиатричен пулa (N = 126) | Проучване KOMETб (N = 137) | ||
| Обща честота (Всички степени по CTCAE) в | Честота на степен 3 по CTCAE иповече г | Обща честота (Всички степени по CTCAE) в | Честота на степен 3 по CTCAE иповече д | |
| Повишена ALT | Много чести(29%) | Чести (2%) | Много чести(11%) | Чести (1%) |
| Понижена фракция на изтласкване ^ | Много чести(21%) | Чести (1%) | Чести (7%) | Чести (1%) |
| Повишен креатинин в кръвта | Много чести(19%) | Чести (1%) | Чести (2%) | - |
| Повишено кръвно налягане * | Много чести(11%) | - | Чести (4%) | Чести (2%) |
a Данните за педиатричния пул с NF1-PN (N = 126) са обобщени от SPRINT фаза I (N = 24), SPRINT фаза II Страта 1 (N = 50), проучване фаза I в Китай; педиатрична кохорта (N = 16), проучване фаза I в Япония и проучване фаза I на ефекта от храната (N=24). Процентите на честотата са закръглени до най-близкото цяло число.
б Данните за възрастни пациенти с NF1-PN са от проучването KOMET (N = 137). Процентите на честотата са закръглени до най-близкото цяло число.
в Според критериите за обща терминология на Националния институт за ракови заболявания за нежелани събития (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), всички проучвания използват CTCAE v5.0, с изключение на педиатричното проучване SPRINT, което използва CTCAE v4.03.
г Всички събития са степен 3 по CTCAE с изключение на две събития степен 4 по CTCAE – повишена CPK в кръвта и едно събитие степен 4 по CTCAE – повишен креатинин в кръвта. Няма смъртни случаи.
д Всички събития са степен 3 по CTCAE, с изключение на едно събитие степен 4 по CTCAE – пирексия и четири събития степен 4 по CTCAE – повишена CPK в кръвта. Няма смъртни случаи.
е В проучването SPRINT всички отклонения в лабораторните показатели са съобщени като НС. В други проучвания при педиатрични и възрастни пациенти с NF1-PN отклоненията в лабораторните показатели се съобщават като НС, когато отговарят на критериите за СНС или са клинично подходящи според преценката на изследователя.
CPK = креатин фосфокиназа; AST = аспартат аминотрансфераза; ALT = аланин аминотрансфераза
^ Вижте „Описание на избрани нежелани реакции“.
†† Установени НЛР от други клинични изпитвания при възрастни пациенти (N = 347) с множество видове тумори, получаващи лечение със селуметиниб (75 mg два пъти дневно). За тези НЛР не се съобщава в популацията на педиатрични или възрастни пациенти с NF1 и неоперабилна PN.
* НЛР въз основа на групиране по отделни предпочитани термини (PT):
Астенични събития: умора, астения
Понижен албумин в кръвта: хипоалбуминемия, понижен албумин в кръвта CSR/RPED: отлепване на макулния пигментен епител на ретината, хориоретинопатия Диспнея: диспнея при усилие, диспнея, диспнея в покой
Оток на лицето: периорбитален оток, оток на лицето, подуване на устните, оток на клепачите, подуване на лицето
Понижен хемоглобин: анемия, понижен хемоглобин Промени на косата: алопеция, промяна на цвета на косата
Повишено кръвно налягане: повишено кръвно налягане, хипертония Периферен оток: периферен оток, оток, локализиран оток, периферно подуване Обриви (акнеиформени): акнеиформен дерматит, акне, фоликулит
Обриви (неакнеиформени): сърбящ обрив, макуло-папулозен обрив, папулозен обрив, еритематозен обрив, макулозен обрив
RVO: ретинално съдово нарушение, оклузия на ретинална вена, тромбоза на ретинална вена Стоматит: стоматит, разязвяване на устата, афтозна язва, подуване на венците
Описание на избрани нежелани реакции
Намаление на левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ)
В педиатричния пул с NF1-PN (N = 126), за намаление на ЛКФИ (PT: намалена фракция на изтласкване) се съобщава при 26 (21%) от пациентите; от тях при 25 (19,8%) пациенти съобщените НЛР са степен 2 по CTCAE, а при 1 (0,8%) пациент съобщената НЛР е степен 3 по CTCAE. При 4 (3,2%) пациенти намалението на ЛКФИ води до намаляване на дозата, а при 2 (1,6%) пациенти намалението на ЛКФИ води до прекъсване на приложението. Към момента на анализа от 26-те пациенти 20 са се възстановили. Медианата на времето до първо намаление на ЛКФИ е 283 дни (медиана на продължителността 110,5 дни).
В популацията на възрастни пациенти с NF1-PN (N = 137) за намаление на ЛКФИ (PT: намалена фракция на изтласкване) се съобщава при 10 (7%) от пациентите; от тях при 1 (0,7%) пациент съобщената НЛР е степен 3 по CTCAE. При 2 (1,5%) пациенти намалението на ЛКФИ води до прекъсване на приложението. Към момента на анализа 7 от 10-тимата пациенти са се възстановили. Медианата на времето до първо намаление на ЛКФИ е 342 дни (приблизително 11 месеца) [медиана на продължителността 112,5 дни (приблизително 4 месеца)].
Пациенти с ЛКФИ под LLN на институционалното изходно ниво не са включвани в основните проучвания. Освен това се съобщава малък брой сериозни случая на намаление на ЛКФИ, свързани със селуметиниб, при педиатрични пациенти, които участват в програма за разширен достъп. За клиничното овладяване на намалението на ЛКФИ (вж. точки 4.2 и 4.4).
Токсичност за очите
В педиатричния пул с NF1-PN (N = 126) за събитието замъглено зрение степен 1 и 2 по CTCAE се съобщава при 11 (9%) пациенти. При двама пациенти (1,6%) се налага прекъсване на приложението. Към момента на анализа 10 от 11-те пациенти са се възстановили.
При възрастни пациенти с NF1-PN (N = 137) степен 1 по CTCAE събитие на замъглено зрение се съобщава при 5 (4%) пациенти. При един пациент (0,7%) се налага прекъсване на приложението. Всички събития са овладени без намаляване на дозата към момента на анализа, всичките 5 пациенти са се възстановили.
За клиничното овладяване на нови зрителни нарушения (вж. точки 4.2 и 4.4).
В допълнение, във външно спонсорирано педиатрично проучване се съобщава едно събитие на RPED, засягащо оптичния път, при педиатричен пациент, получаващ монотерапия със селуметиниб (25 mg/m2 два пъти дневно) за пилоцитен астроцитом (вж. точки 4.2 и 4.4).
Паронихия
В педиатричния пул с NF1-PN (N = 126) за паронихия се съобщава при 63 (50%) пациенти. Медианата на времето до първа поява на нежелано събитие на паронихия с максимална степен е 375 дни (приблизително 12 месеца) и медианата на продължителността на събитието е 55 дни (приблизително 2 месеца). Мнозинството (51 пациенти, 40,5% в педиатричния пул с NF1-PN) имат максимална степен 1 или 2 по CTCAE. Събития степен ≥ 3 възникват при 12 (10%) пациенти. При осемнадесет пациенти (14,3%) се налага прекъсване на приложението поради нежелано събитие на паронихия, а 9 пациенти (7,1%) имат НС на паронихия, което води до намаляване на дозата. При един пациент (0,8%) събитието е води до преустановяване на лечението.
В популацията възрастни пациенти с NF1-PN (N = 137) за паронихия се съобщава при 23 (17%) пациенти. Медианата на времето до първа поява на паронихия с максимална степен е 390 дни (приблизително 13 месеца), а медианата на продължителността на събитието с максимална степен е 63 дни (приблизително 2 месеца). Деветнадесет пациенти (13,9%) имат максимална степен 1 или 2 по CTCAE. Събития степен 3 възникват при 4 (3%) пациенти. При един (0,7%) пациент се налага прекъсване на приложението поради нежелано събитие на паронихия, а
3 (2,2%) пациенти имат нежелано събитие на паронихия, което води до намаляване на дозата. Паронихията не води до преустановяване на лечението при нито един от пациентите. Към момента на анализа 11 от 23-та пациенти са се възстановили.
Повишение на креатин фосфокиназата (CPK) в кръвта
НЛР с повишаване на СРК в кръвта възниква при 68 (54%) пациенти в педиатричния пул с NF1-PN (N = 126). Медианата на времето до първа поява на повишаване на СРК с максимална степен е 112 дни (приблизително 4 месеца), а медианата на продължителността на събитието с максимална степен по CTCAE е 126 дни (приблизително 4 месеца). Мнозинството (61 случая, 48,4% в педиатричния пул с NF1-PN) имат максимална степен 1 или 2 по CTCAE. Събития с максимална степен 3 по CTCAE възникват при 5 (4%) пациенти, а събитие степен 4 по CTCAE възниква при 2 (1,6%) пациенти. Петима пациенти имат НС на повишаване на СРК в кръвта, което води до прекъсване на лечението и наложи намаляване на дозата.
В популацията възрастни пациенти с NF1-PN (N = 137) НЛР на повишена СРК в кръвта възникват при 51 (37%) пациенти. Медианата на времето до първа поява на максимална степен по СТСАЕ на повишена СРК в кръвта е 167 дни (приблизително 6 месеца), а медианата на продължителността на събитието с максимална степен е 122 дни (приблизително 4 месеца).
Четиридесет и двама пациенти (30,7%) имат максимална степен 1 или 2 по CTCAE. Събития с максимална степен 3 по СТСАЕ възникват при 5 (3,6%) пациенти, а събития със степен 4 СТСАЕ възникват при 4 (2,9%) пациенти. Шестима пациенти имат събитие на повишена СРК в кръвта, което води до прекъсване на приложението и при 3 пациенти се налага намаляване на дозата. Към момента на анализа 21 от 51 пациенти са се възстановили.
Стомашно-чревна токсичност
В педиатричния пул с NF1-PN (N = 126) най-често съобщаваните стомашно-чревни (СЧ) събития са повръщане (78 пациенти, 62%), диария (71 пациенти, 56%), гадене (66 пациенти,
52%) и стоматит (50 пациенти, 40%). Мнозинството от тези случаи са събития степен 1 или 2 по CTCAE. Събития степен ≥ 3 по СТСАЕ се съобщават за диария (10%), повръщане (7%), гадене (2%) и стоматит (1%). Изменение на дозата се налага при 25 (19,8%) от пациентите с повръщане, 14 (11,1%) с гадене, 11 (8,7%) с диария и 6 (4,8%) със стоматит. По един пациент съобщи за събитие на диария, гадене и стоматит, които водят до преустановяване на лечението. Намаляване на дозата се налага при 1 пациент с НЛР диария и при пациенти с НЛР стоматит.
Не са съобщавани събития степен ≥ 4 по CTCAE.
В популацията възрастни пациенти с NF1-PN (N = 137) най-често съобщаваните стомашно-чревни (СЧ) събития са диария (41 пациенти, 30%), повръщане (27 пациенти, 20%), гадене
(23 пациенти, 17%), стоматит (19 пациенти, 14%) и констипация (13 пациенти, 10%). Повечето от тези събития са степен 1 или 2 по CTCAE. Стоматит със степен 3 по CTCAE се съобщава при 1 пациент (0,7%). Прекъсване на приложението се налага при 2 (1,5%) пациенти с гадене и повръщане и при 1 пациент (0,7%) с диария и стоматит. Намаляване на дозата възниква при
1 пациент (0,7%) с НЛР диария и стоматит. Един пациент съобщава за събитие на гадене, което води до преустановяване на лечението.
Кожна токсичност
В педиатричния пул с NF1-PN (N = 126) акнеиформени обриви се наблюдават при 76 (60%) пациенти [медиана на времето до поява е 29 дни; медианата на продължителността е 176 дни (приблизително 6 месеца) за събитието с максимална степен по CTCAE]. Мнозинството
(73 пациенти, 58% от педиатричния пул с NF1-PN) от тези съобщени НЛР са с максимална степен 1 или 2 по CTCAE. При 4 пациенти (3,2%) акнеиформените обриви водят до прекъсване на дозата и при 3 пациенти (2,4%) акнеиформените обриви водят до намаляване на дозата.
Събития степен 3 по CTCAE се съобщават при 3 (2,4%) пациенти. Други (неакнеиформени) обриви се наблюдават при 49 (39%) пациенти в педиатричния пул с NF1-PN и са предимно степен 1 или 2 по СТСАЕ (46 пациенти, 36,5% в педиатричния пул с NF1-PN).
При възрастни пациенти с NF1-PN (N = 137) акнеиформени обриви са наблюдават при 75 (55%) пациенти [медиана на времето до поява е 19 дни; медиана на продължителността е 124 дни (приблизително 4 месеца) за събитие с максимална степен по CTCAE]. Седемдесет и двама (53%) пациенти съобщават за НЛР с максимална степен 1 или 2 по CTCAE. Събития степен 3 по CTCAE се съобщават при 3 (2,2%) пациенти. При 3 пациенти (2,2%) акнеиформените обриви водят до прекъсване на приложението, а при 2 пациенти (1,5%) всеки от
акнеиформените обриви води до намаляване на дозата и преустановяване на лечението. Обриви (неакнеиформени) се наблюдават при 37 (27%) пациенти и са предимно (36 пациенти, 26,3%)
степен 1 или 2 по CTCAE.
Промени на косата
В педиатричния пул с NF1-PN (N=126), 37 (29%) пациенти имат нежелани събития на промени на косата (съобщени като [PT: промени на цвета на косата] при 21 пациенти (16,7%) и изтъняване на косата [PT: алопеция] при 30 пациенти (23,8%)). Всички случаи са степен 1 по CTCAE (33 пациенти, 26,2%) или степен 2 (4 пациенти, 3,2%), а за прекъсване на дозата се
съобщава при 1 (0,8%) пациент.
При възрастни пациенти с NF1-PN (N = 137), 24 (18%) пациенти получават нежелано събитие на промени на косата [съобщени като (PT: промени в цвета на косата) при 6 (4,4%) пациенти и изтъняване на косата (PT: алопеция) при 20 (14,6%) пациенти]. Всички случаи са степен 1 или 2 по CTCAE. За прекъсване на приложението се съобщава при 1 (0,7%) пациент, а за намаляване на дозата се съобщава при 2 (1,5%) пациенти.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
.
Приложение V
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в
Фармакологични свойства - Koselugo 5 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, инхибитор на протеинкиназата, ATC код: L01EE04
Механизъм на действие
Селуметиниб е селективен инхибитор на митоген-активирана протеинкиназа, кинази 1 и 2 (mitogen activated protein kinase, MEK 1/2). Селуметиниб блокира активността на MEK и пътя RAF-MEK-ERK. Поради това инхибирането на MEK може да блокира пролиферацията и преживяемостта на туморните клетки, при които пътят RAF-MEK-ERK е активиран.
Клинична ефикасност
Ефикасността на селуметиниб при педиатрични и възрастни пациенти с NF1-PN е оценена в проучвания, както е описано по-долу.
SPRINT
Ефикасността на Koselugo е оценена в открито, многоцентрово проучване с едно рамо (SPRINT) Фаза II Страта 1 при 50 педиатрични пациенти с неоперабилен PN при NF1, който е причина за значителна морбидност. Неоперабилният PN се дефинира като PN, който не може да се отстрани напълно оперативно без риск от значителна морбидност поради капсулирането му във или в непосредствена близост до жизнено важни структури, инвазивност или изразена васкуларност на PN. Пациентите са изключени при наличие на следните форми на токсичност за очите: всяка текуща или предишна анамнеза за CSR, текуща или предишна анамнеза за RVO,
известно вътреочно налягане > 21 mmHg (или горната граница на нормата, коригирана по възраст), или неконтролирана глаукома. Пациентите получават селуметиниб капсули 25 mg/m2 (BSA) два пъти дневно в продължение на 28 дни (1 цикъл на лечение) по схема на непрекъснато приложение. Лечението се преустановява, ако пациентът вече не получава клинична полза, при поява на неприемлива токсичност, при прогресия на PN или по преценка на изследователя.
Таргетният PN - PN, причиняващ значителни клинични симптоми или усложнения (морбидност, свързана с PN), се оценява за степен на отговор при прилагане на централно интерпретиран анализ на волуметричен ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) по критериите на
„Оценка на отговора при неврофиброматоза и шваноматоза“ (Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis, REiNS). Туморният отговор е оценяван на изходно ниво и в хода на лечението след всеки 4 цикъла в продължение на 2 години, а след това на всеки
6 цикъла.
Пациентите имат волуметрични оценки на таргетния PN чрез ЯМР и оценки на клиничния резултат, които включват функционални оценки и резултати, съобщени от пациента.
При включване, медианата на възрастта на пациентите е 10,2 години (диапазон: 3,5 до 17,4 години), 60% са от мъжки пол и 84% са от европеидната раса.
Медианата на обема на таргетния PN на изходно ниво е 487,5 ml (диапазон: 5,6 - 3820 ml). Морбидността, свързана с PN, при ≥ 20% от пациентите включва обезобразяване, моторна дисфункция, болка, дисфункция на дихателните пътища, зрително увреждане и дисфункция на пикочния мехур/червата.
Първичната крайна точка за ефикасност е степен на обективен отговор (objective response rate, ORR), определена като процента пациенти с пълен отговор (определен като изчезване на таргетния PN) или потвърден частичен отговор (определен като ≥ 20% намаление на обема на PN, потвърдено при последваща оценка на тумора в рамките на 3-6 месеца), въз основа на централизиран преглед на Националния онкологичен институт(National Cancer Institute, NCI). Оценявана е и продължителността на отговора (DoR).
Резултатите за ефикасност са дадени въз основа на заключване на данните март 2021 г., освен ако не е посочено друго.
Таблица 6. Резултати за ефикасност от SPRINT Фаза II Страта 1
| Показател за ефикасност | SPRINT (N = 50) |
| Степен на обективен отговор a, б | |
| Степен на обективен отговор, n (%) (95% CI) | 34 (68%) (53,3 - 80,5) |
| Пълен отговор | 0 |
| Потвърден частичен отговор, n (%)б | 34 (68%) |
| Продължителност на отговора | |
| DoR ≥ 12 месеца, n (%) | 31 (91,2%) |
| DoR ≥ 24 месеца, n (%) | 26 (76,5%) |
| DoR ≥ 36 месеца, n (%) | 21 (61,8%) |
CI - доверителен интервал, DoR – продължителност на отговора.
a Отговорите трябва да се потвърждават най-малко 3 месеца след постигане на критериите за първи частичен отговор.
б Пълен отговор: изчезване на таргетната лезия; частичен отговор: намаляване на обема на таргетния PN с ≥ 20% в сравнение с изходното ниво.
Независим централизиран преглед на туморния отговор по критериите на REiNS (заключване на данните юни 2018 г.) води до ORR 44% (95% CI: 30,0; 58,7).
Медианата на времето до началото на отговора е 7,2 месеца (диапазон 3,3 месеца до 3,2 години). Медианата (мин-макс) на времето до максималното свиване на PN спрямо
изходното ниво е 15,1 месеца (диапазон 3,3 месеца до 5,2 години). Медианата на DoR от началото на отговора не е достигната; към времето на заключване на данните медианата на времето на проследяване е 41,3 месеца. Медианата на времето от започване на лечението до прогресия на заболяването в хода на лечението не е достигната.
Към времето на заключване на данните или последното проследяване на лечението за пациенти, които са преустановили лечението, 25 (50%) пациенти остават с потвърден частичен отговор, 1 (2%) имат непотвърден частичен отговор, 12 (24%) имат стабилно заболяване и
10 (20%) имат прогресирало заболяване.
KOMET
Ефикасността на Koselugo при възрастни пациенти е оценена в едно многоцентрово, международно проучване фаза III, което e рандомизирано в съотношение 1:1, двойносляпо, плацебо-контролирано, с 2 с паралелни рамена. Общо 145 възрастни пациенти са рандомизирани да получават или селуметиниб 25 mg/m2 (BSA), или плацебо два пъти дневно в продължение на 12 цикъла (28-дневни цикли). След края на цикъл 12 пациентите на плацебо преминават към открито получаване на селуметиниб или по-рано, ако прогресията на заболяването е потвърдена от независим централен преглед (Independent Central Review, ICR). Лечението се преустановява, ако пациентът вече не изпитва клинична полза, изпитва неприемлива токсичност, по решение на пациента, прогресия на PN или по преценка на изследователя.
В проучването KOMET са включени възрастни мъже и жени (на възраст ≥ 18 години към момента на включване) с диагноза NF1, които имат симптоматичен, неоперабилен PN; най-малко един таргетен PN, измерим чрез волуметричен ЯМР анализ; скор за болка на хроничен таргетен PN, документирана за минимален период (в продължение най-малко на 4 от 7 дни в продължение на поне 2 седмици по време на периода на скрининг); постоянна употреба на болкоуспокояващо лекарство за хронична PN болка към момента на включване.
Таргетният PN, клинично най-значим PN, който е измерим чрез волуметричен ЯМР анализ и, ако е приложимо, един допълнителен нетаргетен PN, е оценен за честота на отговор с помощта на волуметричен ЯМР анализ с централно разчитане според критериите на REiNS. Туморният отговор се оценява на изходно ниво и след всеки 4 цикъла по време на лечението в продължение на 2 години, а след това след всеки 6 цикъла. Пациентите имат ЯМР волуметрични оценки на таргетен и нетаргетен PN и оценки на клиничните резултати.
Демографските характеристики и характеристиките на заболяването на изходно ниво като цяло са добре балансирани между групите на лечение със селуметиниб и плацебо. Демографските характеристики на изходно ниво в групите на селуметиниб и плацебо са, както следва: медиана на възрастта към момента на включването 29 години (диапазон: от 18 до 60 години), мъже (51,7%), бели (55,9%) и азиатци (31%). Медианата на обема на таргетния PN е 110,18 ml за групата на селуметиниб и 221,85 ml за групата на плацебо. Най-честата, свързана с PN заболеваемост, е болка, двигателна дисфункция и обезобразяване, засягащи 23% или повече от пациентите и в двете групи. Заболяванията, засягащи зрението, дихателните пътища и червата/пикочния мехур са по-редки и засягат 4,2% или по-малко от пациентите в двете групи на селуметиниб и плацебо.
Първичната крайна точка за ефикасност е ORR за селуметиниб към края на цикъл 16. ORR се определя като процент на пациентите с потвърден пълен отговор (изчезване на таргетния PN, потвърдено чрез последващо сканиране в рамките на 3–6 месеца след първия отговор) или потвърден частичен отговор (намаляване на обема на таргетния PN с ≥ 20% в сравнение с изходното ниво, потвърдено чрез последващо сканиране в рамките на 3–6 месеца след първия отговор) към края на цикъл 16, както е определено от ICR според критериите на REiNS.
Към момента на планирания първичен анализ проучването достига първичната си крайна точка, демонстрирайки статистически значима ORR спрямо плацебо. Към момента на окончателното заключване на данните (DCO) медианата на общата продължителност на експозиция е 749 дни
(приблизително 25 месеца) при пациенти, рандомизирани на селуметиниб; медианата на DoR от появата на отговор не е постигната. Резултатите за ефикасността са представени в таблица 7 по-долу.
Таблица 7. Резултати за ефикасността от KOMET
| Параметри за ефикасност | Селуметиниб (N = 71) | Плацебо (N = 74) |
| Честота на обективен отговор към края на цикъл 16 (ORR) a, б, в | ||
| ORR % (95% CI) | 19,7 (11,2; 30,9) | 5,4 (1,5; 13,3) |
| p стойност г | 0,0112 | |
| Най-добър обективен отговор (BOR) към края на цикъл 16, n (%)а, б, в, д | ||
| Потвърден пълен отговор | 0 | 0 |
| Потвърден частичен отговор | 14 (19,7%) | 4 (5,4%) |
| Време до отговор (TTR) a | ||
| Медиана (95% CI) месеци | 3,7 (3,61; 11,07) | ND |
| Продължителност на отговора (DOR) е, ж, з | ||
| Медиана (95% CI) месеци | NR (11,5; NE) | ND |
| Брой и процент оставащи с отговор | ||
| ≥ 6 месеца, n (%) | 14 (100%) | ND |
| ≥ 12 месеца, n (%) | 9 (64,3%) | ND |
CI – доверителен интервал, NE – неоценено, NR – непостигнато, ND – неопределено за групата на лечение с плацебо.
a Резултатите се базират на планиран първичен анализ (DCO: 05 август 2024 г.), който се провежда, когато всички пациенти имат възможността да завършат цикъл 16.
б Всеки цикъл на лечение по проучването се състои от 28 календарни дни (цикъл 16 отговаря приблизително на 15 месеца).
в Пациенти с потвърден пълен отговор или частичен отговор от независим централен преглед (ICR) според критериите на REiNS. Потвърждението на отговора е чрез последващо сканиране в рамките на 3 до 6 месеца след първия отговор, както е потвърдено от ICR според критериите на REiNS.
г Двустранната p-стойност се изчислява с помощта на точния метод на Fisher (алфа 0,047) чрез сравнение на селуметиниб спрямо плацебо.
д Пълен отговор: изчезване на таргетната лезия; Частичен отговор: намаляване на обема на таргетния PN с ≥ 20% в сравнение с изходното ниво; Стабилно заболяване: недостатъчна промяна на обема от изходно ниво, за да се класифицира като частичен отговор или прогресиращо заболяване; Прогресиращо заболяване: увеличаване на обема на таргетния PN с ≥ 20% в сравнение с изходното ниво или документираното време на най-добър отговор.
е Продължителност на отговора от датата на първия документиран отговор (впоследствие потвърден) до датата на документирана прогресия от ICR според критериите на REiNS.
ж Изчислена с помощта на метода на Kaplan-Meier.
з Изчислена за пациенти, рандомизирани в групата на селуметиниб, които постигат потвърден частичен отговор (cPR) към края на цикъл 16, като са включени данните до окончателното DCO
(17 март 2025 г., което настъпва, когато всички пациенти имат възможността да завършат цикъл 24).
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие“. Това означава, че за този лекарствен продукт се очакват допълнителни данни. Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.
Фармакокинетичните (ФК) параметри при педиатрични пациенти (на възраст от 3 до
≤ 18 години) с NF1-PN и при възрастни пациенти (на възраст ≥ 18 години) с NF1-PN са сравними.
След приложение на селуметиниб капсули при препоръчителната доза 25 mg/m2 два пъти дневно при педиатрични пациенти (3 до ≤ 18 години), средната геометрична стойност (коефициент на вариация [CV%]) на максималната плазмена концентрация (Cmax) е 731 (62%) ng/ml, а стойността на площта под кривата плазмена концентрация-време на лекарството (AUC0-12) след първата доза е 2009 (35%) ng·h/ml. Наблюдава се минимално кумулиране
~1,1 пъти в стационарно състояние след приложение два пъти дневно.
В проучването KOMET при препоръчителната доза 25 mg/m2 два пъти дневно при възрастни пациенти (на възраст ≥ 18 години) средната геометрична стойност (геометричен коефициент на вариация [gCV%]) на максималната плазмена концентрация (Cmax) е 789 (47%) ng/ml, а стойността на площта под кривата на плазмена концентрация-време на лекарството (AUC0–12) e 2986 (43%) ng·h/ml в стационарно състояние.
За всички възрасти минималният диапазон на индекса на кумулиране е от 1,2 до 1,5 след приложение на селуметиниб.
При педиатрични пациенти (на възраст от 3 до ≤ 18 години) при доза 25 mg/m2 селуметиниб има привиден перорален клирънс 8,8 l/h, среден привиден обем на разпределение в стационарно състояние 78 l и среден елиминационен полуживот ~6,2 часа.
При възрастни пациенти (на възраст ≥ 18 години) при доза 25 mg/m2 селуметиниб има привиден перорален клирънс 14,1 l/h, среден привиден обем на разпределение в стационарно състояние 126,1 l и среден елиминационен полуживот ~9,0 часа.
След приложение на селуметиниб гранули при препоръчителната доза 25 mg/m2 два пъти дневно при педиатрични пациенти (на възраст от 1 до ≤ 7 години), средната геометрична стойност (gCV%) на Cmax след първата доза в стационарно състояние е съответно 503 (49%) ng/ml и 657 (58%) ng/ml. Геометричната средна стойност (gCV%) на AUC0-12h след първата доза в стационарно състояние е съответно 1790 (28%) ng.h/ml и 2575 (52%) ng.h/ml. Кумулирането е 1,3 пъти и 1,46 пъти съответно за Cmax и AUC0-12h в стационарно състояние при дозировка два пъти дневно. Като цяло лекарствената форма гранули постига сравними нива на системна експозиция на AUC с около 30% по-ниска Cmax в сравнение с лекарствената форма капсули.
Абсорбция
При здрави възрастни участници средната абсолютна перорална бионаличност на селуметиниб е 62%.
След перорално приложение селуметиниб бързо се абсорбира, като пикът на плазмените концентрации (Tmax) в стационарно състояние е 2 часа след приложението.
Ефект на храната
В отделни клинични проучвания при здрави възрастни участници и при възрастни пациенти с авансирали солидни злокачествени заболявания едновременното приложение на селуметиниб капсули в доза 75 mg с храна с високо съдържание на мазнини води до средно намаление на Cmax съответно 50% и 62% в сравнение с приложението на гладно. Средната AUC на селуметиниб е намалена съответно с 16% и 19%, а времето за достигане на максимална концентрация (Tmax) е удължено с приблизително 1,5 до 3 часа (вж. точка 4.2).
При здрави възрастни участници едновременното приложение на селуметиниб капсули в доза 50 mg с храна с ниско съдържание на мазнини води до 60% по-ниска Cmax в сравнение с приложението на гладно. AUC на селуметиниб е намалена с 38%, а времето за достигане на максимална концентрация (Tmax) е удължено с приблизително 0,9 часа (вж. точка 4.2). По подобен начин, при здрави участници от мъжки пол, след прием на храна с ниско съдържание на мазнини (от 400 до 500 калории, 25% мазнини) Cmax и AUC на селуметиниб гранули намаляват съответно с 39% и 4%, а Tmax се удължава с приблизително 1,3 часа.
При пациенти в юношеска възраст с неврофиброматоза тип 1 (NF1) и неоперабилни плексиформени неврофиброми (PN), лекувани с многократни дози 25 mg/m2 два пъти дневно, едновременното приложение на селуметиниб капсули с храна с ниско съдържание на мазнини води до 24% по-ниска Cmax в сравнение с приложението на гладно. AUC на селуметиниб е намалена с 8%, а времето за достигане на максимална концентрация (Tmax) е удължено с приблизително 0,57 часа (вж. точка 4.2).
Популационен фармакокинетичен анализ, установява, че съпътстващото приложение на храна с ниско или високо съдържание на мазнини води до средно намаление на експозицията (AUC) на селуметиниб в сравнение с приложение на гладно, което не се счита за клинично значимо.
Въз основа на горните резултати ефектът на храната (с високо съдържание на мазнини, с ниско съдържание на мазнини и без оглед на храната) за двете лекарствени форми (капсули и гранули) не се очаква да доведе до клинично значимо влияние върху AUC на селуметиниб, тъй като ефектът по отношение на бионаличността при перорално приложение (F1) е по-малък от 30%.
Разпределение
Средният привиден обем на разпределение на селуметиниб в стационарно състояние при 20 до 30 mg/m2 варира от 78 до 171 l при педиатрични пациенти. Сравними стойности се наблюдават при възрастни пациенти при 25 mg/m2, които варират от 40 до 3 710 l. Тези стойности показват умерено разпределение в тъканите.
Свързването с плазмените протеини in vitro е 98,4% при хора. Селуметиниб се свързва предимно със серумния албумин (96,1%), а не с α-1 киселия гликопротеин (< 35%).
Биотрансформация
In vitro селуметиниб се подлага на фаза 1 метаболитни реакции, включително окисление на страничната верига, N-деметилиране и загуба на страничната верига с образуване на амидни и кисели метаболити. CYP3A4 е преобладаващата изоформа, отговорна за оксидативния метаболизъм на селуметиниб, като CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 и CYP3A5 участват в по-малка степен. Проучвания in vitro показват, че селуметиниб е подложен също и директно на фаза 2 метаболитни реакции, като се образуват глюкуронидни конюгати предимно с участието на ензимите UGT1A1 и UGT1A3. Глюкуронирането е съществен път на елиминиране на метаболитите на селуметиниб от фаза 1, при което участват няколко изоформи на UGT.
След перорално приложение на 14C-селуметиниб на здрави мъже повечето от циркулиращата радиоактивност в човешката плазма се пада на непроменения селуметиниб (~40% от радиоактивността) с други метаболити, включително глюкуронид на имидазоиндазоловия метаболит (M2; 22%), глюкуронид на селуметиниб (M4; 7%), N-деметил селуметиниб (M8; 3%) и N-деметил карбоксилна киселина (M11; 4%). N-деметил селуметиниб представлява под 10% от нивата на селуметиниб в плазмата при хора, но е приблизително 3 до 5 пъти по-мощен от основното съединение, като допринася за около 21% до 35% от общата фармакологична активност.
Взаимодействия
In vitro селуметиниб не е инхибитор на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и CYP2E1. In vitro селуметиниб не е индуктор на CYP1A2 и CYP2B6. Селуметиниб е индуктор на CYP3A4 in vitro, но не се очаква клинична значимост.
In vitro селуметиниб инхибира UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 и UGT1A9 обаче не се очаква тези ефекти да бъдат клинично значими.
Взаимодействия с транспортните протеини
Въз основа на проучвания in vitro селуметиниб е субстрат на BCRP и P-gp транспортерите, но е малко вероятно да бъде обект на клинично значими лекарствени взаимодействия. Проучвания in vitro показват, че в препоръчителната педиатрична доза селуметиниб не инхибира протеина
за резистентност на рака на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP), P-гликопротеина (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 и MATE2K. Клинично значим ефект върху фармакокинетиката на едновременно прилагани субстрати на OAT3 не може да се изключи.
Елиминиране
След единично перорално прилагане на доза 75 mg изотопно маркиран селуметиниб на здрави възрастни участници 59% от дозата се открива във фекалиите (19% непроменен), а 33% от приложената доза (< 1% като основно съединение) се открива в урината около 9 дни след вземане на пробата.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Експозиция на 50 mg перорален селуметиниб е изследвана при възрастни участници с нормална бъбречна функция (N = 11) и участници с ESRD (N = 12). В групата с ESRD се установяват 16% и 28% по-ниски стойности съответно на Cmax и AUC, като фракцията на несвързания селуметиниб е 35% по-висока при участници с ESRD. В резултат на това съотношенията на Cmax и AUC на несвързаното вещество са 0,97 и 1,13 в групата с ESRD в сравнение с групата с нормална бъбречна функция. Слабо повишение, приблизително 20% AUC, на съотношението на N-деметил метаболита и основното съединение се открива в групата с ESRD в сравнение с група с нормална бъбречна функция. Тъй като експозицията при участници с ESRD е подобна на тази при хората с нормална бъбречна функция, не са провеждани изследвания при участници с лека, умерена или тежко увредена бъбречна функция. Очаква се, че бъбречното увреждане няма да повлияе значимо експозицията на селуметиниб (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
На възрастни участници с нормална чернодробна функция (N = 8) и леко чернодробно увреждане (Child-Pugh A, N = 8) е приложен 50 mg селуметиниб, на участници с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh B, N = 8) е приложена доза 50 или 25 mg, а на участници с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh C, N = 8) е приложена доза 20 mg. AUC, нормализирана за обща доза селуметиниб, и AUC на несвързаното вещество са съответно 86% и 69% при пациенти с леко чернодробно увреждане в сравнение със стойностите на AUC при участници с нормална чернодробна функция. Експозицията на селуметиниб (AUC) е по-висока при пациенти с умерено (Child-Pugh B) и тежко (Child-Pugh C) чернодробно увреждане; стойностите на общата AUC и AUC на несвързаното вещество са съответно 159% и 141% (Child-Pugh B) и 157% и 317% (Child-Pugh C) в сравнение с участници с нормална чернодробна функция (вж. точка 4.2). Наблюдава се тенденция за по-ниска степен на свързване с протеините при участници с тежко чернодробно увреждане, въпреки че то остава > 99% (вж. точка 4.3).
Етническа принадлежност
След единична доза експозицията на селуметиниб изглежда е по-висока при здрави възрастни участници от японски, неяпонски азиатски и индийски произход в сравнение с възрастни участници в западните държави, но има значително припокриване с участниците в западните държави при коригиране за телесно тегло или BSA (вж. точка 4.2).
Други възрастни пациенти (на възраст > 18 години)
ФК показателите при възрастни здрави участници и възрастни пациенти с авансирали солидни злокачествени заболявания са подобни на показателите при педиатричните пациенти
(1 до ≤ 18 години) с NF1.
При възрастни пациенти Cmax и AUC се повишават пропорционално на дозата в дозовия диапазон от 25 mg до 100 mg.
Фармацевтични данни - Koselugo 5 mg
Koselugo 5 mg гранули в капсула за отваряне
Състав на гранулите Глицеролов дибехенат Макроголглицериди стеарати Хипромелозен ацетат сукцинат Стеаринова киселина
Състав на капсулата Хипромелоза (E464) Титанов диоксид (E171) Жълт железен оксид (E172)
Печатно мастило Шеллак (E904) Пропиленгликол (E1520)
Амоняк, концентриран разтвор (E527) Черен железен оксид (E172)
Калиев хидроксид (E525)
Koselugo 7,5 mg гранули в капсула за отваряне
Състав на гранулите Глицеролов дибехенат Макроголглицериди стеарати Хипромелозен ацетат сукцинат Стеаринова киселина
Състав на капсулата Хипромелоза (E464) Титанов диоксид (E171) Червен железен оксид (E172)
Печатно мастило Шеллак (E904) Пропиленгликол (E1520)
Амоняк, концентриран разтвор (E527) Черен железен оксид (E172)
Калиев хидроксид (E525)
Да не се съхранява над 25 °C.
Съхранявайте в оригиналната бутилка, за да се предпази от светлина и влага. Съхранявайте бутилката плътно затворена.
Пластмасова бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) със защитена от деца запушалка от полипропилен.
Всяка бутилка съдържа 60 капсули и сушител силикагел. Всяка картонена опаковка съдържа една бутилка.