Febuxostat Viatris 120 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Febuxostat 120 mg
Фебуксостат Viatris е показан за лечение на хронична хиперурикемия при състояния, при които вече е настъпило отлагане на урати (включително анамнеза или наличие на тофи и/или подагрозен артрит).
Фебуксостат Viatris е показан за превенция и лечение на хиперурикемия при възрастни пациенти, подложени на химиотерапия на хематологични злокачествени заболявания с умерен до висок риск от тумор-лизис синдром (ТЛС).
Фебуксостат Viatris е показан при възрастни.
Дозировка
Подагра
Препоръчителната перорална доза Фебуксостат Viatris е 80 mg един път дневно, независимо от храната. Ако пикочната киселина в серума е > 6 mg/dl (357 µmol/l) след 2-4 седмици, може да се обмисли прилагането Фебуксостат Viatris 120 mg един път дневно.
Фебуксостат Viatris действа достатъчно бързо, което позволява повторно изследване на пикочната киселина в серума след 2 седмици. Teрапевтичната цел е да се понижи и поддържа пикочната киселина в серума под 6 mg/dl (357 μmol/l).
Препоръчва се най-малко 6 месеца профилактика на подагрозeн пристъп (вж. точка 4.4).
Тумор-лизис синдром
Препоръчителната перорална доза Фебуксостат Viatris е 120 mg един път дневно, независимо от храната.
Приложението на Фебуксостат Viatris трябва да започне два дни преди началото на цитотоксичната терапия и да продължи минимум 7 дни; въпреки че лечението може да бъде удължено до 9 дни в зависимост от продължителността на химиотерапията и според клиничната преценка.
Старческа възраст
Не се налага адаптиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Ефикасността и безопасността при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min, вж. точка 5.2) не са напълно оценени.
Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Ефикасността и безопасността на фебуксостат при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (Child Pugh Class C) не са проучвани.
Подагра: Препоръчителната доза при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане е
80 mg. Има ограничена информация при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане.
Тумор лизис-синдром: В основно проучване (FLORENCE) фаза III, само участници с тежка чернодробна недостатъчност са изключени от участие в проучването. Не се изисква адаптиране на дозата при включените пациенти въз основа на чернодробната функция.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Фебуксостат Viatris при деца на възраст под 18 години не са доказани. Липсват данни.
Начин на приложение
Перорално приложение.
Фебуксостат Viatris трябва да се приема през устата и може да се приема със или без храна.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1 (вж. също точка 4.8).
Сърдечносъдови заболявания
Лечение на хронична хиперурикемия
При пациенти с предшестващи сериозни сърдечносъдови заболявания (напр. инфаркт на миокарда, инсулт или нестабилна стенокардия), по време на разработването на продукта и в едно проучване след разрешаване за употреба (CARES), е наблюдаван по-голям брой летални сърдечносъдови събития при фебуксостат в сравнение с алопуринол.
Въпреки това, в последващо проучване след разрешаване за употреба (FAST), фебуксостат се явява неинфериорен спрямо алопуринол по отношение на честотата както на летални, така и на нелетални сърдечносъдови събития.
Лечението при тази група пациенти трябва да се извършва внимателно и те трябва да се наблюдават редовно.
За повече подробности относно безопасността по отношение на сърдечносъдовата система на фебуксостат вижте точка 4.8 и точка 5.1.
Превенция и лечение на хиперурикемия при пациенти с риск от ТЛС
Сърдечната дейност на пациенти, подложени на химиотерапия за злокачествени хематологични заболявания при среден до висок риск от Тумор-лизис синдром, лекувани с фебуксостат трябва да бъде под наблюдение когато е клинично уместно.
Алергия към лекарствения продукт/свръхчувствителност
При постмаркетинговия опит рядко са докладвани сериозни алергични реакции/реакции на свръхчувствителност, включително животозастрашаващите Синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза и остра анафилактична реакция/шок. В повечето случаи тези реакции възникват по време на първия месец от лечението с фебуксостат. Някои, но не всички от тези пациенти, са съобщили за бъбречно увреждане и/или предшестваща свръхчувствителност към алопуринол. Тежки реакции на свръхчувствителност, включително лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), се свързват в някои случаи с висока температура, хематологично, бъбречно или чернодробно засягане.
Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите и да се наблюдават внимателно за симптоми на алергични реакции/реакции на свръхчувствителност (вж. точка 4.8). Лечението с фебуксостат трябва веднага да бъде спряно, ако възникнат сериозни алергични реакции/реакции на свръхчувствителност, включително синдром на Stevens-Johnson, тъй като ранното прекратяване е свързано с по-добра прогноза. Ако пациент е развил алергични реакции/реакции на свръхчувствителност, включително синдром на Stevens-Johnson и остра анафилактична реакция/шок, лечението с фебуксостат не трябва никога да бъде започвано отново при този пациент.
Остри подагрозни кризи (подагрозен пристъп)
Лечението с фебуксостат не трябва да се започва преди острата подагрозна криза да е напълно отзвучала. Подагрозни пристъпи може да настъпят при започване на лечението, поради промяна на серумните нива на пикочната киселина, което води до мобилизиране на урати от тъканните депа (вж. точки 4.8 и 5.1). При започване на лечение с фебуксостат се препоръчва най-малко 6 месеца профилактика на пристъпа с НСПВЛ или колхицин (вж. точка 4.2).
Ако настъпи подагрозен пристъп по време на лечение с фебуксостат, то не трябва да се преустановява. Подагрозният пристъп трябва да се овладее едновременно, по начин подходящ за отделния пациент. Продължителното лечение с фебуксостат намалява честотата и силата на подагрозните пристъпи.
Отлагане на ксантин
При пациенти със значително повишена скорост на образуване на урати (напр. злокачествено заболяване и неговото лечение, синдром на Lesch-Nyhan) абсолютната концентрация на ксантин в урината може в редки случаи да се повиши достатъчно и да доведе до отлагане в пикочните пътища. Това не е наблюдавано в основното клинично проучване с фебуксостат при тумор-лизис синдром. Поради липса на опит с фебуксостат, употребата му при пациенти със синдром на Lesch-Nyhan не се препоръчва.
Meркаптопурин/aзатиоприн
Не се препоръчва употребата на фебуксостат при пациенти, лекувани едновременно с мeркаптопурин/aзатиоприн, тъй като инхибирането на ксантиноксидазата от фебуксостат може да причини повишени плазмени концентрации на меркаптопурин/азатиоприн, което може да доведе то тежка токсичност.
Когато комбинацията не може да се избегне се препоръчва намаляване на дозите на меркаптопурин/азатиоприн до 20% или по-малко от предходната предписана доза, за да се избегнат възможни хематологични ефекти (вж. точки 4.5 и 5.3).
Пациентите трябва да се мониторират отблизо и дозата на меркаптопурин/азатиоприн трябва да бъде коригирана впоследствие въз основа на оценката на терапевтичния отговор и началото на евентуални токсични ефекти.
Реципиенти на органни присадки
Поради липсата на опит при реципиенти на органни присадки, не се препоръчва употребата на фебуксостат при такива пациенти (вж. точка 5.1).
Tеофилин
Установено е, че липсва фармакокинетично взаимодействие при едновременно приложение на фебуксостат 80 mg и теофилин 400 mg единича доза при здрави доброволци (вж. точка 4.5).
Фебуксостат 80 mg може да се употребява при пациенти, лекувани едновременно с теофилин, без риск от увеличение на плазмените нива на теофилин.
Няма налични данни за фебуксостат 120 mg.
Чернодробни нарушения
По време на обединените клинични проучвания фаза 3 са наблюдавани леки отклонения при чернодробните функционални показатели при пациенти, лекувани с фебуксостат (5,0%).
Изследване на чернодробните функционални показатели се препоръчва преди започване на терапия с фебуксостат и периодично след това, въз основа на клиничната преценка (вж. точка 5.1).
Тироидни заболявания
Повишени стойности на TSH (>5,5 µIU/ml) са наблюдавани при пациенти на продължително лечение с фебуксостат (5,5%) при дългосрочни отворени разширения на проучвания. Налага се повишено внимание, когато фебуксостат се употребява при пациенти с нарушена тироидна функция (вж. точка 5.1).
Помощни вещества
Фебуксостат Viatris съдържат лактоза. Пациентите с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат това лекарство.
Фебуксостат Viatris таблетки съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Meркаптопурин/aзатиоприн
Въз основа на механизма на действие на фебуксостат, инхибиране на ксантиноксигеназа (КO), не се препоръчва съпътстващата им употреба. Инхибирането на КО от фебуксостат може да доведе до увеличаване на концентрация на тези лекарства в плазмата, което води до миелотоксичност.
В случай на едновременно приложение с фебуксостат, дозата на меркаптопурин/азатиоприн трябва да се намали до 20% или по-малко от предходната предписана доза (вж. точки 4.4 и 5.3). Адекватността на предложената корекция на дозата, която се основава на моделиране и симулационен анализ от предклинични данни при плъхове, е потвърдена от резултатите от клинично проучване за взаимодействие от типа „лекарство-лекарство“ при здрави доброволци, приемащи азатиоприн 100 mg самостоятелно и понижена доза на азатиоприн (25 mg) в комбинация с фебуксостат (40 или 120 mg).
Не са провеждани проучвания за лекарствено взаимодействие на фебуксостат с друга цитотоксична химиотерапия.
В основно клинично проучване при тумор-лизис синдром, фебуксостат 120 mg дневно е прилаган на пациенти, подложени на тежки химиотерапевтични схеми, включително моноклонални антитела. Обаче, взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ и „лекарство-заболяване“ не са изследвани по време на това проучване. Ето защо не може да се изключат възможни взаимодействия с всяко едно едновременно прилагано цитотоксично лекарство.
Розиглитазон/CYP2C8 субстрати
Установено е, че фебуксостат е слаб инхибитор на CYP2C8 in vitro. При проучване при здрави доброволци, едновременното приложение на 120 mg фебуксостат еднократно дневно и еднократна перорална доза розиглитазон 4 mg няма ефект върху фармакокинетиката на розиглитазон и неговия метаболит N-десметил розиглитазон, което показва, че фебуксостат не е инхибитор на CYP2C8 ензима in vivo. Ето зашо не се очаква едновременното приложение на фебуксостат с розиглитазон или други CYP2C8 субстрати да налага адаптиране на дозата на тези съединения.
Teoфилин
Проведено е проучване за взаимодействие при здрави доброволци с фебуксостат, за да се оцени дали инхибирането на КO може да причини повишение на нивата на теофилин в циркулацията, както е съобщено при други инхибитори на КO. Резултатите от проучването показват, че едновременното приложение на фебуксостат 80 mg еднократно дневно с единична доза теофилин 400 mg не оказва ефект върху фармакокинетиката или безопасността на теофилин.
Ето защо не се препоръчва повишено внимание, ако фебуксостат 80 mg и теофилин се прилагат едновременно. Няма налични данни за фебуксостат 120 mg.
Напроксен и други инхибитори на глюкуронирането
Метаболизмът на фебуксостат зависи от уридин глюкуринил трансферазни (UGT) ензими. Лекарствените продукти, които инхибират глюкуронирането, като НСПВЛ и пробенецид, теоретично може да повлияят елиминирането на фебуксостат. При здрави доброволци, едновременната употреба на фебуксостат и напроксен 250 mg два пъти дневно, е свързана с повишена експозиция на фебуксостат (Cmax 28%, AUC 41% и t1/2 26%). При клинични проучвания, употребата на напроксен или други НСПВЛ/Cox-2 инхибитори не е свързана с клинично значимо увеличаване на нежеланите реакции.
Фебуксостат може да се прилага едновременно с напроксен без да е необходимо адаптиране на дозата на фебуксостат или напроксен.
Индуктори на глюкуронирането
Мощни индуктори на UGT ензимите вероятно може да доведат до повишен метаболизъм и намалена ефикасност на фебуксостат. Поради това се препоръчва проследяване на пикочната киселина в серума 1-2 седмици след началото на лечение с мощен индуктор на глюкуронирането. Обратно, прекъсване на лечението с индуктор може да доведе до повишени плазмени нива на фебуксостат.
Колхицин/индометацин/хидрохлоротиазид /варфарин
Фебуксостат може да се прилага едновременно с колхицин или индометацин, без да е необходимо адаптиране на дозата на фебуксостат или на едновременно прилаганото активно вещество.
Не е необходимо адаптиране на дозата на фебуксостат, когато се прилага с хидрохлоротиазид. Не е необходимо адаптиране на дозата на варфарин, когато се прилага с фебуксостат.
Приложението на фебуксостат (80 mg или 120 mg веднъж дневно) с варфарин не оказва ефект
върху фармакокинетиката на варфарин при здрави доброволци. INR и активността на фактор
VII също не се повлияват от едновременното приложение на фебуксостат. Дезипрамин/CYP2D6 субстрати
Установено е, че фебуксостат е слаб инхибитор на CYP2D6 in vitro. При проучване при здрави доброволци, 120 mg фебуксостат дневно е довело до средно увеличение с 22% на AUC на дезипрамина, субстрат на CYP2D6, показвайки потенциален слаб инхибиращ ефект на фебуксостат върху CYP2D6 ензима in vivo.
Поради това, не се очаква едновременното приложение на фебуксостат с други субстрати на CYP2D6 да изисква адаптиране на дозата на тези съединения.
Aнтиациди
Установено е, че едновременното приемане на антиацид, съдържащ магнезиев хидроксид и aлуминиев хидроксид забавя абсорбцията на фебуксостат (приблизително 1 час) и причинява 32% намаление на Cmax, но не е наблюдавана значима промяна на AUC. Поради това, фебуксостат може да се приема независимо от употребата на антиацид.
Бременност
Данните от много ограничен брой случаи на експозиция по време на бременност не показват нежелани ефекти на фебуксостат върху бременността или здравето на фетуса/новороденото дете. Експерименталните проучвания при животни не показват пряко или непряко вредно въздействие върху бременността, ембрионалното/фетално развитие или раждането (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Фебуксостат не трябва да се използва по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали фебуксостат се екскретира в кърмата. Експерименталните проучвания при животни показват екскреция на това активно вещество в млякото и нарушено развитие на сучещите майки. Не може да се изключи риска за кърмачето. Фебуксостат не трябва да се употребява по време на кърмене.
Фертилитет
Репродуктивни проучвания при животни с до 48 mg/kg/ден не показват дозо-зависими нежелани реакции върху фертилитета (вж. точка 5.3). Ефектът на фебуксостат върху фертилитета при хора не е известен.
При употребата на фебуксостат са докладвани сомнолентност, замаяност, парестезия и замъглено зрение. Пациентите трябва да проявяват повишено внимание преди да шофират, работят с машини или участват в опасни дейности, докато се убедят, че фебуксостат няма да повлияе неблагоприятно изпълнението.
Резюме на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции при клинични проучвания (4 072 участници, лекувани поне с доза от 10 mg до 300 mg), постмаркетинговото проучване за безопасност (Проучване FAST: 3001 участници са лекувани с дози от 80 mg до 120 mg) и при постмаркетинговия опит при пациенти с подагра са подагрозни пристъпи, абнормна чернодробна функция, диария, гадене, главоболие, замаяност, диспнея, обрив, пруритус, артралгия, миалгия, болка в крайниците, оток и умора. Тези нежелани реакции в повечето случаи са леки до умерени по тежест. Рядко при постмаркетинговия опит са възникнали сериозни реакции на свръхчувствителност към фебуксостат, някои от които са свързани със системни симптоми и редки събития на внезапна сърдечна смърт.
Нежелани реакции в табличен вид
Чести (≥1/100 дo <1/10), нечести (≥1/1 000 дo <1/100) и редки (≥1/10 000 дo <1/1 000) нежелани реакции, възникнали при пациенти на лечение с фебуксостат са изброени по-долу.
Честотата е базирана на проучвания и на постмаркетинговия опит при пациенти с подагра.
При всяко групиране по честота нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Taблица 1: Нежелани реакции при комбинирани дългосрочни продължения на проучвания фаза 3, постмаркетингово проучване за безопасност и постмаркетингов опит
| Нарушения на кръвта и лимфната система | РедкиПанцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоза*, анемия# |
| Нарушения на имунната система | РедкиАнафилактична реакция*, лекарствена свръхчувствителност* |
| Нарушения на ендокринната система | НечестиПовишени нива на тиреостимулиращ хормон в кръвта,хипотиреоидизъм # |
| Нарушения на окото | Нечести Замъглено зрение РедкиЗапушване на ретиналната артерия# |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Чести***Подагрозни пристъпи НечестиЗахарен диабет, хиперлипидемия, намален апетит, повишаване на теглотоРедкиПонижаване на теглото, повишен апетит, анорексия, хиперлипидемия |
| Психични нарушения | НечестиНамалено либидо, безсъние РедкиНервност, депресивно настроение#, нарушения на съня# |
| Нарушения на нервната система | ЧестиГлавоболие, замаяност НечестиПарестезия, хемипареза, сомнолентност, летаргия#, променен вкус, хипоестезия, хипосмияРедкиАгеузия#, усещане за парене# |
| Нарушения на ухото и лабиринта | Нечести Тинитус РедкиВертиго# |
| Сърдечни нарушения | НечестиПредсърдно мъждене, палпитации, отклонения в ЕКГ, ляв бедрен блок (виж раздел „Тумор-лизис-синдром”), синусова тахикардия (виж раздел „Тумор-лизис-синдром”), аритмия# РедкиВнезапна сърдечна смърт* |
| Съдови нарушения | НечестиХипертония, зачервяване, горещи вълни, хеморагия (вж. раздел „Тумор лизис-синдром”)РедкиЦиркулаторен колапс# |
| Респираторни нарушения | Чести Диспнея НечестиБронхит, инфекция на горните дихателни пътища, инфекция на долните дихателни пътища#, кашлица, хрема#РедкиПневмония# |
| Стомашно-чревни нарушения | ЧестиДиария**, гадене Нечести:Абдоминална болка, абдоминална болка в горната част #, раздуване на корема, гастроезофагеална рефлуксна болест, повръщане, сухота в устата, диспепсия, констипация, чести изхождания, флатуленция, гастроинтестинален дискомфорт, язви в устата, подуване на устните#, панкреатитРедкиСтомашно-чревна перфорация#, стоматит# |
| Хепато-билиарни нарушения | ЧестиНарушение на чернодробната функция** НечестиХолелитиаза РедкиХепатит, жълтеница*, чернодробно увреждане*, холецистит# |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | ЧестиОбрив (включително различни типове обрив, съобщавани с по-ниска честота, вж. по-долу), пруритусНечестиДерматит, уртикария, обезцветяване на кожата, кожна лезия, петехии, макулозен обрив, макулопапулозен обрив, папулозен обрив, хиперхидроза, алопеция, екзема#, еритем, нощно изпотяване#, псориазис#, сърбящ обрив#РедкиТоксична епидермална некролиза*, Синдром на Stevens-Johnson , ангиоедем*, лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми*, генерализиран обрив (сериозен)*, ексфолиативен обрив, фоликуларен обрив, везикулозенобрив, пустулозен обрив, еритематозен обрив, морбилиформен обрив |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | ЧестиАртралгия, миалгия, болка в крайниците# НечестиАртрит, мускулно-скелетна болка, мускулна слабост, мускулни спазми, скованост на мускулите, бурсит, подуване на ставите#, болки в гърба#, мускулно-скелетна скованост#, скованост на ставитеРедкиРабдомиолиза, синдром на ротаторния маншон#, ревматична полимиалгия# |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | НечестиБъбречна недостатъчност, нефролитиаза, хематурия, полакиурия, протеинурия, неотложни позиви за уриниране#, инфекции на уринарния тракт#РедкиТубулоинтерстициален нефрит* |
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | НечестиЕректилна дисфункция |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | ЧестиЕдем, умора НечестиБолка в гърдите, усещане на дискомфорт в гръдния кош, болка#, неразположение#РедкиЖажда, усещане за горещина# |
| Изследвания | НечестиПовишена амилаза в кръвта, понижен брой тромбоцити, понижен брой бели кръвни клетки, понижен брой лимфоцити, повишен креатинин в кръвта, понижен хемоглобин, повишена урея в кръвта, повишени триглицериди в кръвта, повишен холестерол в кръвта, намален хематокрит, повишена лактатна дехидрогеназа в кръвта, повишен калий в кръвта, повишение на INR#РедкиПовишена кръвна захар, удължено активирано парциално тромблопластиново време, намален брой на червените кръвниклетки, повишена алкална фосфатаза в кръвта, повишена креатин фосфокиназа в кръвта* |
| Нараняване, отравяне и усложнения след процедури | Нечести Контузии# |
* Нежелани реакции от постмаркетинговия опит
** Лекарствено-обусловената неинфекциозна диария и отклонения в чернодробните функционални тестове в обединени проучвания фаза 3 са по-чести при пациенти, лекувани
едновременно с колхицин
*** Вижте точка 5.1 за честота на подагрозни пристъпи в отделни рандомизирани контролирани проучвания фаза 3.
# Нежелани реакции от постмаркетингови проучвания за безопасност Описание на избрани нежелани реакции
При постмаркетинговия опит са възникнали редки сериозни реакции на свръхчувствителност към фебуксостат, включително синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза и анафилактична реакция/шок. Синдромът на Stevens-Johnson и токсичната епидермална некролиза се характеризират с прогресиращи кожни обриви, свързани с появата на мехури или лезии на лигавицата и възпаление на очите. Реакциите на свръхчувствителност към фебуксостат може да бъдат свързани със следните симптоми: кожни реакци, характеризиращи се с инфилтриращи макулопапулозни ерупции, генерализирани или ексфолиативни обриви, но също и лезии на кожата, оток на лицето, висока температура, хематологични отклонения като тромбоцитопения и еозинофилия и единично или множествено органно засягане (на черния дроб или бъбреците, включително тубулоинтерстициален нефрит) (вж. точка 4.4).
Подагрозни пристъпи обикновено са наблюдавани скоро след началото на лечението и по време на първите месеци. След това, честотата на подагрозни пристъпи намалява в зависимост от времето. Профилактиката на подагрозни пристъпи е препоръчителна (вж. точкр 4.2 и 4.4).
Тумор-лизис синдром
Резюме на профила на безопасност
В рандомизираното, двойно-сляпо, основно проучване FLORENCE (FLO-01) фаза 3, сравняващо фебуксостат с алопуринол (346 пациенти, подложени на химиотерапия на злокачествени хематологични заболявания и с умерен до висок риск от ТЛС), само при общо 22 (6,4%) пациенти се проявяват нежелани реакции, по-точно 11 (6,4%) пациенти във всяка терапевтична група. Повечето от нежеланите реакции са или леки, или умерени.
Като цяло, проучването FLORENCE не изтъква някакви специални съображения за безопасност в допълнение към предишния опит с фебуксостат при подагра, с изключение на следните три нежелани реакции (описани по-горе в таблица 1).
Сърдечни нарушения:
Нечести: Ляв бедрен блок, синусова тахикардия
Съдови нарушения:
Нечести: Хеморагия
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V*.
Фармакологични свойства - Febuxostat 120 mg
Фармакотерапевтична група: Антиподагрозни препарати,инхибиращи образуването на пикочна киселина, ATC код: M04AA03
Механизъм на действие
Пикочната киселина е крайният продукт от метаболизма на пурини при хората и се образува по веригата хипоксантин ® ксантин ® пикочна киселина. Двете стъпки на горните превръщания се катализират от ксантиноксидаза (КO). Фебуксостат е 2-aрилтиазолов дериват, който осъществява терапевтичния си ефект като понижава пикочната киселина в серума чрез селективно инхибиране на КO. Фебуксостат е мощен, не-пуринов селективен инхибитор на КO (НП-СИКO) с in vitro Ki стойност по-малка от един наномол. Установено е, че фебуксостат мощно инхибира, както окислената, така и редуцираната форма на КO. При терапевтични концентрации, фебуксостат не инхибира други ензими, участващи в метаболизма на пурини или пиримидини, по-специално гуанин деаминаза, хипоксантин гуанин фoсфoрибозилтрансфераза, oротат фoсфoрибозилтрансфераза, oрoтидин мoнoфoсфат декарбоксилаза или пурин нуклеозид фoсфoрилаза.
Клинична ефикасност и безопасност
Подагра
Ефикасността на фебуксостат е доказана при три основни проучвания фaза 3 (двете основни APEX и FACT проучвания и допълнителното проучване CONFIRMS, описани по-долу), проведени при 4 101 пациенти с хиперурикемия и подагра. При всяко основно проучване фaза 3, фебуксостат е показал по-добра способност да понижи и поддържа стойности на пикочната киселина в серума, в сравнение с алопуринол. Първичната крайна точка за ефикасност в проучванията APEX и FACT е процентът на пациентите, чиито последни 3 месечни стойности на пикочната киселина в серума са < 6,0 mg/dl (357 µmol/l). В допълнителното проучване фаза 3 CONFIRMS, за което резултатите са налични след издаването на разрешението за употреба на фебуксостат, първичната крайна точка за ефикасност е дяла пациенти, при които стойностите на пикочната киселина в серума са
< 6,0 mg/dl при последното посещение. Пациенти с органни присадки не са включени в тези проучвания (вж.точка 4.2).
APEX проучване: Aлопуринол и плацебо контролирано проучване на фебуксостат (The Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) (APEX) е рандомизирано, двойносляпо, мултицентрово, 28-седмично проучване фаза 3. Хиляда седемдесет и двама
пациенти (1 072) са рандомизирани: плацебо (n=134), фебуксостат 80 mg веднъж дневно (n=267), фебуксостат 120 mg веднъж дневно (n=269), фебуксостат 240 mg веднъж дневно (n=134) или алопуринол (300 mg веднъж дневно [n=258] при пациенти с изходен креатинин в серума ≤1,5 mg/dl или 100 mg веднъж дневно [n=10] при пациенти с изходен креатинин в серума >1,5 mg/dl и ≤2,0 mg/dl). Двеста и четиридесет mg фебуксостат (2 пъти препоръчваната най-висока доза) са използвани като доза за оценка на безопасността.
Проучването APEX показва статистически значимо превъзходство на двете рамена на лечение с фебуксостат 80 mg веднъж дневно и фебуксостат 120 mg веднъж дневно спрямо рамената на лечение с конвенционално използваните дози алопуринол 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10), понижавайки sUA под 6 mg/dl (357 µmol/l) (вж. тaблица 2 и фигура 1).
FACT проучване: Алопуринол контролирано проучване на фебуксостат (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) (FACT) е рандомизирано, двойносляпо, мултицентрово, 52-седмично проучване фаза 3. Седемстотин и шестдесет (760) пациенти са рандомизирани: фебуксостат 80 mg веднъж дневно (n=256), фебуксостат 120 mg веднъж дневно (n=251) или алопуринол 300 mg веднъж дневно (n=253).
Проучването FACT показва статистически значимо превъзходство на двете рамена на лечение с фебуксостат 80 mg и фебуксостат 120 mg веднъж дневно спрямо рамото на лечение с конвенционално използваната доза алопуринол 300 mg, понижавайки и поддържайки sUA под 6 mg/dl (357 µmol/l).
Taблица 2 обобщава резултатите от първичните крайни точки за ефикасност:
Taблица 2 Дял на пациентите със серумни нива на пикочна киселина <6,0 mg/dl (<357 µmol/l) Последни 3 месечни визити| Проучване | Фебуксостат80 mg веднъж дневно | Фебуксостат120 mg веднъж дневно | Aлопуринол300/100 mg веднъж дневно 1 |
| APEX | 48% * | 65% *,# (n=269) | 22% |
| (28 седмици) | (n=262) | (n=268) | |
| FACT | 53%* | 62%* | 21% |
| (52 седмици) | (n=255) | (n=250) | (n=251) |
| Комбинирани | 51%* | 63%*, # | 22% |
| резултати | (n=517) | (n=519) | (n=519) |
| 1 резултати при хора, получаващи или 100 mg веднъж дневно (n=10: пациенти със креатинин в серума >1,5 и ≤2,0 mg/dl) или 300 mg веднъж дневно (n=509) са събрани за анализите.* p < 0,001 срещу aлопуринол, # p < 0,001 срещу 80 mg | |||
Способността на фебуксостат да понижава пикочната киселина в серума е бърза и постоянна. Понижение на серумното ниво на пикочната киселина до <6,0 mg/dl (357 µmol/l) е отбелязано при визитата на Седмица 2 и е поддържано по време на цялото лечение. Средните серумни нива на пикочната киселина във времето при всяка група на лечение от двете основни проучвания фаза 3 са показани на фигура 1.
Фигура 1 Средни серумни нива на пикочна киселина, в обединени основнипроучвания фаза 3
Плацебо
Алопуринол
фебуксостат 80 mg
фебуксоста 120 mg
фебуксостат 240 mg
Средна стойност (±SEM) Серумно ниво на пикочна
киселина (mg/dL)
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
BL 2 4 6 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Седмица
BL=изходна стойност SEM=стандартна грешка на средната стойност
Забележка: 509 пациенти получават aлопуринол 300 mg веднъж дневно; 10 пациенти със серумен креатинин >1,5 и ≤2,0 mg/dl получават доза 100 mg веднъж дневно (10 пациенти oт 268 при проучването APEX). Двеста и четиридесет mg фебуксостат са използвани за оценка на безопасността на фебуксостат при два пъти най-високата препоръчвана доза.
Проучване CONFIRMS: проучването CONFIRMS е рандомизирано, контролирано, 26-седмично проучване фаза 3 за оценка на безопасността и ефикасността на фебуксостат 40 mg и 80 mg в сравнение с алопуринол 300 mg или 200 mg при пациенти с подагра и хиперурикемия. Две хиляди двеста шестдесет и девет (2 269) пациенти са рандомизирани на: фебуксостат 40 mg веднъж дневно (n=757), фебуксостат 80 mg веднъж дневно (n=756) или алопуринол 300/200 mg веднъж дневно (n=756). Най-малко 65% от пациентите са с лека до умерена степен на бъбречно увреждане (с креатининов клирънс 30-89 ml/min). Профилактиката на подагрозни пристъпи е задължителна по време на 26-седмичния период.
Делът пациенти със серумни нива на пикочна киселина < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) при последното посещение е съответно 45% за 40 mg фебуксостат, 67% за фебуксостат 80 mg и 42% за алупуринол 300/200 mg.
Първична крайна точка в подгрупата на пациенти с бъбречно увреждане
Проучването APEX оценява ефикасността при 40 пациенти с бъбречно увреждане (т.е, изходна стойност на серумен креатинин > 1,5 mg/dl и ≤2,0 mg/dl). При хора с бъбречно увреждане, рандомизирани на aлопуринол, пределната доза е100 mg веднъж дневно. Фебуксостат достига първичната крайна точка за ефикасност при 44% (80 mg веднъж дневно), 45% (120 mg веднъж дневно) и 60% (240 mg веднъж дневно) oт пациентите, в сравнение с 0% при групите на aлопуринол 100 mg веднъж дневно и плацебо.
Няма клинично значими разлики в процентното намаление на серумната концентрация на пикочна киселина при здрави доброволци, независимо от тяхната бъбречна функция (58% в групата с нормална бъбречна функция и 55% в групата с тежка бъбречна дисфункция).
Анализ на пациентите с подагра и бъбречно увреждане, проспективно определен в проучването CONFIRMS, показва, че фебуксостат е сигнификантно по-ефективен за понижение на серумните нива на пикочната киселина до стойности < 6 mg/dl в сравнение с алопуринол
300 mg/200 mg при пациенти с подагра, които имат лека до умерена степен на бъбречно увреждане (65% от проучваните пациенти).
Първична крайна точка в подгрупата на пациенти с sUA ≥ 10 mg/dl
Приблизително 40% oт пациентите (обединени от APEX и FACT) имат изходна стойност sUA of ≥ 10 mg/dl. В тази подгрупа фебуксостат достига първичната крайна точка за ефикасност (серумни нива на пикочната киселина < 6 mg/dl при последните три посещения) при 41%
(80 mg веднъж дневно), 48% (120 mg веднъж дневно) и 66% (240 mg веднъж дневно) от пациентите, в сравнение с 9% в групата на aлопуринол 300 mg/100 mg веднъж дневно и 0% в групата на плацебо групите.
В проучването CONFIRMS делът на пациентите, които достигат до първичната крайна точка за ефикасност (серумни нива на пикочната киселина < 6 mg/dl при последното посещение) за пациенти с начални серумни нива на пикочната киселина > 10 mg/dl лекувани с фебуксостат
40 mg веднъж дневно е 27% (66/249), с фебуксостат 80 mg веднъж дневно е 49% (125/254) и с алопуринол 300 mg/200 mg веднъж дневно е 31% (72/230), съответно.
Клинични резултати: Дял на пациентите, нуждаещи се от лечение на подагрозен пристъп Проучване APEX: през 8-седмичния профилактичен период, по-голям дял участници в групата, лекувана с фебуксостат 120 mg (36%) изискват лечение на подагрозен пристъп спрямо фебуксостат 80 mg (28%), алопуринол 300 mg (23%) и плацебо (20%). Пристъпите се увеличават след профилактичния период и постепенно намаляват с времето. Между 46% и 55% от участниците получават лечение за подагрозните пристъпи от 8. седмица до 28. седмица.
Подагрозни пристъпи през последните 4 седмици от проучването (седмица 24-28) се наблюдават при 15% (фебуксостат 80, 120 mg), 14% (алопуринол 300 mg) и 20% (плацебо) от участниците.
Проучване FACT: През 8-седмичния профилактичен период, по-голям дял участници в групата, лекувана с фебуксостат 120 mg (36%) изискват лечение на подагрозен пристъп спрямо двете групи лекувани с фебуксостат 80 mg (22%) и алопуринол 300 mg (21%). След 8-седмичния профилактичен период, честотата на пристъпи се увеличава и след това постепенно намалява с времето (64% и 70% от участниците получават лечение за подагрозните пристъпи от 8. до 52. седмица). Подагрозни пристъпи през последните 4 седмици от проучването (седмици 49-52) се наблюдават при 6-8% (фебуксостат 80 mg, 120 mg) и 11% (алопуринол 300 mg) от участниците.
Делът на хората, нуждаещи се от лечение на подагрозен пристъп (APEX и FACT проучвания) е числено по-ниско в групите, които след изходното ниво са достигнали средно ниво на урати в серума <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl или <4,0 mg/dl, сравнени с групата, която след изходното ниво е достигнала средно ниво на урати ≥6,0 mg/dl през последните 32 седмици от периода на лечение (интервали Седмица 20- Седмица 24 дo Седмица 49 - 52).
По време на проучването CONFIRMS, процентът пациенти, които се нуждаят от лечение на подагрозни пристъпи (ден 1 на месец 6) е 31% и 25% съответно за групите на фебуксостат
80 mg и алопуринол. Не се наблюдава разлика в дяла пациенти, които се нуждаят от лечение на подагрозни пристъпи в групите на фебуксостат 80 mg и 40 mg.
Дългосрочни, отворени, разширени проучвания
Проучване EXCEL (C02-021): Проучването EXCEL е тригодишно отворено, многоцентрово, рандомизирано, алопуринол-контролирано, разширено проучване фаза 3 за безопасност при пациенти, които са завършили основните проучвания фаза 3 (APEX или FACT). Общо са включени 1 086 пациенти: фебуксостат 80 mg веднъж дневно (n=649), фебуксостат 120 mg веднъж дневно (n=292) или алопуринол 300/100 mg веднъж дневно (n=145). Около 69% от пациентите не изискват промени в лечението за постигане на крайно стабилно лечение.
Пациенти с 3 последователни серумни нива на пикочната киселина >6,0 mg/dl отпадат.
Серумните нива на пикочна киселина се поддържат във времето (т.е. 91% и 93% от пациентите на начално лечение съответно с фебуксостат 80 mg и 120 mg са със серумни нива на пикочната киселина <6 mg/dl на 36 месец).
Тригодишни данни показват намаляване на честотата на подагрозни пристъпи като по-малко от 4% от пациентите са се нуждаели от лечение на пристъп (т.е. повече от 96% от пациентите не са имали нужда от лечение на подагрозен пристъп) през Месец 16-24 и Месец 30-36.
Четиридесет и шест (46%) и 38% от пациентите на крайно стабилно лечение съответно с фебуксостат 80 или 120 mg веднъж дневно са с пълно разнасяне на първична палпаторна тофа от изходно ниво до крайното посещение.
Проучването FOCUS (TMX-01-005) е 5-годишно, отворено, многоцентрово, разширено проучване фаза 2 за безопасност за пациенти, които са завършили 4-седмично двойно-сляпо дозиране на фебуксостат в проучването TMX-00-004. Включени са 116 пациенти, които получават начално фебуксостат 80 mg веднъж дневно. При 62% от пациентите не се изисква коригиране на дозата за поддържане на серумни нива на пикочната киселина <6 mg/dl, а при 38% от пациентите се изисква коригиране на дозата за достигане на стабилна крайна доза.
Дялът пациенти със серумни нива на пикочната киселина <6,0 mg/dl (357 µmol/l) на последното посещение е по-голям от 80% (81-100%) за всяка от дозите фебуксостат.
По време на клинични проучвания фаза 3 са наблюдавани леки отклонения при чернодробните функционални тестове при пациенти, лекувани с фебуксостат (5,0%).Степените на отклоненията са подобни на степените, съобщени при алопуринол (4,2%) (вж. точка 4.4).
Повишени стойности на TSH (>5,5 µIU/ml) са наблюдавани при пациенти на дългосрочно лечение с фебуксостат (5,5%) и пациенти на алопуринол (5,8%) при дългосрочни отворени разширени проучвания (вж. точка 4.4).
Постмаркетингови дългосрочни проучвания
Проучването CARES е многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо неинфериорно изпитване , което сравнява сърдечносъдовите резултати при фебуксостат спрямо алопуринол при пациенти с подагра и анамнеза за значими сърдечносъдови заболявания, включително инфаркт на миокарда, хоспитализация поради нестабилна ангина, процедура по коронарна или мозъчна реваскуларизаця , инсулт, хоспитализация по повод транзиторна исхемична атака, периферно съдово заболяване или захарен диабет с данни за микроваскуларно или макроваскуларно заболяване. За достигане на sUA под 6 mg/dl, дозата фебуксостат се титрира от 40 mg до 80 mg (независимо от бъбречната функция), а дозата алопуринол се титрира на стъпки по 100 mg от 300 до 600 mg при пациенти с нормална бъбречна функция или бъбречно увреждане в лека степен и от 200 до 400 mg при пациенти с бъбречно увреждане в умерена степен.
Първичната крайна точка на CARES е времето до първа поява на MACE, съставна от нефатален инфаркт на миокарда, нефатален инсулт, сърдечносъдова смърт или нестабилна ангина със спешна коронарна реваскуларизация.
Крайните точки (първични и вторични) се анализират според ITT (intention to treat, с намерение за лечение) анализ, който включва всички участници, които са рандомизирани и получават поне една доза от двойно-сляпото изпитвано лечение.
Общо 56,6% от пациентите преустановяват изпитваното лечение преждевременно и 45% от пациентите не завършват всички визити от изпитването.
Общо 6 190 пациенти са проследени с медиана от 32 месеца, а медианата на продължителността на експозицията е 728 дни за пациентите в групата на фебуксостат (n=3098) и 719 дни в групата на алопуринол (n=3092). Първичната MACE крайна точка възниква със сходна честота в групите, лекувани с фебуксостат и алопуринол (съответно 10,8% спрямо 10,4% от пациентите; HR 1,03; двустранно повторен 95% CI 0,89-1,21).
При анализ на отделните компоненти на MACE, честота на сърдечносъдова смъртност е по-висока при фебуксостат спрямо алопуринол (4,3% спрямо 3,2% от пациентите; HR 1,34; 95% CI 1,03-1,73). Честотата на другите MACE събития е сходна в групите на фебуксостат и алопуринол – нефатален инфаркт на миокарда (3,6% спрямо 3,8% от пациентите; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), нефатален инсулт (2,3 спрямо 2,3% от пациентите; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) и спешна реваскуларизация поради нестабилна ангина (1,6% спрямо 1,8% от пациентите; HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26). Честотата на обща смъртност също е по-висока при фебуксостат
спрямо алопуринол (7,8% спрямо 6,4% от пациентите; HR 1,22; 95% CI 1,01-1,47), което се дължи основно на по-високата честота на сърдечносъдовата смъртност в тази група (вж. точка 4.4).
Честотата на потвърдена хоспитализация поради сърдечна недостатъчност, хоспитализации поради аритмии, които не са свързани с исхемия, събития на венозна тромбемболия и хоспитализация поради транзиторни исхемични атаки са сравними за фебуксостат и алопуринол.
Проучването FAST е проспективно, рандомизирано, отворено, със заслепена крайна точка, сравняващо профила на безопасност по отношение на сърдечносъдовата система на фебуксостат спрямо алопуринол при пациенти с хронична хиперурикемия (когато вече е настъпило отлагане на урати) и сърдечносъдови рискови фактори (т.е. пациенти на 60 години или по-възрастни и с поне един сърдечносъдов рисков фактор). Подходящите пациенти са получили лечение с алопуринол преди рандомизацията и при необходимост са направени корекции в дозата, според клиничната преценка, препоръките на EULAR и одобрената дозировка. В края на въвеждащата фаза пациентите, приемащи алопуринол с ниво на sUA от
< 0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) или приемащи максималната поносима или максималната разрешена доза алопуринол са рандомизирани в съотношение 1:1 на лечение с фебуксостат или алопуринол. Първичната крайна точка на проучването FAST е времето до първата поява на което и да е събитие, включено в съставната крайна точка по Antiplatelet Trialists’ Collaboration (APTC), която включва: i) хоспитализация за нефатален инфаркт на миокарда/остър коронарен синдром с положителни биомаркери (ОКС); ii) нефатален инсулт; iii) смърт поради сърдечносъдово събитие. Първичният анализ се основава на подхода на лечение.
Като цяло 6 128 пациенти са рандомизирани, 3 063 на фебуксостат и 3 065 на алопуринол.
При първичния анализ според подхода на лечение, фебуксостат е неинфериорен спрямо алопуринол по отношение на честотата на първичната крайна точка, която е настъпила при 172 пациенти (1,72/100 пациентогодини) на фебуксостат в сравнение с 241 пациенти (2,05/100 пациентогодини) на алопуринол, с коригиран HR 0,85 (95% CI: 0,70, 1,03), р < 0,001. Анализът според подхода на лечение по отношение на първичната крайна точка в подгрупата пациенти с анамнеза за инфаркт на миокарда, инсулт или ОКС не показва значима разлика между двете групи на лечение: 65 (9,5%) пациенти са със събития в групата на фебуксостат и 83 (11,8%) пациенти са със събития в групата на алопуринол; коригиран HR 1,02 (95% CI: 0,74-1,42);
р = 0,202.
Лечението с фебуксостат не е свързано с увеличаване на смъртността поради сърдечносъдови причини или смърт по всякакви причини, като цяло или в подгрупата пациенти с анамнеза за инфаркт на миокарда, инсулт или ОКС на изходното ниво. Като цяло се наблюдават по-малко смъртни случаи в групата с фебуксостат (62 смъртни случая по сърдечносъдови причини и 108 смъртни случая по всякакви причини), отколкото в групата с алопуринол (82 смъртни случая по сърдечносъдови причини и 174 смъртни случая по всякакви причини).
Наблюдава се по-голямо намаление в нивата на пикочната киселина при лечение с фебуксостат в сравнение с лечението с алопуринол.
Тумор-лизис синдром
Ефикасността и безопасността на фебуксостат за превенция и лечение на тумор-лизис синдром са демонстрирани в проучването FLORENCE (FLO-01). Фебуксостат показва по-добра и по-бърза активност за понижаване на пикочната киселина, в сравнение с алопуринол.
FLORENCE е рандомизирано (1:1), двойносляпо, основно проучване фаза 3, сравняващо фебуксостат 120 mg веднъж дневно с алопуринол 200 до 600 mg дневно (средна дневна доза алопуринол [± стандартно отклонение]: 349,7 ± 112,90 mg) по отношение на контрола на серумните нива на пикочна киселина. Подходящи пациенти е трябвало да бъдат кандидати за лечение с алопуринол или такива, които са нямали достъп до расбуриказа. Първични крайни
точки са площта под кривата на серумната пикочна киселина (AUC sUA1-8) и промяната в нивата на серумния креатинин (sC), от изходното ниво до Ден 8 и за двете.
Общо са включени 346 пациенти с хематологични злокачествени заболявания, подложени на химиотерапия и с умерен/висок риск от тумор-лизис синдром. Средната AUC sUA1-8 (mgxh/dl) е сигнификантно по-ниска при лечение с фебуксостат (514,0 ± 225,71 спрямо 708,0 ± 234,42; разлика според метода на най-малките квадрати: -196,794 [95% CI: -238,600;
-154,988]; p < 0,0001). Освен това, средното серумно ниво на пикочна киселина е статистически значимо по-ниско при лечение с фебуксостат през първите 24 часа от лечението и във всяка една от последващите времеви точки. Не се изявява статистически значима разлика в средната промяна на серумния креатинин (%) между фебуксостат и алопуринол (-0,83±26,98 спрямо -4,92±16,70 съответно; разлика според метода на най-малките квадрати: 4,0970 [95% CI:
-0,6467 ; 8,8406]; р=0,0903). По отношение на вторичните крайни точки, не е открита статистически значима разлика по отношение на честотата на лабораторен ТЛС (съответно 8,1% и 9,2% в рамената на фебуксостат и алопуринол; относителен риск: 0,875 [95% CI: 0,4408 ; 1,7369]; p=0,8488) нито за клиничен ТЛС (съответно 1,7% и 1,2% в рамената на фебуксостат и алопуринол; относителен риск: 0,994 [95% CI: 0,9691 ; 1,0199]; p=1,0000). Общата честота на признаците и симптомите, изявени по време на лечението, и нежеланите реакции е 67,6% спрямо 64,7% и 6,4% спрямо 6,4%, съответно при лечение с фебуксостат и алопуринол. В проучването FLORENCE, фебуксостат демонстрира по-добър контрол на серумните нива на пикочна киселина спрямо алопуринол при пациенти, които са планирани да получават последното лекарство. Понастоящем липсват данни, сравняващи фебуксостат с расбуриказа.
Ефикасността и безопасността на фебуксостат не са установени при пациенти с остър тежък ТЛС, напр. при пациенти, които се лекуват неуспешно с други уратопонижаващи терапии.
При здрави доброволци, максималните плазмени концентрации (Cmax) и площта под кривата плазмена концентрация/време (AUC) на фебуксостат се увеличават пропорционално на дозата след еднократно и многократно приложение на дози от 10 mg дo 120 mg. При дози между
120 mg и 300 mg, се наблюдава по-голямо от пропорционално на дозата увеличение на AUC на фебуксостат. Няма кумулиране, което може да бъде оценено при приложение на дози oт 10 mg дo 240 mg на всеки 24 часа. Фебуксостат има привиден среден терминален елиминационен полуживот (t1/2) около 5 дo 8 часа.
Популационни фармакокинетични/фармакодинамични анализи са проведени при 211 пациенти с хиперурикемия и подагра, лекувани с фебуксостат в дози 40-240 mg веднъж дневно. Като цяло, фармакокинетичните параметри на фебуксостат, оценени чрез измерени с тези анализи съответстват на тези, получени при здрави доброволци, което показва, че здравите хора са представителни за фармакокинетична/фармакодинамична оценка при популацията пациенти с подагра.
Абсорбция
Фебуксостат се абсорбира бързо (tmax 1,0-1,5 h) и добре (най-малко 84%). След еднократно или многократно перорално прилагане на 80 и 120 mg един път дневно, Cmax е съответно приблизително 2,8-3,2 µg/ml и 5,0-5,3 µg/ml. Aбсолютната бионаличност на таблетната форма на фебуксостат не е проучена.
След многократно перорално прилагане на 80 mg един път дневно или еднократно прилагане на 120 mg с храна, богата на мазнини, има 49% и 38% понижение на Cmax и съответно 18% и 16% намаляване на AUC. Обаче, при изследване (многократно прилагане на 80 mg) не е наблюдавана, клинично значима промяна в процентното намаление на серумната концентрация на пикочна киселина. Следователно, фебуксостат може да се приема независимо от храната.
Разпределение
Привидният обем на разпределение в стационарно състояние (Vss/F) на фебуксостат е в диапазон от 29 дo 75 l след перорални дози от 10-300 mg. Свързването на фебуксостат с плазмените протеини е приблизително 99,2%, (главно с албумин) и е постоянно в диапазона на концентрацията, постигната с дози от 80 и 120 mg. Свързването с плазмените протеини на aктивните метаболити е в диапазон от 82% дo 91%.
Биотрансформация
Фебуксостат се метаболизира екстензивно чрез конюгация чрез уридин дисфосфат глюкуронoзилтрансферазната (UDPGT) eнзимна система и oксидиране чрез цитохром P450 (CYP) системата. Установени са четири фармакологично активни хидроксил метаболити, три от които се намират в плазмата при хора. In vitro проучвания с човешки чернодробни микрозоми показват, че тези оксидативни метаболити се образуват главно от CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, а фебуксостат глюкуронид се образува главно от UGT 1A1, 1A8 и1A9.
Eлиминиране
Фебуксостат се елиминира по чернодробен и бъбречен път. След 80 mg орална доза 14C-белязан фебуксостат, приблизително 49% oт дозата се възстановява в урината като непроменен фебуксостат (3%), aцил глюкуронидът на активното вещество (30%), неговите известни оксидативни метаболити и техните конюгати (13%) и други неизвестни метаболити (3%). Като допълнение към уринната екскреция, приблизително 45% oт дозата се възстановява във фецеса като непроменен фебуксостат (12%), aцил глюкуронидът на активното вещество (1%), неговите известни оксидативни метаболити и техните конюгати (25%) и други неизвестни метаболити (7%).
Бъбречно увреждане
След многократно перорално прилагане на 80 mg фебуксостат при пациенти с леко, умерено или тежка степен на бъбречно увреждане, Cmax на фебуксостат не се променя, в сравнение с хора с нормална бъбречна функция. Средната обща AUC на фебуксостат се увеличава приблизително 1,8-кратно от 7,5 µg·h/ml в групата с нормална бъбречна функция дo
13,2 µg.h/ml в групата с тежко нарушена бъбречна функция. Cmax и AUC на активните метаболити нараства съответно 2- и 4-кратно. Независимо от това, не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
След многократно перорално прилагане на 80 mg фебуксостат при пациенти с лека (Child-Pugh клас A) или умерена (Child-Pugh клас B) степен на чернодробно увреждане, Cmax и AUC на фебуксостат и на неговите метаболити не се променят значимо, в сравнение с хора с нормална чернодробна функция. Не са проведени проучвания при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C).
Възраст
Не са наблюдавани значими промени в AUC на фебуксостат или на неговите метаболити след многократно перорално прилагане на фебуксостат при хора в старческа възраст, в сравнение с по-млади здрави хора.
Пол
След многократно перорално прилагане на фебуксостат, Cmax и AUC са съответно 24% и 12% по-високи при жени, отколкото при мъже. Обаче, коригираните спрямо теглото Cmax и AUC са подобни при двата пола. Не е необходимо адаптиране на дозата въз основа на пола.
Фармацевтични данни - Febuxostat 120 mg
Ядро на таблетката
Лактоза
Микрокристална целулоза Maгнезиев стеарат Хидроксипропилцелулоза Кроскармелоза натрий
Силициев диоксид, колоиден хидратиран Силициев диоксид, колоиден безводен Кросповидон
Талк
Таблетна обвивка
Хипромелоза
Tитанов диоксид (E171)
Етилцелулоза
Жълт железен оксид (E172)
Триацетин
Черен железен оксид (E172)
Блистери от (PVC/оPА/Al)/Al (с вграден сушител) oт 14, 28, 84 таблетки, календарни блистери от 28, 84 таблетки и перфорирани блистери с единични дози от 28 х 1 таблетки.
Блистери от (оPА/Al/PVC)/Al oт 14, 28, 42, 84 таблетки, календарни блистери от 28, 84 таблетки и перфорирани блистери с единични дози от 28 х 1 таблетки и групови опаковки от 84 (2 опаковки от 42) таблетки.
Бутилка от HDPE, затворена с полипропиленова (РР) капачка на винт със сушител, съдържаща 28 или 84 таблетки.
Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.