Brilique 90 mg - Orodispersible tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Brilique 90 mg
Дозировка
Пациентите, приемащи Brilique, трябва също така да приемат ниска поддържаща доза от 75-150 mg ASA дневно, освен ако това е изрично противопоказано.
Остри коронарни синдроми
Лечението с Brilique трябва да започва с еднократна натоварваща доза от 180 mg (две таблетки от 90 mg), след което се продължава с доза 90 mg два пъти дневно. Препоръчва се лечението с Brilique 90 mg два пъти дневно да продължи 12 месеца при пациенти с ОКС, освен ако няма клинични показания за прекъсване на приема (вж. точка 5.1).
Може да се обмисли преустановяване на ASA след 3 месеца при пациенти с ОКС, които са претърпяли перкутанна коронарна интервенция (PCI) и имат повишен риск от кървене. В този случай приемът на тикагрелор, като единична антиагрегантна терапия, трябва да продължи
9 месеца (вж. точка 4.4).
Анамнеза за миокарден инфаркт
Brilique 60 mg два пъти дневно е препоръчителната доза, когато е необходимо удължено лечение на пациенти с анамнеза за МИ от поне една година и висок риск от атеротромботично събитие (вж. точка 5.1). Лечението може да бъде започнато без прекъсване, кaто продължаваща терапия след началното лечение от една година с Brilique 90 mg или терапия с друг аденозин дифосфат (АДФ) рецепторен инхибитор при пациенти с ОКС и висок риск от атеротромботично събитие. Лечението може да бъде започнато също и до 2 години от МИ или до една година след спиране на предшестващото лечение с АДФ-рецепторен инхибитор. Има ограничени данни за ефикасността и безопасността на удължено лечение с тикагрелор над
3 години.
Ако е необходима смяна на терапията, първата доза Brilique трябва да бъде приложена 24 часа след последната доза на другото антитромботично лекарство.
Пропусната доза
Също така трябва да се избягва пропускането на таблетка. Пациент, който е пропуснал да приеме дозата си Brilique, трябва да приеме само една таблетка (следващата си доза) в часа, в който обичайно я приема.
Специални популации Старческа възраст
При пациенти в старческа възраст не се налага корекция на дозата (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
При пациенти с бъбречно увреждане не е необходима корекция на дозата (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Тикагрелор не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане и поради това, употребата му от тези пациенти е противопоказана (вж. точка 4.3). Има само ограничена информация при пациенти с умерено чернодробно увреждане. Коригиране на дозата не се препоръчва, но тикагрелор трябва да се използва с повишено внимание (вж. точки 4.4 и 5.2). При пациенти с леко чернодробно увреждане не е необходима корекция на дозата (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на тикагрелор при деца на възраст под 18 години не е установена. Няма съответна употреба на тикагрелор при деца със сърповидноклетъчна болест (вж. точки 5.1 и 5.2).
Начин на приложение
За перорално приложение.
Brilique може да се приема със или без храна.
Диспергиращите се в устата таблетки може да се използват като алтернатива на Brilique 90 mg филмирани таблетки при пациенти, които се затрудняват да преглъщат цели таблетки или които предпочитат таблетки, диспергиращи се в устата. Таблетката трябва да се постави върху езика, където тя бързо ще се диспергира в слюнката. След това тя може да се преглътне със или без вода (вж. точка 5.2). Таблетката може да се диспергира също и във вода и да се приложи чрез назо-гастрална сонда (CH8 или по-голяма). Важно е назо-гастралната сонда да се промие с вода след приложението на сместа. Няма таблетка, диспергираща се в устата, от 60 mg.
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1 (вж. точка 4.8).
-
Активно патологично кървене.
-
Анамнеза за интракраниална хеморагия (вж. точка 4.8).
-
Съвместното приложение на тикагрелор с мощни инхибитори на CYP3А4 (напр. кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир), тъй като може да доведе до значително повишение на експозицията на тикагрелор (вж. точкa 4.5).
Риск от кървене
Приложението на тикагрелор при пациенти с известен повишен риск от кървене трябва да се прецени спрямо ползата по отношение на предпазването от атеротромботични инциденти (вж.
точки 4.8 и 5.1). Ако е клинично показан, тикагрелор трябва да се прилага с повишено внимание при следните групи пациенти:
-
Пациентите със склонност към кървене (напр. поради скорошна травма, операция, нарушения в кръвосъсирването, активен или скорошен стомашно-чревен кръвоизлив) или тези които са с повишен риск от травма. Приложението на тикагрелор е противопоказано при пациенти с активно патологично кървене, при такива с анамнеза за интракраниална хеморагия и при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.3).
-
Пациенти, приемащи едновременно лекарствени продукти, които могат да повишат риска от кървене (напр. нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), перорални антикоагуланти и/или фибринолитици) в рамките на 24 часа от приема на тикагрелор.
В две рандомизирани контролирани проучвания (TICO и TWILIGHT) при пациенти с ОКС, които са преминали PCI процедура с медикамент-излъчващ стент се вижда, че прекъсването на ASA след 3 месеца двойна антиагрегантна терапия с тикагрелор и ASA (dual antiplatelet therapy with ticagrelor and ASA, DAPT), и продължаване с тикагрелор, като единична антиагрегантна терапия (single antiplatelet therapy, SAPT) за 9 и 12 месеца, респективно води до намаляване на риска от кървене и не е наблюдавано повишаване на рискa от сериозни нежелани сърдечносъдови събития (MACE) в сравнение с продължаване на DAPT. Решението за преустановяване на ASA след 3 месеца и продължение с тикагрелор, като единична антиагрегантна терапия за 9 месеца при пациенти с повишен риск от кървене, трябва да се основава на клинична преценка, като се има предвид рискът от кървене спрямо риска от тромботични събития (вж. точка 4.2).
Трансфузията на тромбоцитна маса не обръща антитромботичния ефект на тикагрелор при здрави доброволци и е малко вероятно да има клинична полза при пациенти с кървене. Понеже едновременното приложение на тикагрелор с дезмопресин не скъсява времето на кървене, вероятно дезмопресин няма да бъде ефикасен за овладяване на кръвоизлив (вж. точка 4.5).
Антифибринолитичното лечение (аминокапронова или транексамова киселина) и/или терапията с рекомбинантен фактор VIIa могат да ускорят кръвосъсирването. Приемът на тикагрелор може да се възобнови след като причината за кървенето е открита и то е овладяно.
Операции
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да информират лекарите и стоматолозите си, че приемат тикагрелор, преди да им бъде назначена някаква хирургична интервенция и преди да започнат да приемат нов лекарствен продукт.
При пациентите от проучването PLATO с направен коронарно-артериален байпас (CABG), при тикагрелор се наблюдава повече кървене отколкото при клопидогрел, когато е спрян 1 ден преди операция, но сходна честота на значително кървене, в сравнение с клопидогрел, след спиране на лечението 2 или повече дни преди операция (вж. точка 4.8). Ако пациентът подлежи на планова операция и антиагрегантният ефект е нежелан, тикагрелор трябва да се спре 5 дни преди хирургичната интервенция (вж. точка 5.1).
Пациенти с предшестващ исхемичен инсулт
Пациенти с ОКС с предшестващ исхемичен инсулт могат да бъдат лекувани с тикагрелор в продължение най-много до 12 месеца (проучване PLATO).
В PEGASUS пациенти с анамнеза за МИ с предшестващ исхемичен инсулт не са включвани. Поради това, при липса на данни, лечение повече от една година не се препоръчва при тези пациенти.
Чернодробно увреждане
Употребата на тикагрелор е противопоказана при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.3). Има ограничен опит с тикагрелор при пациенти с умерено чернодробно увреждане, поради това, при тези пациенти се препоръчва повишено внимание (вж. точки 4.2 и 5.2).
Рискови за развитие на брадикардия пациенти
Холтер ЕКГ мониториране показва повишена честота предимно на асимптомни вентрикуларни паузи по време на лечение с тикагрелор в сравнение с клопидогрел. Пациентите с повишен риск от развитие на брадикардия (напр. пациенти със синдром на болния синусов възел без пейсмейкър, AV-блок ІІ или ІІІ степен, или такива със свързани с брадикардия синкопи) са изключени от основните проучвания за оценка на безопасността и ефикасността на тикагрелор. Следователно, поради ограничения клиничен опит, тикагрелор трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти (вж. точка 5.1).
Освен това, тикагрелор трябва да се прилага с повишено внимание едновременно с лекарствени продукти, за които е известно, че индуцират брадикардия. В проучването PLATO, обаче, не се наблюдават доказателства за клинично значими нежелани реакции след едновременно приложение с един или повече лекарствени продукти, за които е известно, че индуцират брадикардия (напр. 96 % бета-блокери, 33 % блокери на калциевите канали дилтиазем и верапамил, и 4 % дигоксин) (вж. точка 4.5).
По време на холтеровото подпроучване в PLATO, повече пациенти са имали вентрикуларни паузи > 3 секунди с тикагрелор, отколкото с клопидогрел, по време на острата фаза на техния ОКС. Увеличението на установените с холтер вентрикуларни паузи с тикагрелор е било по-високо при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност (ХСН), отколкото в цялостната изследвана популация по време на острата фаза на ОКС, но не и на първия месец на лечението с тикагрелор или в сравнение с клопидогрел. В тази популация пациенти не е имало никакви странични клинични последствия, свързани с този дисбаланс (включително синкоп или поставяне на пейсмейкър) (вж. точка 5.1).
В постмаркетинговия период при пациенти, приемащи тикагрелор, се съобщава за събития на брадиаритмия и AV-блок (вж. точка 4.8), предимно при пациенти с ОКС, при които сърдечната исхемия и съпътстващо прилаганите лекарства, които намаляват сърдечната честота или засягат сърдечната проводимост се явяват потенциални смущаващи фактори. Клиничното състояние на пациента и съпътстващо прилаганите лекарства трябва да бъдат разглеждани като потенциални причини за тези състояния, преди да се коригира лечението.
Диспнея
Диспнея се съобщава при пациентите, лекувани с тикагрелор. Диспнеята обикновено е лека до умерена по интензитет и често отзвучава без необходимост от прекъсване на лечението. При пациентите с астма/хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) може да има повишен абсолютен риск от възникване на диспнея с тикагрелор. Тикагрелор трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за астма и/или ХОББ. Механизмът все още не е изяснен. Ако пациентът съобщи за нововъзникнала, продължителна или влошена диспнея, това трябва да се изследва цялостно и ако не се толерира, лечението с тикагрелор трябва да се спре. За допълнителна информация вижте точка 4.8.
Централна сънна апнея
В постмаркетинговия период при пациенти, приемащи тикагрелор, се съобщава за централна сънна апнея, включително дишане на Cheyne-Stokes. При съмнение за централна сънна апнея, трябва да се обмисли допълнителна клинична оценка.
Повишаване на креатинина
Нивата на креатинина могат да се повишат по време на лечението с тикагрелор. Механизмът все още не е изяснен. Бъбречната функция трябва да се проверява съгласно стандартната медицинска практика. При пациенти с ОКС се препоръчва също да се провери бъбречната функция един месец след започване на лечението с тикагрелор, като се обръща особено внимание на пациенти ≥ 75 години, пациенти с умерена/тежка бъбречна недостатъчност и такива, които получават съпътстваща терапия с ангиотензин-рецепторни блокери (АРБ).
Увеличаване на пикочната киселина
Хиперурикемия може да възникне по време на лечение с тикагрелор (вж. точка 4.8). Трябва да се внимава при пациенти с анамнеза за хиперурикемия или подагрозен артрит. Като предпазна мярка не се насърчава употребата на тикагрелор при пациенти с уремична нефропатия.
Тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТП)
Тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТП) се съобщава много рядко при употреба на тикагрелор. Характеризира се с тромбоцитопения и микроангиопатична хемолитична анемия, свързана с неврологични находки, бъбречна дисфункция или висока температура. ТТП е потенциално летално състояние, изискващо бързо лечение, включително плазмафереза.
Повлияване на тестовете за тромбоцитна функция при диагностициране на хепарин-индуцирана тромбоцитопения (ХИТ)
При теста за хепарин-индуцирана активация на тромбоцитите (ХИТА), използван за диагностициране на ХИТ, анти-тромбоцитен фактор 4/хепарин антителата в серума на пациента активират тромбоцитите на здрави донори в присъствието на хепарин.
Фалшиво отрицателни резултати за ХИТ при тест за тромбоцитна функция (което включва, но може да не се ограничава до тест за ХИТА) се съобщават при пациенти, приемащи тикагрелор. Това е свързано с инхибиране на P2Y12-рецептора върху тромбоцитите на здравите донори от тикагрелор в серума/плазмата на пациента при теста. Информация за съпътстваща терапия с тикагрелор се изисква, когато се разчитат тестовете за тромбоцитната функция при диагностициране на ХИТ.
При пациенти, които са развили ХИТ, съотношението полза-риск от продължително лечение с тикагрелор трябва да се оцени, като се вземат предвид и протромботичния статус на ХИТ и повишения риск от кървене при съпътстваща терапия с антикоагулант и тикагрелор.
Други
На база на наблюдаваната в PLATO връзка между поддържащата доза ASA и относителната ефикасност на тикагрелор в сравнение с клопидогрел, не се препоръчва едновременното приложение на тикагрелор и висока поддържаща доза ASA (> 300 mg) (вж. точка 5.1).
Ранно преустановяване
Ранното спиране на която и да е антиагрегантна терапия, включително и с Brilique, може да доведе до повишаване на риска от сърдечно-съдова (СС) смърт, МИ или инсулт вследствие на подлежащото заболяване на пациента. Следователно, трябва да се избягва преждевременно спиране на терапията.
Натрий
Brilique съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. практически не съдържа натрий.
Тикагрелор е преди всичко субстрат на CYP3A4 и слаб инхибитор на CYP3A4. Тикагрелор е също субстрат на P-гликопротеина (Р-gp) и слаб инхибитор на P-gp и може да повиши експозицията на субстрати на P-gp. Тикагрелор е инхибитор на протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP).
Ефекти на лекарствени и други продукти върху тикагрелор
Инхибитори на CYP3A4
-
Мощни инхибитори на CYP3A4 – едновременното приложение на кетоконазол с тикагрелор води до повишаване на Cmax и AUC на тикагрелор, съответно 2,4 пъти и 7,3 пъти. Cmax и AUC на активния метаболит се понижават, съответно с 89 % и 56 %. Очаква се и други мощни инхибитори на CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон,
ритонавир и атазанавир) да имат сходни ефекти, и поради тази причина, съпътстващото
приложение на мощни CYP3A4 инхибитори с тикагрелор е противопоказно (вж. точка 4.3).
-
Умерени инхибитори на CYP3A4 – едновременното приложение на дилтиазем с тикагрелор повишава Cmax на тикагрелор с 69 %, а AUC – до 2,7 пъти и понижава Cmax на активния метаболит с 38 %, докато AUC остава непроменена. Тикагрелор не оказва влияние върху плазмената концентрация на дилтиазем. Очаква се другите умерени инхибитори на CYP3A4 (напр. ампренавир, апрепитант, еритромицин и флуконазол) да имат сходен ефект и също да могат да се прилагат едновременно с тикагрелор.
-
Наблюдавана е 2 пъти увеличена експозиция на тикагрелор след консумация на големи количества сок от грейпфрут дневно (3 x 200 ml). Тази степен на повишена експозиция не се очаква да бъде клинично значима за повечето пациенти.
Индуктори на CYP3A
Едновременното приложение на рифампицин и тикагрелор води до понижаване на Cmax и AUC на тикагрелор съответно със 73 % и 86 %. Cmax на активния метаболит не се променя, а AUC се понижава съответно с 46 %. Очаква се другите индуктори на CYP3A (напр. фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) също да понижават експозицията на тикагрелор.
Едновременното приложение на тикагрелор с мощни индуктори на CYP3A може да понижи експозицията и ефикасността на тикагрелор, и поради тази причина не се насърчава тяхното съпътстващо приложение с тикагрелор.
Циклоспорин (инхибитор на P-gp и CYP3A)
Едновременното приложение на циклоспорин (600 mg) с тикагрелор води до повишаване на Cmax и AUC на тикагрелор съответно 2,3 пъти и 2,8 пъти. При наличието на циклоспорин, AUC на активния метаболит се повишава с 32 %, а Cmax се понижава с 15 %.
Няма налични данни за едновременната употреба на тикагрелор с други активни вещества, които също са мощни инхибитори на P-gp и умерени инхибитори на CYP3A4 (напр. верапамил, хинидин), които също могат да повишат експозицията на тикагрелор. Ако комбинацията не може да бъде избегната, тяхното едновременно приложение трябва да се извършва с повишено внимание.
Други
Клиничните проучвания за фармакологични взаимодействия показват, че едновременното приложение на тикагрелор с хепарин, еноксапарин и АСК или дезмопресин не оказват въздействие върху фармакокинетиката на тикагрелор или активния му метаболит, или върху АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация, в сравнение с тикагрелор, приложен самостоятелно. Ако е клинично показано, лекарствени продукти, които изменят хемостазата, трябва да се използват с повишено внимание в комбинация с тикагрелор.
Наблюдавана е забавена и понижена експозиция на перорални инхибитори на P2Y12, включително тикагрелор и неговия активен метаболит при пациенти с ОКС лекувани с морфин (35% понижаване на експозицията на тикагрелор). Това взаимодействие може да е свързано с намален стомашно-чревeн мотилитет и да се отнася за други опиоиди. Клиничното значение е неизвестно, но данните показват потенциал за намалена ефикасност на тикагрелор при пациенти с едновременно приложение на тикагрелор и морфин. При пациенти с ОКС, при които морфинът не може да бъде спрян и бързото инхибиране на P2Y12 е от съществено значение, може да се обмисли употреба на парентерален инхибитор на P2Y12.
Ефекти на тикагрелор върху други лекарствени продукти
Лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP3A4
-
Симвастатин – едновременното приложение на тикагрелор със симвастатин води до повишаване на Cmax и AUC на симвастатин съответно с 81 % и 56 %, както и на повишаване на Cmax и AUC на симвастатиновата киселина съответно с 64 % и 52 %, като в отделни случаи се достига 2 до 3-кратно повишаване. Едновременното приложение на
тикагрелор и симвастатин в доза, надвишаваща 40 mg дневно, може да доведе до нежелани реакции на симвастатин и трябва да се прецени спрямо потенциалните ползи. Симвастатин не оказва влияние върху плазмените концентрации на тикагрелор.
Тикагрелор може да оказва сходен ефект върху ловастатин. Не се препоръчва едновременната употреба на тикагрелор със симвастатин или ловастатин в дози, надвишаващи 40 mg.
-
Аторвастатин – едновременното приложение на аторвастатин и тикагрелор води до повишаване на Cmax и AUC на аторвастатиновата киселина съответно с 23 % и 36 %. Сходно повишаване на AUC и Cmax е наблюдавано при всички метаболити на аторвастатиновата киселина. Тези повишени стойности не се считат за клинично значими.
-
Не може да се изключи подобен ефект и върху други статини, метаболизирани от CYP3A4. Пациентите в проучването PLATO, които са получавали тикагрелор, са приемали различни статини без съображение по отношение на безопасността на статина при 93 % от кохортата на PLATO, която е приемала тези лекарствени продукти.
-
Тикагрелор е слаб инхибитор на CYP3A4. Едновременното приложение на тикагрелор със субстрати на CYP3A4 с тесен терапевтичен индекс (напр. цизаприд или ергоалкалоиди) не се препоръчва, тъй като тикагрелор може да повиши експозицията на тези лекарствени продукти.
P-gp субстрати (включително дигоксин, циклоспорин)
Едновременното приложение с тикагрелор води до повишаване на Cmax и AUC на дигоксин съответно със 75 % и 28 %. Средните най-ниски нива на дигоксин се повишават с около 30 % при едновременно приложение с тикагрелор, като в някои отделни случаи се отчитат максимум двукратни повишавания. В присъствието на дигоксин Cmax и AUC на тикагрелор и активния му метаболит не се повлияват. Следователно, при едновременно приложение на тикагрелор с
P-gp-зависими лекарствени продукти с малък терапевтичен индекс като дигоксин, се препоръчва подходящ клиничен и/или лабораторен контрол.
Тикагрелор не оказва влияние върху концентрацията на циклоспорин в кръвта. Ефектът на тикагрелор върху други субстрати на P-gp не е проучван.
Лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP2C9
Едновременното приложение на тикагрелор с толбутамид не води до промяна на плазмените концентрации на който и да е от двата продукта, което предполага, че тикагрелор не е инхибитор на CYP2C9 и е малко вероятно да повлиява медиирания от CYP2C9 метаболизъм на лекарствени продукти като варфарин и толбутамид.
Розувастатин (BCRP субстрат)
Доказано е, че тикагрелор повишава Cmax на розувастатин приблизително 2,5 пъти и AUC приблизително 2,4 пъти, което може да доведе до повишен риск от миопатия, включително рабдомиолиза. Трябва да се обмислят ползите от превенцията на големи нежелани сърдечно-съдови събития чрез употребата на розувастатин спрямо рисковете от повишени плазмени концентрации на розувастатин.
Перорални контрацептиви
Едновременното приложение на тикагрелор с левоноргестрел и етинил естрадиол води до повишаване на експозицията към етинил естрадиол с приблизително 20 %, но не повлиява фармакокинетиката на левоноргестрел. При едновременно приложение на левоноргестрел и етинил естрадиол с тикагрелор не се очаква клинично значим ефект върху ефикасността на пероралния контрацептив.
Лекарствeни продукти, за които е известно, че индуцират брадикардия
Поради наблюдаване на предимно асимптомни вентрикуларни паузи и брадикардия се изисква повишено внимание, когато тикагрелор се прилага едновременно с лекарствени продукти, за които е известно, че индуцират брадикардия (вж. точка 4.4). В проучването PLATO, обаче не се наблюдават доказателства за клинично значими нежелани реакции след едновременно
приложение с един или повече лекарствени продукти, за които е известно, че индуцират брадикардия (напр. 96 % бета-блокери, 33 % блокери на калциевите канали дилтиазем и верапамил, и 4 % дигоксин).
Друга съпътстваща терапия
В клиничните проучвания тикагрелор е прилаган едновременно с АСК, инхибитори на протонната помпа, статини, бета-блокери, инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ) и ангиотензин-ІІ рецепторни блокери, необходими за лечение на съпътстващи заболявания за дълъг период, а също и хепарин, нискомолекулен хепарин и интравенозни инхибитори на GpIIb/IIIa за кратко време (вж. точка 5.1). Не са налични данни за наблюдавани клинично значими нежелани взаимодействия при употреба на тези лекарствени продукти.
Едновременното приложение на тикагрелор с хепарин, еноксипарин или дезмопресин няма ефект върху активираното парциално тромбопластиново време (aPTT), активираното време на съсирване (АСТ) или изследванията на фактор Ха. Все пак, поради потенциалните фармакодинамични взаимодействия, едновременното приложение на тикагрелор с лекарствени продукти, за които е известно, че променят хемостазата, трябва да се извършва с повишено внимание.
Поради съобщения за абнормно кожно кървене с SSRI (напр. пароксетин, сертралин и циталопрам), препоръчва се внимание, когато SSRI се прилагат с тикагрелор, тъй като това може да повиши риска от кървене.
Жени с детероден потенциал
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективни контрацептивни мерки, за да избегнат забременяване по време на лечение с тикагрелор.
Бременност
Няма или има ограничено количество данни за употребата на тикагрелор при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Тикагрелор не се препоръчва по време на бременност.
Кърмене
Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на тикагрелор и активния му метаболит в млякото (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск при новородени/кърмачета. Трябва да се вземе решение дали да се спре кърменето, или да се прекрати/да не се прилага терапия с тикагрелор, като се вземе предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Тикагрелор не оказва влияние върху мъжкия и женския фертилитет при животни (вж. точка 5.3).
Тикагрелор не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. По време на лечение с тикагрелор се съобщава замайване и объркване. Следователно, пациенти, които получат тези симптоми трябва да са предпазливи докато шофират или работят с машини.
Резюме на профила на безопасност
Профилът на безопасност на тикагрелор е оценяван в две големи клинични изпитвания фаза 3 по отношение на изхода (PLATO и PEGASUS), включващи повече от 39 000 пациенти (вж. точка 5.1).
В PLATO пациентите на тикагрелор имат по-висока честота на преустановяване на терапията поради нежелани събития отколкото при клопидогрел (7,4 % спрямо 5,4 %). В PEGASUS пациентите, лекувани с тикагрелор, имат по-висока честота на преустановяване на терапията поради нежелани събития в сравнение с групата на терапия само с ASA (16,1 % за тикагрелор 60 mg с ASA спрямо 8,5 % за терапия само с ASA). Най-често съобщаваните нежелани реакции при пациентите, лекувани с тикагрелор, са кървене и диспнея (вж. точка 4.4).
Табличен списък на нежеланите реакции
Представените по-долу нежелани реакции са идентифицирани в проучванията или са съобщени при пост-маркетингов опит с тикагрелор (Таблица 1).
Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас (СОК) по MedDRA. В рамките на всеки СОК нежеланите лекарствени реакции са изброени по честота. Категориите по честота се дефинират по следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести
(≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1 – Нежелани реакции по честота и системо-органен клас (СОК)
| СОК | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота |
| Неоплазми –доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл.кисти и полипи) | Кървене от тумора | |||
| Нарушения на кръвта и лимфнатасистема | Кървене, свързано с нарушения на кръвтаб | Тромботична тромбоцитопенична пурпурав | ||
| Нарушения на имуннатасистема | Свръхчувствителност, включително ангиоедемв | |||
| Нарушения на метаболизма ихраненето | Хиперурикемияг | Подагра/Подагрозе н артрит | ||
| Психични нарушения | Объркване | |||
| Нарушения на нервната система | Замайване, Синкоп, Главоболие | Вътречерепен кръвоизливм | ||
| Нарушения на очите | Кръвоизлив в окото д | |||
| Нарушения на ухото илабиринта | Вертиго | Кръвоизлив в ухото | ||
| Сърдечни нарушения | Брадиаритмия, AV-блокв |
| СОК | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота |
| Съдови нарушения | Хипотония | |||
| Респираторни, гръдни имедиастинални нарушения | Диспнея | Кървене от респираторната системае | ||
| Стомашно-чревни нарушения | Стомашно-чревен кръвоизливж, Диария, Гадене, Диспепсия,Запек | Ретроперитонеален кръвоизлив | ||
| Нарушения на кожата иподкожнататъкан | Подкожно или дермално кървенез, Обрив, Сърбеж | |||
| Нарушения на мускулно-скелетната система исъединителнататъкан | Мускулно кървенеи | |||
| Нарушения на бъбреците и пикочнитепътища | Кървене от пикочните пътищай | |||
| Нарушения на възпроизводителн ата система игърдата | Кървене от репродуктивната системак | |||
| Изследвания | Повишен креатинин вкръвтаг | |||
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат наинтервенции | Кръвоизлив след процедура, Травматично кървенел |
а напр. кървене от рак на пикочния мехур, рак на стомаха, рак на дебелото черво
б напр. повишена тенденция към насиняване, спонтанен хематом, хеморагична диатеза
в Идентифицирана в постмаркетингов опит
г Честотите са получени от лабораторни наблюдения (Пикочна киселина повишена > горната граница на нормата спрямо изходно ниво под или в референтните граници. Креатинин повишен > 50 % спрямо изходно ниво.), а не е приблизителна честота на съобщаване на нежелани събития.
д напр. конюнктивално, ретинно, вътреочно кървене
е напр. епистаксис, хемоптиза
ж напр. кървене от венците, кръвоизлив от ректума, кръвоизлив от стомашна язва
з напр. екхимоза, кожен кръвоизлив, петехии
и напр. хемартроза, мускулен кръвоизлив
й напр. хематурия, хеморагичен цистит
к напр. вагинален кръвоизлив, хематоспермия, постменопаузален кръвоизлив
л напр. контузия, травматичен хематом, травматичен кръвоизлив
м т.е. спонтанно, свързано с интервенция или травматична интракраниална хеморагия
Описание на избрани нежелани реакции
Кървене
Находки с кървене в PLATO
Цялостните резултати за честотата на кървене в проучването PLATO са показани в Таблица 2.
Таблица 2 – Анализ на общите събития с кървене, изчисления по Kaplan-Meier на 12-ти месец (PLATO)
| Тикагрелор 90 mg двапъти дневно N=9 235 | Клопидогрел N=9 186 | p-стой ност | |
| Общо значителни от PLATO | 11,6 | 11,2 | 0,4336 |
| Фатални/животозастрашаващи от PLATO | 5,8 | 5,8 | 0,6988 |
| Значителни от PLATO, несвързани с CABG | 4,5 | 3,8 | 0,0264 |
| Значителни от PLATO, несвързани с интервенции | 3,1 | 2,3 | 0,0058 |
| Комбинирани общо Значителни + незначителни от PLATO | 16,1 | 14,6 | 0,0084 |
| Несвързани с интервенции значителни + незначителни от PLATO | 5,9 | 4,3 | <0,000 1 |
| Значителни по TIMI | 7,9 | 7,7 | 0,5669 |
| Значителни + незначителни по TIMI | 11,4 | 10,9 | 0,3272 |
*p-стойност, изчислена от модел на пропорционалните рискове на Cox, като групата на лечение е единствената експланаторна променлива
Тикагрелор и клопидрогел не се различават по отношение на честотите на значително фатално/животозастрашаващо кървене в PLATO, значително кървене общо в PLATO, значително кървене по TIMI или слабо кървене по TIMI (Таблица 2). Обаче, появата на комбинирано значително+незначително кървене в PLATO е повече с тикагрелор, в сравнение с клопидогрел. Малко пациенти в PLATO имат фатални кръвоизливи: 20 (0,2 %) за тикагрелор и 23 (0,3 %) за клопидогрел (вж. точка 4.4).
Възраст, пол, телесно тегло, раса, географски район, съпътстващи заболявания, съпътстваща терапия и анамнеза, включително предходен инсулт или транзиторна исхемична атака, не са предиктори както за общото, така и за несвързаното с интервенции значително кървене по PLATO. По тази причина, не е идентифицирана конкретна рискова група за който и да е подтип кървене.
Свързано с CABG кървене:
В PLATO 42 % от 1 584-те пациенти (12 % от кохортата) с направен коронарно-артериален байпас (CABG) са получили PLATO значително фатално/животозастрашаващо кървене без разлика между терапевтичните групи. Фатално кървене, свързано с CABG, се появява при 6 пациенти във всяка от терапевтичните групи (вж. точка 4.4).
Несвързано с CABG кървене и несвързано с интервенции кървене:
Няма разлика между тикагрелор и клопидогрел по отношение на несвързаните с CABG тежки/животозастрашаващи кръвоизливи по дефиниция на проучването PLATO, но значителните общо, значителни по TIMI и значителни+незначителни по TIMI кръвоизливи, по дефиниция на проучването PLATO, са по-чести при тикагрелор. Също така, ако се изключат всички свързани с интервенции кръвоизливи, повече кръвоизливи се наблюдават при тикагрелор, отколкото при клопидогрел (Таблица 2). Прекратяване на лечението поради несвързани с интервенции кръвоизливи е по-често с тикагрелор (2,9 %), отколкото с клопидогрел (1,2 %; р< 0,001).
Интракраниална хеморагия:
Интракраниалните кръвоизливи, несвързани с интервенции, са повече при приложение на тикагрелор (n=27 кръвоизлива при 26 пациенти, 0,3 %), отколкото с клопидогрел
(n=14 кръвоизлива, 0,2 %), от които 11 кръвоизлива с тикагрелор и 1 с клопидогрел са фатални. Няма разлика в общия брой случаи на фатално кървене.
Находки с кървене в PEGASUS
Цялостните резултати за честотата на кървене в проучването PEGASUS са показани в Таблица 3.
Таблица 3 – Анализ на общите събития с кървене, изчисления по Kaplan-Meier на 36-ти месец (PEGASUS)
| Тикагрелор 60 mg два пъти дневно + ASAN=6 958 | Само ASA N=6 996 | |||
| Крайни точки за безопасност | KM % | Коефициентна риска (95 % CI) | KM % | p-стойност |
| Категории на кървене, определени от TIMI | ||||
| Значително (TIMI) | 2,3 | 2,32(1,68, 3,21) | 1,1 | < 0,0001 |
| Фатално | 0,3 | 1,00(0,44, 2,27) | 0,3 | 1,0000 |
| ВЧК | 0,6 | 1,33(0,77, 2,31) | 0,5 | 0,3130 |
| Друго значително (TIMI) | 1,6 | 3,61(2,31, 5,65) | 0,5 | < 0,0001 |
| Значително или незначително (TIMI) | 3,4 | 2,54(1,93, 3,35) | 1,4 | < 0,0001 |
| Значително или незначително, или изискващо медицинска намеса(TIMI) | 16,6 | 2,64(2,35, 2,97) | 7,0 | < 0,0001 |
| Категории на кървене, определени в PLATO | ||||
| Значително (PLATO) | 3,5 | 2,57(1,95, 3,37) | 1,4 | < 0,0001 |
| Фатално/животозастрашаващо | 2,4 | 2,38(1,73, 3,26) | 1,1 | < 0,0001 |
| Друго значително (PLATO) | 1,1 | 3,37(1,95, 5,83) | 0,3 | < 0,0001 |
| Значително или незначително (PLATO) | 15,2 | 2,71(2,40, 3,08) | 6,2 | < 0,0001 |
В PEGASUS значителното кървене (TIMI) при тикагрелор 60 mg два пъти дневно е по-високо отколкото при лечение само с ASA. Не е наблюдаван повишен риск от фатално кървене и се установява само незначително повишение на вътречерепните кръвоизливи в сравнение с терапията само с ASA. Има малко събития на фатално кървене в проучването, 11 (0,3 %) за тикагрелор 60 mg и 12 (0,3 %) за терапията само с ASA. Наблюдаваният повишен риск от значително кървене (TIMI) с тикагрелор 60 mg се дължи предимно на по-високата честота на друго значително кървене (TIMI), свързано със събития в стомашно-чревния СОК.
Повишена честота на събития с кървене, подобни на значително кървене (TIMI), е наблюдавана в категориите значително или незначително кървене (TIMI) и значително (PLATO) и значително или незначително кървене (PLATO) (вж. Таблица 3). Преустановяването на лечението поради кървене е по-често в групата на тикагрелор 60 mg в сравнение с групата на терапията само с ASA (съответно 6,2 % и 1,5 %). Повечето от тези случаи на кървене са с по-малка тежест (класифицирани като изискващи медицинска намеса (TIMI)), напр. епистаксис, насиняване и хематоми.
Профилът на кървене на тикагрелор 60 mg е сходен в множеството предварително определени подгрупи (напр. по възраст, пол, тегло, раса, географски регион, съпътстващи заболявания, съпътстваща терапия и медицинска анамнеза) при събития на значително кървене (TIMI), значително или незначително (TIMI) и значително кървене (PLATO).
Вътречерепно кървене:
Спонтанни ВЧК се съобщават с подобна честота за тикагрелор 60 mg и терапия само с ASA (n=13, 0,2 % в двете групи на лечение). Наблюдава се незначително повишение на ВЧК свързано с травма и процедури при лечение с тикагрелор 60 mg, (n=15, 0,2 %) в сравнение с терапията само с ASA (n=10, 0,1 %). Съобщени са 6 фатални ВЧК с тикагрелор 60 mg и
5 фатални ВЧК с терапия само с ASA. Честотата на вътречерепно кървене е ниска в двете групи на лечение, като се има предвид значителните съпътстващи заболявания и СС рискови фактори в проучваната популация.
Диспнея
Диспнея, усещане за задух, се съобщава от пациентите лекувани с тикагрелор. В PLATO, oбединените като диспнея нежелани лекарствени събития (диспнея, диспнея в покой, диспнея при усилие, пароксизмална нощна диспнея и нощна диспнея) се съобщават от 13,8 % от пациентите, лекувани с тикагрелор, и за 7,8 % от пациентите, лекувани с клопидогрел. При
2,2 % от пациентите, приемащи тикагрелор, и при 0,6 % от пациентите, приемащи клопидогрел, в проучването PLATO изследователите считат, че диспнеята е причинно свързана с лечението и броят на сериозните случаи е малък (0,14 % тикагрелор; 0,02 % клопидогрел) (вж. точка 4.4).
Най-често съобщаваните симптоми на диспнея са леки до умерени по интензитет и повечето се съобщават като единичен епизод рано след започване на терапията.
В сравнение с клопидогрел, пациентите с астма/ХОББ, лекувани с тикагрелор, може да имат повишен риск от получаване на несериозна диспнея (3,29 % тикагрелор спрямо 0,53 % клопидогрел) и сериозна диспнея (0,38 % тикагрелор спрямо 0,00 % клопидогрел). В абсолютни стойности този риск е по-висок отколкото в цялостната популация на PLATO.Тикагрелор
трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с анамнеза за астма и/или ХОББ (вж. точка 4.4).
Около 30 % от епизодите отзвучават в рамките на 7 дни. PLATO включва пациенти, които на изходно ниво имат застойна сърдечна недостатъчност, ХОББ или астма; тези пациенти и пациентите в старческа възраст е по-вероятно да съобщават диспнея. За тикагрелор, 0,9 % от пациентите прекъсват прилагането на проучваното активно вещество поради диспнея, спрямо 0,1 % от тези, приемащи клопидогрел. По-високата честота на диспнея с тикагрелор не се асоциира с нова поява или влошаване на сърдечно или белодробно заболяване (вж. точка 4.4). Тикагрелор не повлиява белодробните функционални тестове.
В PEGASUS диспнея се съобщава при 14,2 % от пациентите, приемащи тикагрелор 60 mg два пъти дневно, и при 5,5 % от пациентите, приемащи само ASA. Както в PLATO, повечето случаи на съобщена диспнея са леки до умерени по интензитет (вж. точка 4.4). Пациентите, които съобщават диспнея са били предимно по-възрастни и по-често са имали диспнея, ХОББ или астма на изходно ниво.
Изследвания
Повишение на пикочната киселина: В PLATO е отчетено повишаване на серумната пикочна киселина до стойности, надвишаващи горната граница на нормата, при 22 % от получаващите тикагрелор пациенти, спрямо 13 % от получаващите клопидогрел пациенти. Съответните стойности в PEGASUS са съответно 9,1 %, 8,8 % и 5,5 % за тикагрелор 90 mg, 60 mg и плацебо. Средната серумна пикочна киселина се повишава с близо 15 % при приложение на тикагрелор, в сравнение с приблизително 7,5 % при приложение на клопидогрел, а след спиране на лечението се понижава приблизително до 7 % при приложение на тикагрелор, докато при клопидогрел не се наблюдава спад. В PEGASUS се установява обратимо повишение на средните нива на серумна пикочна киселина от 6,3 % и 5,6 % съответно за тикагрелор 90 mg и 60 mg в сравнение с 1,5 % понижение в групата с плацебо. В PLATO честотата на подагрозен артрит е 0,2 % за тикагрелор спрямо 0,1 % за клопидогрел. Съответнте стойности за подагра/подагрозен артрит в PEGASUS са 1,6 %, 1,5 % и 1,1 % съответно за тикагрелор 90 mg, 60 mg и плацебо.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Тикагрелор се понася добре при еднократни дози до 900 mg. Гастроинтестиналната токсичност е била дозолимитирана в едно проучване с еднократна нарастваща доза. Други клинично значими нежелани реакции, които могат да се проявят при предозиране включват диспнея и вентрикуларни паузи (вж. точка 4.8).
В случай на предозиране, могат да се проявят горе споменатите потенциални нежелани лекарствени реакции и трябва да се има предвид ЕКГ мониториране.
Към момента не е известен антидот на тикагрелор и тикагрелор не се диализира (вж. точка 5.2). При предозиране лечението трябва да се провежда в съответствие с местната стандартна медицинска практика. Очакваният ефект от предозиране на тикагрелор е удължена продължителност на риска от кървене, свързан с тромбоцитното инхибиране. Трансфузията на тромбоцитна маса е малко вероятно да има клинична полза при пациенти с кървене (вж.
точка 4.4). Ако се появи кървене, трябва да се предприемат други подходящи поддържащи мерки.
Фармакологични свойства - Brilique 90 mg
Фармакотерапевтична група: Инхибитори на агрегацията на тромбоцитите, с изключение на хепарин, ATC код: В01АС24.
Механизъм на действие
Brilique съдържа тикагрелор, съединение от класа на циклопентилтриазолопиримидините (CPTP), който е перорален антагонист с директно действие на P2Y12 рецептора, като се свързва с него селективно и обратимо и предотвратява АДФ-медиираната, зависеща от P2Y12 тромбоцитна активация и агрегация. Тикагрелор не предотвратява свързването с АДФ, а когато се свързва с P2Y12 рецептора, възпрепятства сигналната трансдукция, индуцирана от АДФ. Тъй като тромбоцитите участват в инициирането и/или развитието на тромботичните усложнения на атеросклеротичната болест, е доказано, че инхибирането на тромбоцитната функция намалява риска от СС събития, като смърт, МИ или инсулт.
Тикагрелор също увеличава локалните ендогенни нива на аденозина чрез инхибиране на еквилибриращия нуклеозиден транспортер-1 (ENT-1).
Документирано е, че при здрави лица и пациенти с ОКС, тикагрелор увеличава следните ефекти, индуцирани от аденозин: вазодилатация (измерена чрез увеличаването на коронарния кръвоток при здрави доброволци и пациенти с ОКС; главоболие), инхибиране на тромбоцитната функция (в човешка цяла кръв in vitro) и диспнея. Връзката между наблюдаваните увеличения на аденозин и клиничните резултати, обаче (напр. заболеваемост-смъртност), не е категорично изяснена.
Фармакодинамични ефекти
Начало на действието
При пациенти със стабилна исхемична болест на сърцето (ИБС), приемащи ASA, тикагрелор показва бързо настъпване на фармакологичен ефект, който се демонстрира от средното инхибиране на тромбоцитната агрегация (ИТА) около 41 % 0,5 часа след приложение на 180 mg натоварваща доза тикагрелор, с максимален ефект върху ИТА 89 % 2-4 часа след приложението на дозата, който се задържа между 2 и 8 часа. При 90 % от пациентите 2 часа след приложението на дозата терминалното пиково ИТА е > 70 %.
Край на действието
Ако е планирана CABG процедура, рискът от кървене свързан с тикагрелор е повишен в сравнение с клопидогрел, когато терапията е прекратена по-малко от 96 часа преди процедурата.
Смяна на лекарствата
Преминаването от лечение с клопидогрел 75 mg на лечение с тикагрелор 90 mg два пъти дневно води до абсолютно повишаване на ИТА с 26,4 %, а преминаването от лечение с тикагрелор на лечение с клопидогрел води до абсолютно понижаване на ИТА с 24,5 %. Пациентите могат да преминават от клопидогрел на тикагрелор без прекъсване на антиагрегантното действие (вж. точка 4.2).
Клинична ефикасност и безопасност
Клиничните данни за ефикасността и безопасността на тикагрелор са получени от две клинични изпитвания фаза 3:
-
Проучването PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes (Тромботично инхибиране и клиничен изход на пациента)], сравнение на тикагрелор с клопидогрел, и двата прилагани в комбинация с ASA, и друга стандартна терапия.
-
Проучването PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients (Превенция с тикагрелор на вторични тромботични събития при високорискови пациенти с остър коронарен синдром)], сравнение на тикагрелор, комбиниран с ASA, с терапия само с ASA.
Проучване PLATO (остри коронарни синдроми)
Проучването PLATO включва 18 624 пациенти, които са в 24-часовия период от началото на симптоми на нестабилна стенокардия, инфаркт на миокарда без ST-елевация [NSTEMI] или с инфаркт на миокарда със ST-елевация [STEMI], и които първоначално са лекувани медикаментозно, или чрез перкутанна коронарна интервенция (PCI), или чрез поставяне на CABG.
Клинична ефикасност
На фона на ежедневно приложение на ASA, тикагрелор 90 mg два пъти дневно демонстрира превъзходство спрямо 75 mg дневно клопидогрел по отношение на превенция на съставната крайна точка за СС смърт, МИ или инсулт, с разлика, произлизаща от СС смърт и МИ. Пациентите получават 300 mg натоварваща доза клопидогрел (възможно е 600 mg, ако имат PCI) или 180 mg тикагрелор.
Резултатът се появава рано (абсолютна редукция на риска [АРР] 0,6 % и относителна редукция на риска [ОРР] 12 % на 30-я ден) с постоянен ефект от лечението по време на целия 12 месечен период, даващ ARR 1,9 % на година с ОРР 16 %. Това предполага, че е подходящо пациентите да се лекуват с тикагрелор 90 mg два пъти дневно за 12 месеца (вж. точка 4.2). Лечението на
54 пациенти с ОКС с тикагрелор вместо с клопидогрел предотвратява 1 атеротромботично събитие; лечението на 91 пациенти предотвратява 1 СС смърт (вж. Фигура 1 и Таблица 4).
Терапевтичният ефект на тикагрелор, надхвърлящ този на клопидогрел, изглежда сходен в много подгрупи, включително тегло, пол, анамнеза за захарен диабет, транзиторна исхемична атака или не-хеморагичен инсулт, или реваскуларизация; при съпътстващо лечение включващо хепарин, GpIIb/IIIa инхибитори и инхибитори на протонната помпа (вж.точка 4.5); при окончателната диагноза на показателно събитие (STEMI, NSTEMI, UА); и при планирания при рандомизацията лечебен подход (инвазивен или медикаментозен).
Установено е слабо сигнификантно терапевтично взаимодействие в зависимост от региона, съгласно което коефициентът на риска (HR) за първичната крайна точка е в полза на тикагрелор за останалата част на света, но е в полза на клопидогрел за Северна Америка, която съставлява приблизително 10 % от цялата проучвана популация (р-стойност на взаимодействие=0,045). Експлораторните анализи предполагат вероятна връзка с дозата на ASA, като с увеличаване на дозата на ASA се наблюдава намалена ефикасност на тикагрелор. Хроничната дневна доза ASA, която да съпътства тикагрелор, трябва да бъде 75-150 mg (вж. точки 4.2 и 4.4).
Фигура 1 показва очаквания риск за настъпване на първи инцидент, включен в комбинираната крайна точка на ефикасност.
Ti c a g r e l o r ( T) [ 8 6 4 / 9 3 3 3 ]
Cl o p i d o g r e l ( C) [ 1 0 1 4 / 9 2 9 1 ]
1 1 . 6 7 %
9 . 8 0 %
Фигура 1 – Анализ на първичната клинична съставна крайна точка от СС смърт, МИ и инсулт (PLATO)
HR 9 5 % CI p - v a l u e T v s C 0 . 8 4 0 . 7 7 , 0 . 9 2 < 0 . 0 0 1
Kaplan-Meier Percentage (%)
Da y s f r om Ra n d om i s a t i o n
N a t r i s k Дни от рандомизацията
T 9 3 3 3 8 6 2 8 8 4 6 0 8 2 1 9 6 7 4 3 5 1 6 1 4 1 4 7
C 9 2 9 1 8 5 2 1 8 3 6 2 8 1 2 4 6 6 5 0 5 0 9 6 4 0 7 4
2
1
0
1 3
1 2
1 1
1 0
9
8
7
6
5
4
3
11,67%
9,80%
Т срещу С
HR 0,84
95% CI
0,77, 0,92
p-стойност
< 0,001
Тикагрелор (Т) [864/9333]
- - - - - - - Клопидогрел (С) [1014/9291]
Брой застрашени
Криви на Kaplan Meier, %
0 6 0 1 2 0 1 8 0 2 4 0 3 0 0 3 6 0
| Т | 9 333 | 8 628 | 8 460 | 8 219 | 6 743 | 5 161 | 4 147 |
| С | 9 291 | 8 521 | 8 362 | 8 124 | 6 650 | 5 096 | 4 047 |
В сравнение с клопидогрел, тикагрелор намалява честотата на настъпване на инцидентите, влизащи в състава на първичната съставна крайна точка – както в популацията с UА/NSTEMI, така и в популацията с STEMI (Таблица 4). Следователно, Brilique 90 mg два пъти дневно заедно с ниска доза ASA може да се използва при пациенти с ОКС (нестабилна стенокардия, миокарден инфаркт без ST елевация [NSTEMI] или миокарден инфаркт със ST елевация [STEMI]); включително пациенти, лекувани медикаментозно, и пациенти, лекувани с перкутанна коронарна интервенция (PCI) или байпас на коронарна артерия (CABG).
Таблица 4 – Анализ на първичната и вторичните крайни точки за ефикасност (PLATO)
| Тикагрелор 90 mg два пъти дневно (% пациенти със събитие)N=9 333 | Клопидогрел 75 mg веднъж дневно (% пациенти със събитие)N=9 291 | АРРа(%/yr) | ОРРа (%) (95 % CI) | р-стойност | |
| СС смърт/МИ (с изкл. на„тих” МИ) или инсулт | 9,3 | 10,9 | 1,9 | 16 (8, 23) | 0,0003 |
| Намерение за инвазивна терапия | 8,5 | 10,0 | 1,7 | 16 (6, 25) | 0,0025 |
| Намерение за лекарственатерапия | 11,3 | 13,2 | 2,3 | 15 (0.3, 27) | 0,0444г |
| СС смърт | 3,8 | 4,8 | 1,1 | 21 (9, 31) | 0,0013 |
| МИ (с изкл. на „тих” МИ)б | 5,4 | 6,4 | 1,1 | 16 ( 5, 25) | 0,0045 |
| Инсулт | 1,3 | 1,1 | -0,2 | -17 (-52, 9) | 0,2249 |
| Смърт без значение на причината, МИ (с изкл. на „тих” МИ)или инсулт | 9,7 | 11,5 | 2,1 | 16 ( 8, 23) | 0,0001 |
| СС смърт, общо МИ, инсулт, СРИ,RI, TIA, или друга ATСв | 13,8 | 15,7 | 2,1 | 12 (5, 19) | 0,0006 |
| Смърт без значение на причината | 4,3 | 5,4 | 1,4 | 22 (11, 31) | 0,0003г |
| Дефинитивна тромбоза на стента | 1,2 | 1,7 | 0,6 | 32 (8, 49) | 0,0123г |
аАРР=абсолютна редукция на риска; ОРР=относителна редукция на риска=(1-Коефициент на риск) x 100 %. Отрицателна ОРР означава повишаване на относителния риск.
бс изключение на „тих” МИ.
вСРИ=сериозна рекурентна исхемия; РИ=рекурентна исхемия; ТИА=транзиторна исхемична атака; АТС=артериално тромботично събитие. Общо МИ включва „тих” МИ, дата на събитието е датата на неговото установяване.
г номинална стойност на сигнификантност; всички останали са формално статистически сигнификантни по пре-дефинирано йерархично тестване.
PLATO генетично подпроучване
Определянето на CYP2C19 и ABCB1 генотипа на 10 285 пациенти в PLATO дава възможност за асоциация на генотипните групи с резултатите от PLATO. Превъзходството на тикагрелор над клопидогрел по отношение на редукцията на значителни СС събития не е сигнификантно повлияно от CYP2C19 или ABCB1 генотипа на пациентите. Подобно на цялостното проучване PLATO, няма разлика между тикагрелор и клоподогрел при общо значителните хеморагични инциденти в PLATO, въпреки генотипа CYP2C19 или ABCB1. Несвързаното с CABG значително кървене в PLATO се повишава с тикагрелор в сравнение с клопидогрел при пациенти с един или повече CYP2C19 алели със загуба на функция, но е сходно на клопидогрел при пациенти с алел, който няма загуба на функция.
Комбиниран показател за ефикасност и безопасност
Комбинираният показател за ефикасност и безопасност (СС смърт, МИ, инсулт или общо значително кървене по дефиницията на PLATO) показва, че ползата от приложението на тикагрелор по отношение на ефикасност в сравнение с клопидогрел не се компенсира от случаите на значително кървене (АРР 1,4 %, ОРР 8 %, КР 0,92; p=0,0257),12 месеца след ОКС.
Клинична безопасност
Холтерово подпроучване:
За да се оцени честотата на вентрикуларните паузи и други епизоди на аритмия по време на проучването PLATO, е осъществено холтер-мониториране на подгрупа от близо
3 000 пациенти, приблизително 2 000 от които имат записи, както в острата фаза на ОКС, така и месец по-късно. Първичната проследявана променлива е честотата на вентрикуларни паузи с продължителност ≥ 3 секунди. Вентрикуларни паузи развиват повече пациенти на лечение с тикагрелор (6,0 %), отколкото такива на лечение с клопидогрел (3,5 %) в острата фаза и съответно 2,2 % и 1,6 % след 1 месец (вж. точка 4.4). Увеличението на вентрикуларните паузи в острата фаза на ОКС е по-изразено при пациентите на тикагрелор с анамнеза за ХСН (9,2 % с анамнеза за ХСН спрямо 5,4 % при пациенти без анамнеза за ХСН; за пациентите на клопидогрел, 4,0 % при тези със спрямо 3,6 % при тези без анамнеза за ХСН). Тази разлика не се проявява за един месец: 2,0 % спрямо 2,1 % за пациентите на тикагрелор, съответно, със и без анамнеза за ХСН; и 3,8 % спрямо 1,4 % за клопидогрел. Тази разлика не е свързана с нежелани клинични последици (включително и поставяне на пейсмейкър) във въпросната популация пациенти.
Проучване PEGASUS (анамнеза за миокарден инфаркт)
PEGASUS TIMI-54 е проучване с 21 162 пациенти, с дизайн зависещ от настъпващите събития, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, международно многоцентрово проучване с паралелни групи за оценка на превенцията на атеротромботични събития с тикагрелор, прилаган в 2 дози (90 mg два пъти дневно или 60 mg два пъти дневно) в комбинация с ниска доза ASA (75-150 mg), в сравнение с терапия само с ASA при пациенти с анамнеза за МИ и допълнителни рискови фактори за атеротромбоза.
Пациенти, подходящи за включване в проучването са били такива на възраст на или над
50 години, наличие на анамнеза за МИ (1 до 3 години преди рандомизирането) и наличие на поне един от следните рискови фактори за атеротромбоза: възраст ≥ 65 години, захарен диабет, налагащ медикаментозно лечение, втори предшестващ МИ, данни за многосъдова ИБС или хронична бъбречна дисфункция извън крайния стадий.
Пациентите не са били подходящи за включване в проучването, ако са имали планирана употреба на P2Y12-рецепторен антагонист, дипиридамол, цилостазол или антикоагулантна терапия за периода на проучването; нарушение, свързано с кървене или анамнеза за исхемичен инсулт или вътречерепно кървене, тумор на централната нервна система или вътречерепна съдова аномалия; пациенти със стомашно-чревно кървене през предшестващите 6 месеца или голяма операция през предшестващите 30 дни.
Клинична ефикасност
Таблица 5 - Анализ на първичната и вторичните крайни точки за ефикасност (PEGASUS)
Фигура 2 - Анализ на първичната клинична съставна крайна точка от СС смърт, МИ и инсулт (PEGASUS)
| Тикагрелор 60 mg два пъти дневно+ASA N=7 045 | Само ASA N=7 067 | p-стойност | ||||
| Характеристика | Пациенти със събития | KM % | HR (95 % CI) | Пациенти със събития | KM % | |
| Първична крайна точка | ||||||
| Съставна от СС смърт/МИ/инсулт | 487 (6,9 %) | 7,8 % | 0,84(0,74, 0,95) | 578 (8,2 %) | 9,0 % | 0,0043 (s) |
| СС смърт | 174 (2,5 %) | 2,9 % | 0,83(0,68, 1,01) | 210 (3,0 %) | 3,4 % | 0,0676 |
| МИ | 285 (4,0 %) | 4,5 % | 0,84(0,72, 0,98) | 338 (4,8 %) | 5,2 % | 0,0314 |
| Инсулт | 91 (1,3 %) | 1,5 % | 0,75(0,57, 0,98) | 122 (1,7 %) | 1,9 % | 0,0337 |
| Тикагрелор 60 mg два пъти дневно+ASA N=7 045 | Само ASA N=7 067 | p-стойност | ||||
| Характеристика | Пациенти със събития | KM % | HR (95 % CI) | Пациенти със събития | KM % | |
| Вторична крайна точка | ||||||
| СС смърт | 174 (2,5 %) | 2,9 % | 0,83(0,68, 1,01) | 210 (3,0 %) | 3,4 % | - |
| Смърт по всякаква причина | 289 (4,1 %) | 4,7 % | 0,89(0,76, 1,04) | 326 (4,6 %) | 5,2 % | - |
Коефициентът на риска и p-стойностите са изчислени отделно за тикагрелор спр. терапия само с ASA от модел на пропорционалните рискове на Cox, като групата на лечение е единствената експланаторна променлива.
KM процент, изчислен на 36-ти месец.
Бележка: броят на първите събития за компонентите СС смърт, МИ и инсулт е действителният брой на първи събития за всеки компонент и не се добавя към броя на събитията в съставната крайна точка.
(s) Показва статистическа значимост.
CI=Доверителен интервал; СС=Сърдечно-съдов; HR=Коефициент на риска; KM=Kaplan-Meier; МИ=Миокарден инфаркт; N=Брой пациенти.
Двете схеми на лечение с тикагрелор 60 mg два пъти дневно и с 90 mg два пъти дневно в комбинация с ASA превъзхождат самостоятелното лечение с ASA по отношение на превенцията на атеротромботичните събития (съставна крайна точка: СС смърт, МИ и инсулт), с постоянен ефект от лечението през целия период на проучването, водещ до 16 % RRR и
1,27 % ARR за тикагрелор 60 mg и 15 % RRR и 1,19 % ARR за тикагрелор 90 mg.
Въпреки че профилите на ефикасност на 90 mg и 60 mg са подобни, има данни, че по-ниската доза е с по-добър профил на поносимост и безопасност по отношение на риска от кървене и диспнея. Следователно, само Brilique 60 mg два пъти дневно, приложен едновременно с ASA, се препоръчва за превенция на атеротромботични събития (СС смърт, МИ и инсулт) при пациенти с анамнеза за МИ и висок риск от развитие на атеротромботично събитие.
В сравнение със самостоятелното лечение с ASA, тикагрелор 60 mg два пъти дневно значимо понижава първичната съставна крайна точка от СС смърт, МИ и инсулт. Всеки от компонентите допринася за понижението на първичната съставна крайна точка (СС смърт 17 % RRR, МИ 16 % RRR и инсулт 25 % RRR).
RRR за съставната крайна точка от 1 до 360 дни (17 % RRR) и от 361 дни нататък (16 % RRR) е подобно. Има ограничени данни за ефикасността и безопасността на удължено лечение с тикагрелор над 3 години.
Липсват доказателства за полза (не се наблюдава редукция на честотата на първичната проследявана крайна точка от СС смърт, МИ и инсулт, но има повишаване на честотата на значително кървене), когато тикагрелор 60 mg два пъти дневно е приложен при клинично стабилни пациенти с давност на инфаркта > 2 години или повече от една година след спиране на предходното лечение с АДФ-рецепторен инхибитор (вж. точка 4.2).
Клинична безопасност
Честотата на преустановяване на терапията с тикагрелор 60 mg поради кървене и диспнея е по-висока при пациенти > 75 години (42 %) в сравнение с по-млади пациенти (интервал: 23-31 %), с разлика спрямо плацебо групата по-голяма от 10 % (42 % спрямо 29 %) при пациенти
> 75 години.
Педиатрична популация
В рандомизирано, двойносляпо проучване Фаза III с паралелни групи (HESTIA 3),
193 педиатрични пациенти (на възраст от 2 до под 18 години) със сърповидноклетъчна болест са рандомизирани да получат или плацебо, или тикагрелор в дози от 15 mg до 45 mg два пъти дневно в зависимост от телесното тегло. Тикагрелор води до медиана на тромбоцитната инхибиция 35% преди прием на дозата и 56% 2 часа след прием на дозата при стационарно състояние.
В сравнение с плацебо, няма полза от лечението с тикагрелор по отношение на честотата на вазооклузивните кризи.
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Brilique във всички подгрупи на педиатричната популация за остри коронарни синдроми (ОКС) и анамнеза за миокарден инфаркт (МИ) (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Тикагрелор има линейна фармакокинетика, а експозициите към тикагрелор и активния му метаболит (AR-C124910XX) са приблизително пропорционални на дозата до 1 260 mg.
Абсорбция
Абсорбцията на тикагрелор е бърза, с медиана на tmax приблизително 1,5 часа. Превръщането на тикагрелор в основния циркулиращ метаболит AR-C124910XX (също активен) е бързо, с медиана на tmax приблизително 2,5 часа. След перорално приложение на единична доза тикагрелор от 90 mg на гладно при здрави лица, Cmax е 529 ng/ml и AUC е 3 451 ng*h/ml.
Съотношенията метаболит/основно вещество са 0,28 за Cmax и 0,42 за AUC. Фармакокинетиката на тикагрелор и AR-C124910XX при пациенти с анамнеза за МИ обикновено е подобна на тази в популацията с ОКС. Въз основа на един популационен фармакокинетичен анализ на проучването PEGASUS медианата на Cmax на тикагрелор е 391 ng/ml и AUC е 3 801 ng*h/ml в стационарно състояние за тикагрелор 60 mg. За тикагрелор 90 mg Cmax е 627 ng/ml и AUC е
6 255 ng*h/ml в стационарно състояние.
Средната абсолютна бионаличност на тикагрелор е изчислена на 36 %. Приемът на богата на мазнини храна води до повишаване с 21 % на AUC на тикагрелор и до понижаване с 22 % на Cmax на активния му метаболит, но не повлиява по никакъв начин Cmax на тикагрелор или AUC на активния му метаболит. Смята се, че тези малки промени са с минимално клинично значение; поради това тикагрелор може да се приема със или без храна. Тикагрелор и активният му метаболит са субстрати на P-gp.
Диспергиращите се в устата таблетки тикагрелор, диспергирани в слюнката и преглътнати без вода или суспендирани във вода и приложени чрез назо-гастрална сонда в стомаха, са биоеквивалентни на филмираните цели таблетки (AUC и Cmax в рамките на 80-125 % за тикагрелор и активния метаболит). Когато диспергиращата се в устата таблетка се диспергира в слюнката и се преглътне с вода, AUC на тикагрелор е подобна, докато Cmax е около 15 % по-ниска в сравнение с филмираните таблетки. Няма вероятност малката отбелязана разлика в Cmax да има клинично значение.
Разпределение
В стационарно състояние обемът на разпределение на тикагрелор е 87,5 l. Тикагрелор и активният му метаболит се свързват с човешките плазмени протеини във висока степен (> 99,0 %).
Биотрансформация
CYP3A4 е основният ензим, отговорен за метаболизирането на тикагрелор и образуването на активния му метаболит, като техните взаимодействия с други субстрати на CYP3A варират от активиране до инхибиране.
Основният метаболит на тикагрелор е AR-C124910XX, който също е активен – което се оценява чрез in vitro свързване с тромбоцитния P2Y12 АДФ рецептор. Системната експозиция на активния метаболит е приблизително 30-40 % от тази на тикагрелор.
Елиминиране
Основният път за елиминиране на тикагрелор е чрез чернодробна трансформация. При прилагане на радиоактивно маркиран тикагрелор средното възстановяване на радиоактивността е приблизително 84 % (57,8 % във фецеса, 26,5 % в урината). Количеството на тикагрелор и активния му метаболит, които се откриват в урината, са под 1 % от приетата доза. Вероятно основният път на елиминиране на активния метаболит е чрез екскреция в жлъчката. Средният t1/2 на тикагрелор е приблизително 7 часа, а на активния му метаболит – 8,5 часа.
Специални популации
Старческа възраст
По-високи експозиции на тикагрелор (приблизително 25 % и за Cmax, и за AUC) и на активния му метаболит при пациенти с ОКС в старческа възраст (≥ 75 години) в сравнение с по-млади пациенти са наблюдавани при популационния фармакокинетичен анализ. Тези разлики не се смятат за клинично значими (вж. точка 4.2).
Педиатрична популация
Налични са ограничени данни при деца със сърповидноклетъчна болест (вж. точки 4.2 и 5.1).
В проучването HESTIA 3 при пациенти на възраст от 2 до под 18 години с тегло ≥12 до ≤24 kg,
>24 до ≤48 kg и >48 kg, е прилаган тикагрелор като педиатрични диспергиращи се таблетки 15 mg в дози съответно 15, 30 и 45 mg два пъти дневно. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ средната AUC варира от 1095 ng*h/ml до 1458 ng*h/ml, а средната Cmax варира от 143 ng/ml до 206 ng/ml при стационарно състояние.
Пол
В сравнение с мъже, при жени са наблюдавани по-високи експозиции на тикагрелор и на активния му метаболит. Разликите не се смятат за клинично значими.
Бъбречно увреждане
В сравнение с хора с нормална бъбречна функция, при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min) експозицията на тикагрелор е по-ниска с приблизително 20 %, а експозицията на активния метаболит е по-висока приблизително със 17 % .
При пациенти с терминален стадий на бъбречно заболяване на хемодиализа AUC и Cmax на тикагрелор 90 mg прилаган в ден без диализа са с 38% и 51% по-високи в сравнение с хора с нормална бъбречна функция. Подобно повишение в експозицията се наблюдава, когато тикагрелор се прилага непосредствено преди диализата (съответно 49% и 61%), което показва, че тикагрелор не се диализира. Експозицията на активния метаболит се повишава в по-малка степен (AUC 13-14% и Cmax 17-36%). Ефектът на инхибиране на тромбоцитната агрегация (ИТА) е независим от диализата при пациенти с терминален стадий на бъбречно заболяване и е подобен при хора с нормална бъбречна функция (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
В сравнение със здрави доброволци, при пациенти с леко чернодробно увреждане Cmax и AUC на тикагрелор са по-високи съответно с 12 % и 23 % обаче ИТА ефектът на тикагрелор е подобен в двете групи. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане. Няма проучвания с тикагрелор при пациенти с тежко чернодробно
увреждане и липсва фармакокинетична информация при пациенти с умерено чернодробно увреждане. При пациенти с умерено или тежко повишение на един или повече чернодробни функционални показатели на изходно ниво, плазмените концентрации на тикагрелор са обикновено подобни или малко по-високи в сравнение с пациентите без изходно повишение. Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с умерено чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4).
Етническа принадлежност
В сравнение с пациентите от европеидната раса, пациентите от азиатски произход имат
по-висока с 39 % средна бионаличност. В сравнение с пациентите от европеидната раса, при самоопределящите се като чернокожи пациенти, бионаличността на тикагрелор е по-ниска с 18 %. В клинико-фармакологични проучвания експозицията (Cmax и AUC) на тикагрелор при японци е по-висока с приблизително 40 % (20 % след корекция спрямо телесното тегло),
отколкото при хора от европеидната раса. Експозицията при пациенти, които се самоопределят като испано или латино тип, е подобна на тази при пациентите от европеидната раса.
Фармацевтични данни - Brilique 90 mg
Манитол (Е421) Микрокристална целулоза (E460) Кросповидон (Е1202)
Ксилитол (E967)
Безводен калциев хидроген фосфат (E341) Натриев стеарилфумарат
Хидроксипропилцелулоза (E463) Колоиден безводен силициев диоксид
Al/Al перфорирани еднодозови блистери от 8 или 10 таблетки; картонени опаковки от 10x1 таблетки (1 блистер), картонени опаковки от 56x1 таблетки (7 блистера) и картонени опаковки от 60x1 таблетки (6 блистера).
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.