Libmyris 80 mg - Solution for injection

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на туморен некротизиращ фактор алфа (TNF-α), АТС код: L04AB04

Libmyris е биологично подобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата https://www.ema.europa.eu.

Механизъм на действие

Адалимумаб се свързва специфично с TNF и неутрализира биологичната функция на TNF чрез блокиране на взаимодействието му с рецепторите на TNF на клетъчната повърхност на p55 и p75.

Адалимумаб модулира също биологичните отговори, които са индуцирани или регулирани от TNF, включително промените в нивата на адхезионните молекули, отговорни за левкоцитната миграция (ELAM-1, VCAM-1 и ICAM-1 с IC50 от 0,1-0,2 nM).

Фармакодинамични ефекти

След лечение с адалимумаб се наблюдава бързо намаляване на нивата на маркерите на острата фаза на възпалението (С-реактивен протеин (CRP) и скорост на утаяване на еритроцитите (СУЕ)) и на серумните цитокини (IL-6), в сравнение с изходните нива при пациенти с ревматоиден артрит. Серумните нива на матричните металопротеинази (MMP-1 и MMP-3), които произвеждат ремоделиране на тъканите, отговарящо за разрушаването на хрущяла, също са намалени след прилагане на адалимумаб. Пациентите, лекувани с адалимумаб, обикновено имат подобрение в хематологичните признаци на хроничното възпаление.

Бързо намаляване на нивата на CRP след лечение с адалимумаб е наблюдавано също така при пациенти с полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит, болестта на Crohn, улцерозен колит и ГХ. При пациенти с болестта на Crohn се наблюдава намаляване на броя на клетките, експресиращи възпалителни маркери в дебелото черво, включително значително намаляване на експресията на TNFα. Ендоскопски проучвания върху чревната лигавица показват доказателства за заздравяване на лигавицата при пациенти, лекувани с адалимумаб.

Клинична ефикасност и безопасност

Ревматоиден артрит

Адалимумаб е оценен при над 3 000 пациенти във всички клинични изпитвания за ревматоиден артрит. Ефикасността и безопасността на адалимумаб са оценени в пет рандомизирани, двойнослепи и добре контролирани проучвания. Някои пациенти са лекувани с продължителност до 120 месеца. Болката на мястото на инжектиране на адалимумаб

40 mg/0,4 ml е оценена в две рандомизирани, активни контролни, единично-слепи проучвания, с два периода на кръстосано проучване.

Проучване I на ревматоидния артрит (РA) е оценявало 271 пациенти с умерено до тежко изразен активен ревматоиден артрит, които са били на възраст ≥ 18 години, провели са неуспешно лечение с поне един модифициращ заболяването антиревматичен лекарствен продукт и са имали недостатъчен ефект от прилагането на метотрексат в дози от 12,5 до 25 mg (10 mg при непоносимост към метотрексат) седмично, и чиято доза метотрексат е останала постоянно на 10 до 25 mg седмично. Дози от 20, 40 или 80 mg адалимумаб или плацебо са давани през седмица в продължение на 24 седмици.

Проучване II на РA е оценявало 544 пациенти с умерено до тежко изразен активен ревматоиден артрит, които са били на възраст ≥ 18 години и са провели неуспешно лечение с поне един модифициращ заболяването антиревматичен продукт. Прилагани са дози от 20 или 40 mg адалимумаб чрез подкожно инжектиране през седмица с плацебо в алтернативните седмици или всяка седмица, в продължение на 26 седмици; плацебо е прилагано всяка седмица за същия период. Не са разрешени други модифициращи заболяването антиревматични лекарства.

Проучване III на РA е оценявало 619 пациенти с умерено до тежко изразен активен ревматоиден артрит, които са били на възраст ≥ 18 години и които са имали неефективен

отговор към метотрексат в дози от 12,5 до 25 mg или са имали непоносимост към 10 mg метотрeксат, прилаган всяка седмица. В това проучване има три групи. Първата получава инжекции плацебо всяка седмица в продължение на 52 седмици. Втората получава 20 mg адалимумаб всяка седмица в продължение на 52 седмици. Третата група получава 40 mg адалимумаб през седмица с инжекции с плацебо в алтернативни седмици. След приключване на първите 52 седмици, 457 пациенти са включени във фазата на открито продължение, при която 40 mg адалимумаб/MTX се прилага през седмица до 10 години.

Проучване IV на РA е оценявало главно безопасността при 636 пациенти с умерено до тежко изразен активен ревматоиден артрит, които са били на възраст ≥ 18 години. На пациентите е било разрешено да бъдат нелекувани с модифициращи болестта антиревматични лекарства или да останат на своята предварително съществуваща ревматологична терапия, при условие че терапията е била стабилна за най-малко 28 дни. Тези терапии включват метотрексат, лефлуномид, хидроксихлорокин, сулфасалазин и/или златни соли. Пациентите са рандомизирани на 40 mg адалимумаб или плацебо през седмица в продължение на 24 седмици.

Проучване V на РА оценява 799 нелекувани с метотрексат възрастни пациенти с умерен до тежък активен ранен ревматоиден артрит (средна продължителност на заболяването по-малко от 9 месеца). Това проучване оценява ефикасността на 40 mg адалимумаб през седмица/комбинирана терапия с метотрексат, 40 mg адалимумаб през седмица монотерапия и монотерапия с метотрексат за намаляване на признаците и симптомите и степента на прогресия на ставно увреждане при ревматоиден артрит в продължение на 104 седмици. След приключване на първите 104 седмици, 497 пациенти са включени във фазата на продължение с открит етикет, при която 40 mg адалимумаб/MTX се прилага през седмица до 10 години.

Всяко от проучванията на РА VI и VII оценява 60 пациенти с умерен до тежък активен ревматоиден артрит, които са на възраст ≥ 18 години. Включените пациенти или към момента използват адалимумаб 40 mg/0,8 ml и са оценили средния размер на мястото на инжектиране с болка като най-малко 3 cm (по VAS от 0 до 10 cm) или са участници, нелекувани преди това с биологични средства, които са започнали адалимумаб 40 mg/0,8 ml. Пациентите са рандомизирани да получават единична доза 40 mg/0,8 ml адалимумаб или 40 mg/0,4 ml адалимумаб, последвано от еднократна инжекция от противоположното лечение при следващата им доза.

Първична крайна точка в проучвания I, II и III на РA и вторична крайна точка в проучване IV на РA е била установяването на процента от пациенти, които са достигнали отговор 20 по АCR в Седмица 24 или 26. Първичната крайна точка в проучване V на РA е била установяване на процента от пациенти, които са достигнали отговор 50 по АCR в Седмица 52. Проучванията III и V на РА са имали допълнителна първична крайна точка в 52-те седмици на забавяне на прогресията на заболяването (както е установено чрез резултати от рентгеново изследване).

Проучване III на РА също е имало основна крайна точка за промени в качеството на живот. Основната крайна точка в проучвания VI и VII на РА е болка на мястото на инжектиране веднага след инжектиране, измерена чрез VAS от 0 до 10 cm.

ACR отговор

Процентът на пациентите, лекувани с адалимумаб, постигнали ACR 20, 50 и 70 отговори, е последователен в проучванията I, II и III на РА. Резултатите за дозата от 40 mg през седмица са обобщени в Таблица 5.

Таблица 5: ACR отговори в плацебо-контролирани изпитвания (процент на пациентите)

a Проучване I на РА в 24 седмица, проучване II на РА в 26 седмица и проучване III на РА в 24 и 52 седмици

б 40 mg адалимумаб, прилаган през седмица

в MTX = метотрексат

**p < 0,01, адалимумаб спрямо плацебо

В проучвания I-IV на РА, всички отделни компоненти на критериите за отговор по ACR (брой болезнени и подути стави, оценка на лекаря и пациента за активността и болката при заболяването, индекс за инвалидност (HAQ) и на CRP (mg/dl) стойности) са се подобрили след 24 или 26 седмици в сравнение с плацебо. В проучване III на РА тези подобрения са поддържани през всички 52 седмици.

В отвореното продължение на проучване III при РА, повечето пациенти, които са имали ACR отговор, са поддържали отговора при проследяване за период до 10 години. От 207 пациенти, рандомизирани на адалимумаб 40 mg през седмица, 114 пациенти са продължили с адалимумаб 40 mg през седмица в продължение на 5 години. Сред тях 86 пациенти (75,4%) имат 20

отговори по ACR; 72 пациенти (63,2%) имат 50 отговора по ACR; и 41 пациенти (36%) имат 70 отговори по ACR. От 207 пациенти, 81 пациенти са продължили с адалимумаб 40 mg през седмица в продължение на 10 години. Сред тях 64 пациенти (79,0%) имат 20 отговори по ACR; 56 пациенти (69,1%) имат 50 отговори по ACR; и 43 пациенти (53,1%) имат 70 отговори по ACR.

В проучване IV на РА, ACR 20 отговорът на пациентите, лекувани с адалимумаб плюс стандартно лечение, е статистически значимо по-добър от пациентите, лекувани с плацебо плюс стандартно лечение (p < 0,001).

В проучвания I-IV на РА, лекуваните с адалимумаб пациенти постигат статистически значими отговори по ACR 20 и 50 в сравнение с плацебо още една до две седмици след започване на лечението.

В проучване V на РА при пациенти с ранен ревматоиден артрит, които не са получавали метотрексат, комбинираната терапия с адалимумаб и метотрексат е довела до по-бързи и значително по-големи отговори по ACR, отколкото монотерапия с метотрексат и монотерапия с адалимумаб в Седмица 52, а отговорите са поддържани в Седмица 104 (вж. Таблица 6).

Таблица 6: ACR отговори в проучване V на РА (процент пациенти)

a p-стойността е от чифтното сравнение на метотрексат като монотерапия и комбинирана терапия адалимумаб/метотрексат, използвайки U теста на Mann-Whitney.

б p-стойността е от чифтното сравнение на адалимумаб като монотерапия и комбинирана терапия адалимумаб/метотрексат, използвайки U теста на Mann-Whitney

в p-стойността е от чифтното сравнение на адалимумаб като монотерапия и метотрексат като монотерапия, използвайки U теста на Mann-Whitney

В откритото продължение на проучване V на РА, при проследяване на пациентите, степента на отговор по ACR се е задържала в продължение на до 10 години. От 542 пациенти, рандомизирани на адалимумаб 40 mg през седмица, 170 пациенти са продължили с адалимумаб 40 mg през седмица в продължение на 10 години. Сред тях 154 пациенти (90,6%) имат 20

отговори по ACR; 127 пациенти (74,7%) имат 50 отговора по ACR; и 102 пациенти (60,0%) имат 70 отговори по ACR.

В Седмица 52, 42,9% от пациентите, които са получавали комбинирана терапия адалимумаб/метотрексат, са постигнали клинична ремисия (DAS28 (CRP) < 2,6) в сравнение с 20,6% от пациентите, получаващи монотерапия с метотрексат и 23,4% от пациентите, получаващи монотерапия с адалимумаб. Комбинираната терапия с адалимумаб/метотрексат е клинично и статистически по-добра от тази на метотрексат (p < 0,001) и монотерапия с адалимумаб (p < 0,001) за постигане на ниско състояние на заболяването при пациенти с наскоро диагностициран умерен до тежък ревматоиден артрит. Отговорът за двете групи на монотерапия е подобен (p = 0,447). От 342 участници, първоначално рандомизирани на монотерапия с адалимумаб или комбинирана терапия с адалимумаб/метотрексат, които са се включили в отвореното продължение на проучването, 171 участници са завършили 10-годишно лечение с адалимумаб. Сред тях 109 участници (63,7%) са докладвани, че са в ремисия след 10 години.

Рентгенографски отговор

В проучване III на РА, при което лекуваните с адалимумаб пациенти са имали средна продължителност на ревматоиден артрит приблизително 11 години, структурното увреждане на ставите е оценено рентгенографско и изразено като промяна в модифицирания Общ резултат по Sharp (TSS) и неговите компоненти, резултата за ерозия и резултата за стесняване на ставно пространство. Пациентите на адалимумаб/метотрексат са показали значително по-малка рентгенографска прогресия от пациентите, получаващи само метотрексат след 6 и 12 месеца (вж. Таблица 7).

В отвореното продължение на проучване III при РА, намаляването на скоростта на прогресия на структурното увреждане се поддържа в продължение на 8 и 10 години при подгрупа от пациенти. След 8 години, 81 от 207 пациенти, първоначално лекувани с 40 mg адалимумаб през седмица, са оценени рентгенографско. Сред тях 48 пациенти не са показали прогресия на структурното увреждане, дефинирана като промяна от базовото ниво в mTSS от 0,5 или по-малко. След 10 години, 79 от 207 пациенти, първоначално лекувани с 40 mg адалимумаб през седмица, са оценени рентгенографски. Сред тях 40 пациенти не са показали прогресия на структурното увреждане, дефинирана като промяна от базовото ниво в mTSS от 0,5 или по-малко.

Таблица 7: Средни рентгенологични промени след 12 месеца в проучване III на РА

а метотрексат

б 95% доверителни интервали за разликите в промените в резултатите между метотрексат и адалимумаб

в Въз основа на ранк-анализа

г Стесняване на ставното пространство

В проучване V на РА, структурното ставно увреждане е било оценявано рентгенологично и изразено като промяна в модифицирания общ резултат по Sharp (вж. Таблица 8).

Таблица 8: Средни рентгенологични промени в Седмица 52 в проучване V на РА

a p-стойността е от чифтното сравнение на метотрексат като монотерапия и комбинирана терапия адалимумаб/метотрексат, използвайки U теста на Mann-Whitney.

б p-стойността е от чифтното сравнение на адалимумаб като монотерапия и комбинирана терапия адалимумаб/метотрексат, използвайки U теста на Mann-Whitney

в p-стойността е от чифтното сравнение на адалимумаб като монотерапия и метотрексат като монотерапия, използвайки U теста на Mann-Whitney

След 52 седмици и 104 седмици лечение, процентът на пациенти без прогресия (промяна от базово ниво в модифицирания Общ резултат по Sharp ≤ 0,5) е значително по-висок при комбинирана терапия с адалимумаб/метотрексат (съответно 63,8% и 61,2%) в сравнение с монотерапия с метотрексат (съответно 37,4% и 33,5%, p < 0,001) и монотерапия с адалимумаб (50,7%, p < 0,002 и 44,5%, p < 0,001).

В откритото продължение на проучване V на РА средната промяна спрямо изходната стойност в модифицирания общ резултат по Sharp в година 10 е била 10,8, 9,2 и 3,9 съответно при пациенти, първоначално рандомизирани на монотерапия с метотрексат, монотерапия с адалимумаб и комбинирана терапия с адалимумаб/метотрексат. Съответните пропорции на пациентите без рентгенографска прогресия са съответно 31,3%, 23,7% и 36,7%.

Качество на живот и физическа функция

Свързаното със здравето качество на живот и физическа функция са оценени с помощта на индекс за инвалидност на Въпросника за оценка на здравето (Health Assessment Questionnaire, HAQ) в четирите оригинални адекватни и добре контролирани изпитвания, което е предварително определена първична крайна точка в Седмица 52 в проучване III на РА. Всички дозировки/схеми на прилагане на адалимумаб в четирите проучвания са показали статистически значимо по-голямо подобрение в индекса на инвалидизация от HAQ при сравняване на стойностите от изходното ниво до достигнатите в Месец 6 спрямо плацебо, а в проучване III на РА, същото е наблюдавано в Седмица 52. Резултатите от Краткия въпросник за здравето (Short Form Health Survey, SF 36) за всички дози/графики на адалимумаб във всичките четири проучвания подкрепят тези находки, със статистически значимите резултати за физическия компонент (PCS), както и статистически значимите резултати за болка и жизненост за дозата от 40 mg през седмица. Статистически значимо намаление на умората, измерено чрез функционална оценка на резултатите от лечението на хронично заболяване (FACIT) е наблюдавано във всички три проучвания, в които е било оценено (RA проучвания I, III, IV).

В проучване III на РА, повечето пациенти, при които е постигнато подобрение във физическата функция и са продължили лечението, подобрението се е задържало до Седмица 520 (120 месеца) на откритото лечение. Подобряването на качеството на живот е измервано до Седмица 156 (36 месеца) и през това време подобрението се поддържа.

В проучване V на РА подобрението в индекса за инвалидност HAQ и физическия компонент на SF 36 показват по-голямо подобрение (p < 0,001) при комбинираната терапия с адалимумаб/метотрексат в сравнение с монотерапия с метотрексат и монотерапия с адалимумаб в Седмица 52, което се поддържа до Седмица 104. Сред 250-те участници, които са завършили продължението на проучването с отворен етикет, подобренията във физическата функция се поддържат през 10-те години лечение.

Болка на мястото на инжектиране

За сборните кръстосани проучвания VI и VII на РA статистически значима разлика за болка на мястото на инжектиране непосредствено след прилагане на дозата е наблюдавана между 40 mg

/0,8 ml адалимумаб и 40 mg /0,4 ml адалимумаб (средна стойност по Визуално-аналогова скала от 3,7 cm спрямо 1,2 cm, скала от 0-10 cm, P < 0,001). Това представлява 84% средно намаление на болката на мястото на инжектиране.

Псориазис

Безопасността и ефикасността на адалимумаб са проучени при възрастни пациенти с хроничен плакатен псориазис (≥ 10% засягане на BSA и индекс за площ и тежест на псориазиса

(PASI)≥ 12 или ≥ 10), които са били подходящи за системна терапия или фототерапия в рандомизирани, двойнослепи проучвания. 73% от пациентите, включени в проучвания I и II на псориазис, са получавали предходна системна терапия или фототерапия. Безопасността и ефикасността на адалимумаб са проучени и при възрастни пациенти с умерен до тежък хроничен плакатен псориазис със съпътстващ псориазис на ръцете и/или краката, които са кандидати за системна терапия в рандомизирано двойносляпо проучване (Проучване III на псориазис).

В проучване І на псориазис (REVEAL) са оценени 1 212 пациенти в рамките на три периода на лечение. В период А, пациентите са получавали плацебо или адалимумаб в първоначална доза 80 mg, последвана от 40 mg през седмица, една седмица след първоначалната доза. След 16 седмици на лечение пациентите, които са постигнали отговор 75 по PASI (оценка на PASI с подобрение от най-малко 75% спрямо изходното ниво), са се включили в период Б и са получавали доза по отворен етикет от 40 mg адалимумаб през седмица. Пациентите, които са поддържали отговор ≥ 75 по PASI в Седмица 33 и първоначално са били рандомизирани на активна терапия в период А, са били повторно рандомизирани в период В да получават 40 mg адалимумаб през седмица или плацебо за допълнителни 19 седмици. Сред всички терапевтични групи средният резултат по PASI на изходно ниво е бил 18,9, а резултатът от Глобалната оценка на лекаря (PGA) на изходно ниво е варирал от „умерени“ (53% от включените участници) до „тежки“ (41%) до „много тежки“ (6%).

Проучване ІІ на псориазис (CHAMPION) сравнява ефикасността и безопасността на адалимумаб спрямо метотрексат (MTX) и плацебо при 271 пациенти. Пациентите са получавали плацебо, начална доза MTX 7,5 mg, а след това дозата се увеличава до Седмица 12, с максимална доза 25 mg или начална доза 80 mg адалимумаб, последвана от 40 mg през седмица (като се започне една седмица след първоначалната доза) в продължение на 16 седмици. Няма налични данни, сравняващи адалимумаб и MTX след 16 седмична терапия.

Пациенти, получаващи MTX, които са постигнали отговор ≥ 50 по PASI в Седмица 8 и/или 12, не са получили допълнителни увеличения на дозата. Сред всички терапевтични групи средният резултат по PASI на изходно ниво е бил 19,7, а резултатът от Глобалната оценка на лекаря (PGA) на изходно ниво е варирал от „леки“ (< 1%) да „умерени“ (48%) до „тежки“ (46%) до

„много тежки“ (6%).

Пациентите, участващи във всички Фаза 2 и Фаза 3 проучвания на псориазис, са били оценени като подходящи за включване в откритото продължение на проучването, при което са получавали адалимумаб най-малко 108 допълнителни седмици.

В проучвания I и II на псориазис основната крайна точка е делът на пациентите, които са постигнали отговор 75 по PASI спрямо изходното ниво в Седмица 16 (вж. Таблици 9 и 10).

Таблица 9: Ps проучване I (REVEAL) – резултати за ефикасност на 16-ата седмица

Таблица 10: Ps проучване II (CHAMPION) – резултати за ефикасност на 16-ата седмица

В проучване І на псориазис, 28% от пациентите, които са били с отговор 75 по PASI и са били повторно рандомизирани на плацебо в Седмица 33, в сравнение с 5% продължили на Libmyris, p < 0,001, са показали “загуба на задоволителен отговор” (PASI резултат след Седмица 33 и след това или преди Седмица 52, достигнали до < PASI 50 отговор, съотнесен към изходното ниво, с минимум 6-точки увеличение на PASI резултата, съотнесен към Седмица 33). От пациентите, които са загубили адекватен отговор след повторна рандомизация към плацебо, които след това са се включили в продължението на изпитването с отворен-етикет, 38% (25/66) и 55% (36/66) са получили отново отговор 75 по PASI съответно след 12 и 24 седмици на повторно лечение.

Общо 233 пациенти с отговор по PASI 75 в Седмица 16 и Седмица 33 са получили продължително лечение с адалимумаб за 52 седмици в проучване І на псориазис, и са продължили адалимумаб в откритото продължение на проучването. PASI 75 и PGA за отчетливи или минимални проценти на отговор при тези пациенти са били съответно 74,7% и 59,0% след още 108 седмици на терапия с отворен етикет (общо 160 седмици). В анализ, при който всички пациенти, които са отпаднали от проучването за нежелани събития или липса на ефикасност, или които са с нарастваща доза, са били преценени като неотговорили, като PASI 75 и PGA с отчетливи или минимални проценти на отговор при тези пациенти са били съответно 69,6% и 55,7% след допълнителна 108-седмична терапия с отворен етикет (общо 160 седмици).

Общо 347 пациенти със стабилен отговор са участвали в оценка на оттегляне и повторно лечение в едно открито продължение на проучването. По време на периода на оттегляне,

симптомите на псориазис се връщат с течение на времето със средно време до рецидив (отклонение към PGA „умерени“ или по-лоши) приблизително 5 месеца. Никой от тези пациенти не е имал възвръщане на резултата по време на периода на оттегляне. Общо 76,5% (218/285) от пациентите, които са влезли в периода на повторно лечение, са имали „отчетлив“ или „минимален“ отговор на PGA след 16 седмици на повторно лечение, независимо дали са рецидивирали по време на оттеглянето (69,1%[123/178] и 88,8% [95/107] съответно за пациенти, които са рецидивирали и които не са рецидивирали по време на периода на оттегляне). Подобен профил на безопасност е наблюдаван по време на повторното лечение, както преди оттеглянето.

Значителни подобрения в Седмица 16 от изходното ниво в сравнение с плацебо (Проучвания I и II) и MTX (Проучване II) са демонстрирани в DLQI (Дерматологичен индекс за качество на живот). В проучване I подобренията в обобщените резултати за физически и психически компоненти на SF-36 също са били значителни в сравнение с плацебо.

В едно продължение на проучването с отворен етикет за пациенти, при които дозата е повишена от 40 mg през седмица до 40 mg седмично поради отговор по PASI под 50%, 26,4% (92/349) и 37,8% (132/349) от пациентите са постигнали отговор PASI 75 съответно в Седмица 12 и 24.

Проучване III на псориазис (REACH) сравнява ефикасността и безопасността на адалимумаб

спрямо плацебо при 72 пациенти с умерен до тежък хроничен псориазис с плаки в комбинация с псориазис на ръцете и/или стъпалата. Пациентите са получавали начална доза 80 mg адалимумаб, последвана от 40 mg през седмица (като се започва една седмица след началната доза) или плацебо за период от 16 седмици. В Седмица 16 статистически значимо по-голям дял от пациентите, които са получавали адалимумаб, са постигнали PGA „отчетлив“ или „почти отчетлив“ за ръцете и/или стъпалата в сравнение с пациентите, които са получавали плацебо (съответно 30,6% спрямо 4,3% [p = 0,014]).

Проучване IV на псориазис сравнява ефикасността и безопасността на адалимумаб спрямо плацебо при 217 възрастни пациенти с умерен до тежък псориазис на ноктите. Пациентите са получили първоначална доза от 80 mg адалимумаб, последвана от 40 mg през седмица (с начало една седмица след първоначалната доза) или плацебо в продължение на 26 седмици, последвано от открита терапия с адалимумаб за още 26 седмици. Оценките на псориазис на ноктите включват Модифицирания индекс за тежест на псориазиса на ноктите (mNAPSI), Общата оценка на лекаря за псориазис по ноктите (PGA-F) и индекса за тежест на псориазиса на ноктите (NAPSI) (вж. Таблица 11). Адалимумаб демонстрира полза от лечението при пациенти с псориазис на ноктите с различна степен на кожно засягане (BSA ≥ 10% (60% от пациентите) и BSA < 10% и ≥ 5% (40% от пациентите)).

Таблица 11: Ps проучване IV – – резултати за ефикасност на 16-ата, 26-ата и 52-рата седмица

Пациентите, лекувани с адалимумаб, показват статистически значими подобрения в Седмица 26 в сравнение с плацебо в DLQI.

Гноен хидраденит

Безопасността и ефикасността на адалимумаб са оценени в рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания и едно удължено отворено проучване при възрастни пациенти с умерен до тежък ГХ, които са имали непоносимост, противопоказание или недостатъчен отговор на най-малко 3-месечен пробен период на системна терапия с антибиотици. Пациентите в ГХ-I и ГХ-II са имали заболяване стадий II или III по Hurley с най-малко 3 абсцеса или възпалителни възли.

Проучване ГХ-I (PIONEER I) оценява 307 пациенти с 2 периода на лечение. В период А пациентите получават плацебо или адалимумаб при начална доза 160 mg в Седмица 0, 80 mg в Седмица 2 и 40 mg всяка седмица, започвайки от Седмица 4 до Седмица 11. Употребата на съпътстващи антибиотици не е била разрешена по време на проучването. След 12 седмици лечение пациентите, които са получавали адалимумаб в период А, са били повторно рандомизирани в период Б в 1 до 3 групи на лечение (адалимумаб 40 mg всяка седмица, адалимумаб 40 mg през седмица или плацебо от Седмица 12 до Седмица 35). Пациентите, които са били рандомизирани на плацебо в Период А, са били разпределени да получават адалимумаб 40 mg всяка седмица в Период Б.

Проучване ГХ-II (PIONEER II) оценява 326 пациенти с 2 периода на лечение. В период А пациентите получават плацебо или адалимумаб при начална доза 160 mg в Седмица 0, 80 mg в Седмица 2 и 40 mg всяка седмица, започвайки от Седмица 4 до Седмица 11. 19,3% от пациентите са продължили изходната перорална антибиотична терапия по време на проучването. След 12 седмици лечение пациентите, които са получавали адалимумаб в период А, са били повторно рандомизирани в период Б в 1 до 3 групи на лечение (адалимумаб 40 mg всяка седмица, адалимумаб 40 mg през седмица или плацебо от Седмица 12 до Седмица 35).

Пациентите, които са били рандомизирани на плацебо в Период А, са били разпределени да получават плацебо в Период Б.

Пациентите, участващи в проучвания ГХ-I и ГХ-II, са били подходящи за участие в открито продължение на проучването, в което адалимумаб 40 mg се е прилагал всяка седмица. Средната експозиция във всички популации с адалимумаб е била 762 дни. По време на всичките 3 проучвания пациентите са използвали ежедневно локална антисептична промивка.

Клиничен отговор

Намаляването на възпалителните лезии и превенцията на влошаване на абсцесите и дрениращите фистули е оценено с помощта на клиничен отговор за гноен хидраденит (Hidradenitis Suppurativa Clinical Response, HiSCR; най-малко 50% намаление на общия абсцес и броя на възпалителните възли без увеличение на броя на абсцесите и без увеличение на броя на дрениращите фистули спрямо изходното ниво). Намаляването на свързаната с ГХ кожна болка е оценено с помощта на Цифрова скала за оценка при пациенти, които са влезли в проучването с начален резултат от 3 или повече точки по 11-точкова скала.

Значително по-голям процент от пациентите, лекувани с адалимумаб, в сравнение с тези на плацебо, са постигнали HiSCR в седмица 12. Значително по-голям процент от пациентите в проучването ГХ-II имат клинично значимо намаление на свързаната с ГХ кожна болка в седмица 12 (вж. Таблица 12). Пациентите, лекувани с адалимумаб, са имали значително намален риск от обостряне на заболяването по време на първите 12 седмици от лечението.

Таблица 12: Резултати за ефикасност на 12-ата седмица, проучвания ГХ I и II

Лечението с адалимумаб 40 mg всяка седмица значително намалява риска от влошаване на абсцесите и дрениране на фистулите. Приблизително два пъти повече е делът на пациентите в плацебо групата през първите 12 седмици на проучванията ГХ-I и ГХ-II в сравнение с тези в групата на адалимумаб, които са имали влошаване на абсцесите (съответно 23,0% срещу 11,4%) и дрениране на фистулите (съответно 30,0 % спрямо 13,9%).

В Седмица 12 е било демонстрирано по-голямо подобрение от изходното ниво в сравнение с плацебо в специфичното за кожата, свързано със здравето качество на живот, измерено чрез Дерматологичния индекс на качество на живот (Dermatology Life Quality Index, DLQI; проучвания ГХ-I и ГХ-II), в общата удовлетвореност на пациента от лечението с лекарствения продукт, измерена чрез Въпросника за удовлетворение от лечението – лекарствени продукти (Treatment Satisfaction Questionnaire – medication, TSQM; проучвания ГХ-I и ГХ-II), и във физическо здраве, измерено чрез обобщената оценка по физическата компонента на SF-36 (проучване ГХ-I).

При пациенти с поне частичен отговор на адалимумаб 40 mg седмично в Седмица 12, честотата на HiSCR в Седмица 36 е по-висока при пациенти, които са продължили седмично приеман адалимумаб, отколкото при пациенти, при които честотата на дозиране е била намалена през седмица, или при които лечението е било оттеглено (вж. Таблица 13).

Таблица 13: Дял на пациентите^а, постигнали HiSCR^б в седмици 24 и 36 след преназначаване на терапията на един път седмично адалимумаб в Седмица 12

Сред пациентите, които са имали поне частично повлияване в Седмица 12 и които са получавали непрекъсната седмична терапия с адалимумаб, процентът на HiSCR на Седмица 48 е 68,3%, а в Седмица 96 - 65,1%. По-дългосрочно лечение с адалимумаб 40 mg седмично за 96 седмици не установи нови данни за безопасността.

Сред пациентите, чието лечение с адалимумаб е било прекратено в Седмица 12 на проучванията ГХ-I и ГХ-II, процентът на HiSCR 12 седмици след повторно започване на лечение с адалимумаб 40 mg веднъж седмично се връща до нива, сходни с наблюдаваните преди прекратяването му (56,0%).

Болест на Crohn

Безопасността и ефикасността на адалимумаб са оценени при над 1 500 пациенти с умерена до тежка активна болест на Crohn (индекс на активността на болестта на Crohn (Crohn’s Disease Activity Index, CDAI) ≥ 220 и ≤ 450) в рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания. Разрешени са съпътстващи стабилни дози аминосалицилати, кортикостероиди и/или имуномодулиращи средства и 80% от пациентите са продължили да получават поне един от тези лекарствени продукти.

Въвеждането на клинична ремисия (дефинирана като CDAI < 150) е оценено в две проучвания, проучване I на CD (CLASSIC I) и проучване II на CD (GAIN). В проучване I на CD 299 нелекуваните с TNF-антагонисти пациенти са били рандомизирани в една от четирите групи за лечение; плацебо в Седмици 0 и 2, 160 mg адалимумаб в Седмица 0 и 80 mg в Седмица 2, 80 mg в Седмица 0 и 40 mg в Седмица 2 и 40 mg в Седмица 0 и 20 mg в Седмица 2. В проучване II на CD 325 пациенти, които са имали загуба на отговор или имат непоносимост към инфликсимаб, са рандомизирани да получават или 160 mg адалимумаб в Седмица 0 и 80 mg в Седмица 2 или плацебо в Седмици 0 и 2. Първичните неотговорили са изключени от проучванията и затова тези пациенти не са оценявани допълнително.

Поддържането на клинична ремисия е оценено в проучване III на CD (CHARM). В проучване III на CD, 854 пациенти са получавали отворено 80 mg в Седмица 0 и 40 mg в Седмица 2. В Седмица 4 пациентите са рандомизирани на 40 mg през седмица, 40 mg всяка седмица или плацебо с обща продължителност на проучването 56 седмици. Пациентите в клиничен отговор (понижение на CDAI ≥ 70) в Седмица 4 са стратифицирани и анализирани отделно от тези, които не са в клиничен отговор в Седмица 4. Кортикостероидното намаляване на дозата е разрешено след Седмица 8.

В Таблица 14 са представени индукцията на ремисия и честотите на отговора в проучване I на CD и проучване II на CD.

Таблица 14: Индукция на клинична ремисия и отговор (процент пациенти)

Всички p-стойности са чифтни сравнения на пропорциите за адалимумаб спрямо плацебо

* p < 0,001

** p < 0,01

Подобни честоти на ремисия са наблюдавани при въвеждащите режими 160/80 mg и 80/40 mg към Седмица 8, а нежеланите събития са наблюдавани по-често в групата на 160/80 mg.

В проучване III на CD, в Седмица 4, 58% (499/854) от пациентите са били в клиничен отговор и са оценени в първичния анализ. От тези с клиничен отговор в Седмица 4, 48% преди това са били изложени на други TNF-антагонисти. Поддържането на ремисията и честотите на отговора са представени в Таблица 15. Резултатите от клиничната ремисия остават относително постоянни, независимо от предшестващата експозиция на TNF-антагонист.

Хоспитализациите и операциите, свързани със заболяването, са статистически значимо намалени с адалимумаб в сравнение с плацебо в Седмица 56.

Таблица 15: Поддържане на клинична ремисия и отговор (процент пациенти)

* p < 0,001 за чифтните сравнения на съотношенията адалимумаб спрямо плацебо

** p < 0.02 за чифтните сравнения на съотношенията адалимумаб спрямо плацебо

а от пациентите, получаващи кортикостероиди на изходното ниво

Сред пациентите, които не са имали отговор в Седмица 4, 43% от пациентите на поддържащ адалимумаб, са имали отговор до Седмица 12 в сравнение с 30% от пациентите на поддържащо плацебо. Тези резултати предполагат, че някои пациенти, които не са имали отговор до Седмица 4, имат полза от продължаване на поддържащата терапия до Седмица 12. Терапията, продължила повече от 12 седмици, не довежда до значително повече отговори (вж. точка 4.2).

117 от 276 пациенти от проучване І на CD и 272 от 777 пациенти от проучвания II и ІІІ на CD са проследени в продължение най-малко на 3-годишна открита терапия с адалимумаб. 88 и 189 пациенти, съответно, са продължили да бъдат в състояние на клинична ремисия. Клиничен отговор (CR-100) е поддържан съответно при 102 и 233 пациенти.

Качество на живот

В проучване I и проучване II на CD, статистически значимо подобрение в общия резултат по специфичния за болестта въпросник за възпалителните заболявания на червата (IBDQ) е постигнато в Седмица 4 при пациенти, рандомизирани на адалимумаб 80/40 mg и адалимумаб 160/80 mg в сравнение с плацебо, и то е наблюдавано в Седмици 26 и 56 в проучване III на CD, както и сред групите за лечение с адалимумаб в сравнение с групата на плацебо.

Улцерозен колит

Безопасността и ефикасността на многократни дози адалимумаб са оценени при възрастни пациенти с умерен до тежък активен улцерозен колит (оценка по Mayo от 6 до 12 с ендоскопска подоценка от 2 до 3 ) в рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания.

В проучването UC-I 390 нелекувани с TNF-антагонисти пациенти са рандомизирани да получават плацебо в Седмици 0 и 2, 160 mg адалимумаб в Седмица 0, последвано от 80 mg в Седмица 2, или 80 mg адалимумаб в Седмица 0, последвано от 40 mg в Седмица 2. След Седмица 2 пациентите и в двете терапевтични групи на адалимумаб получават 40 mg през седмица. Клиничната ремисия (дефинирана като оценка по Майо ≤ 2 без подоценка > 1) е оценена в Седмица 8.

В проучване UC-II 248 пациенти са получавали 160 mg адалимумаб в Седмица 0, 80 mg в Седмица 2 и впоследствие 40 mg през седмица, а 246 пациенти са получавали плацебо.

Клиничните резултати са оценени за индукция на ремисия в Седмица 8 и за поддържане на ремисия в Седмица 52.

Пациентите, индуцирани със 160/80 mg адалимумаб, постигат клинична ремисия спрямо плацебо в Седмица 8 при статистически значително по-големи проценти в проучването UC-I (18% спрямо съответно 9%, p=0,031) и проучването UC-II (17% спрямо 9% съответно, p=0,019). В проучването UC-II, сред лекуваните с адалимумаб, които са били в ремисия в Седмица 8, 21/41 (51%) са били в ремисия в Седмица 52.

Резултатите от общата популация по проучването UC-II са показани в Таблица 16.

Таблица 16: Отговор, ремисия и заздравяване на лигавицата в проучване UC-II (процент пациенти)

Клиничната ремисия е резултат по скалата на Майо ≤ 2 без подоценка > 1;

Клиничният отговор е намаление спрямо изходното ниво на резултата по Майо ≥ 3 точки и

≥ 30% плюс намаление на подоценката за ректално кървене [RBS] ≥ 1 или абсолютна RBS 0 или 1;

^*p < 0,05 за чифтните сравнения на съотношенията адалимумаб спрямо плацебо

^**p < 0,001 за чифтните сравнения на съотношенията адалимумаб спрямо плацебо

а от пациентите, получаващи кортикостероиди на изходното ниво

От тези пациенти, които са имали отговор в Седмица 8, 47% са били в отговор, 29% са били в ремисия, 41% са имали заздравяване на лигавицата и 20% са били в ремисия без стероиди за

≥ 90 дни в Седмица 52.

Приблизително 40% от пациентите в проучването UC-II са имали неуспех при предишно анти-TNF лечение с инфликсимаб. Ефикасността на адалимумаб при тези пациенти е намалена в сравнение с тази при нелекувани с анти-TNF пациенти. Сред пациентите, които са имали неуспех с предшестващо лечение с анти-TNF, ремисия в Седмица 52 е постигната от 3% на плацебо и 10% на адалимумаб.

Пациентите от проучванията UC-I и UC-II са имали възможност да продължат в отворено, дългосрочно продължение на проучването (UC III). След 3 години терапия с адалимумаб 75% (301/402) продължават да бъдат в клинична ремисия по частична оценка по Майо.

Честота на хоспитализация

По време на 52-седмичните проучвания UC-I и UC-II са наблюдавани по-ниски честоти на хоспитализация без значение от причината, както и хоспитализации, свързани с UC за рамото на адалимумаб в сравнение с рамото на плацебо. Броят на хоспитализации без значение от причината в групата, приемаща адалимумаб, е 0,18 на пациентогодина в сравнение с 0,26 на пациентогодина при групата, приемаща плацебо, а броят хоспитализации, свързани с UC, е съответно 0,12 на пациентогодина спрямо 0,22 на пациентогодина.

Качество на живот

В проучване UC-II лечението с адалимумаб е довело до подобрения в скора по въпросника за възпалителна болест на червата (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ).

Увеит

Безопасността и ефикасността на адалимумаб са оценени при възрастни пациенти с неинфекциозен междинен, заден и панувеит, с изключение на пациенти с изолиран преден увеит, в две рандомизирани, двойно маскирани, плацебо-контролирани проучвания (UV I и II). Пациентите са получавали плацебо или адалимумаб с начална доза 80 mg адалимумаб, последвана от 40 mg през седмица като се започва една седмица след началната доза.

Разрешени са съпътстващи стабилни дози с един небиологичен имуносупресор.

В проучването UV I са оценени 217 пациенти с активен увеит, въпреки лечението с кортикостероиди (преднизон перорално в доза от 10 до 60 mg/ден). Всички пациенти са получили 2-седмична стандартизирана доза преднизон 60 mg/ден при включване в проучването, последвана от задължителен график за постепенно намаляване на дозата, с пълно прекратяване на приема на кортикостероиди до Седмица 15.

Проучване UV II оценява 226 пациенти с неактивен увеит, изискващи хронично кортикостероидно лечение (перорален преднизон 10 до 35 mg/ден) на изходно ниво за контрол на тяхното заболяване. Пациентите впоследствие са преминали през задължителен график за постепенно намаляване на дозата, с пълно прекратяване на приема на кортикостероиди до Седмица 19.

Първичната крайна точка на ефикасност при двете проучвания е „времето до неуспех на лечението“. Неуспехът от лечението се определя като многокомпонентен резултат, базиран на възпалителни хориоретинални и/или възпалителни ретинални съдови лезии, степен на възпаление в предната очна камера (AC), степен на влошена прозрачност на стъкловидното тяло (VH) и най-добре коригираната зрителна острота (BCVA).

Пациентите, приключили участието си в проучвания UV I и UV II, отговарят на условията за включване в неконтролирано дългосрочно продължение на проучването с първоначално планирана продължителност 78 седмици. На пациентите е било позволено да продължат приема на лекарството по проучването след Седмица 78, докато имат достъп до адалимумаб.

Клиничен отговор

Резултатите от двете проучвания показват статистически значимо намаляване на риска от неуспех на лечението при пациенти, лекувани с адалимумаб, спрямо пациенти, получаващи плацебо (вж. Таблица 17). И двете проучвания показват ранен и траен ефект на адалимумаб върху степента на неуспех на лечението спрямо плацебо (вж. Фигура 1).

Таблица 17: Време до неуспех на лечението при проучвания UV I и UV II

Време до неуспех на лечението в или след Седмица 6 в проучване UV I

Време до неуспех от лечението в или след Седмица 2 в проучване UV II

Забележка: Неуспех на лечението в или след Седмица 6 (проучване UV I) или в или след Седмица 2 (проучване UV II) се брои като събитие. Отпадналите поради причини, различни от неуспех на лечението, са отсявани в момента на отпадане.

^а КР (коефициент на риска) за адалимумаб спрямо плацебо от пропорционалните регресионни рискове с отчитане на лечението като фактор.

бДвустранна P-стойност от log-rank тест.

вNE = не може да се определи. По-малко от половината от рисковите участници са имали събитие.

Фиг

ура 1: Криви на Kaplan-Meier, обобщаващи времето до неуспех на лечението в или след Седмица 6 (проучване UV I) или Седмица 2 (проучване UV II)

Проучване UV II

ВРЕМЕ (МЕСЕЦИ)

Лечение Плацебо Адалимумаб

ВРЕМЕ (МЕСЕЦИ)

За ри

В п сп ст ко

От U

ус ви па

бележка: P# = Плацебо (Брой събития/Брой в риск); A# = Адалимумаб (Брой събития/Брой в ск).

роучването UV I са наблюдавани статистически значими разлики в полза на адалимумаб рямо плацебо за всеки компонент на неуспеха на лечението. В проучване UV II атистически значими разлики са наблюдавани само за зрителна острота, но другите

о в полза на

аб.

мпоненти са били числен ^{Лечение}

адалимум Плацебо Адалимумаб

424-те участници, включени в неконтролираното дългосрочно продължение на проучвания V I и UV II, 60 участници са считани за непригодни (напр. поради отклонения или поради

ения, д

ложнP#0/107

A#0/110

ължащи се на диабетна ретинопатия, поради операция на катарактата или

енти 269 оцени

тректомия) и са изключени от основния анализ на ефикасността. От 364-те останали циПроучване UV I ми пациенти (74%) достигат 78 седмици лечение с адалимумаб поотворен-

етикет. Въз основа на подхода на наблюдаваните данни 216 (80,3%) са били в кинесценция (без активни възпалителни лезии, AC клетъчна степен ≤ 0,5+, VH степен ≤ 0,5+) със съпътстваща стероидна доза ≤ 7,5 mg на ден и 178 (66,2%) са били в кинесценция без стероиди. BCVA или се подобрява или се поддържа (влошаване с < 5 букви) при 88,6% от очите на седмица 78.

Данните след Седмица 78 обикновено съответстват на тези резултати, но броят на включените участници се отказват след това време. Като цяло, сред пациентите, които са прекратили

участието си в проучването, 18% са прекратили участието си поради нежелани събития и 8% поради недостатъчен отговор на лечението с адалимумаб.

Качество на живот

Съобщените от пациентите резултати относно функциите, свързани със зрението, са измерени и в двете клинични проучвания с помощта на NIE VFQ-25. Адалимумаб е числено предпочитан за по-голямата част от подоценките със статистически значими средни разлики за общото зрение, очната болка, близкото зрение, психичното здраве и общото оценяване в проучването UV I, както и за общото зрение и психичното здраве в проучването UV II. Ефектите, свързани със зрението, не са числено в полза на адалимумаб за цветно зрение в проучването UVI и за цветно зрение, периферно зрение и близко зрение в проучването UV II.

Имуногенност

Анти-адалимумаб антитела могат да се развият по време на лечението с адалимумаб. Образуването на анти-адалимумаб антитела се свързва с повишения клирънс и намалената ефикасност на адалимумаб. Няма видима корелация между наличието на анти-адалимумаб антитела и появата на нежелани събития.

Педиатрична популация

Гноен хидраденит при юноши

Няма клинични изпитвания с адалимумаб при юноши с ГХ. Ефикасността на адалимумаб за лечение на юноши с ГХ се предполага въз основа на доказаната ефикасност и връзката експозиция-отговор при възрастни пациенти с ГХ и на вероятността ходът на заболяването, патофизиологията и ефектите на активното вещество да са по същество подобни на тези при възрастни, при същите нива на експозиция. Безопасността на препоръчителната доза адалимумаб в популацията на юношите с ГХ се основава на профилa на безопасност при другите показания на адалимумаб както при възрастни, така и при педиатрични пациенти, които са на лечение с подобни или по-често прилагани дози (вж. точка 5.2).

Болест на Crohn при педиатрични пациенти

Адалимумаб е оценен в многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо клинично изпитване, предназначено за оценка на ефикасността и безопасността на въвеждащо и поддържащо лечение с дози, които зависят от телесното тегло (< 40 kg или ≥ 40 kg) при 192 педиатрични участници на възраст между 6 и 17 години (включително) с умерена до тежка болест на Crohn (CD), дефинирана като резултат по Индекса за активност на педиатрична болест на Crohn (PCDAI) > 30. Участниците e трябвало да имат неуспешна конвенционална терапия (включително кортикостероид и/или имуномодулатор) за CD. Пациентите може да са имали и загуба на отговор или непоносимост към инфликсимаб.

Всички пациенти получават отворено индукционно лечение в доза, въз основа на изходното си телесно тегло: 160 mg в Седмица 0 и 80 mg в Седмица 2 за пациенти ≥ 40 kg и 80 mg и 40 mg съответно за тези < 40 kg.

В Седмица 4 участниците са рандомизирани в съотношение 1:1 въз основа на телесното им тегло към режимите с ниска или стандартна поддържаща доза, както е показано в Таблица 18.

Таблица 18: Поддържаща схема

Резултати за ефикасност

Първичната крайна точка на проучването е клинична ремисия в Седмица 26, определена като PCDAI скор ≤ 10.

Стойностите на процентите на клинична ремисия и клиничен отговор (определени като намаление в PCDAI скора с най-малко 15 точки от изходно ниво) са представени в Таблица 19. Процентите на пациентите, прекратили кортикостероидите или имуномодулаторите са представени в таблица 20.

Таблица 19: Педиатрично проучване на CD, PCDAI клинична ремисия и отговор

Таблица 20: Педиатрично проучване на CD – прекратяване на кортикостероиди или имуномодулатори и ремисия на фистулата

Статистически значимо повишаване (подобрение) от изходно ниво до Седмица 26 и 52 е наблюдавано в индекса на телесната маса и скоростта на растеж и за двете терапевтични групи.

Статистически и клинично значимо подобрение от изходното ниво е било също наблюдавано и в двете терапевтични групи относно параметрите за качеството на живот (включително IMPACT III).

Сто пациенти (n=100) от педиатричното проучване на CD са продължили в дългосрочно, отворено продължение на проучването. След 5-годишна терапия с адалимумаб 74,0% (37/50) от останалите в проучването 50 пациенти са продължили да бъдат в състояние на клинична ремисия, а 92,0% (46/50) от пациентите – с клиничен отговор според PCDAI.

Улцерозен колит при педиатрични пациенти

Безопасността и ефикасността на адалимумаб е оценена в многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо изпитване при 93 педиатрични пациенти на възраст от 5 до 17 години с умерен до

тежък улцерозен колит (скор по Mayo от 6 до 12 с ендоскопски субскор от 2 до 3 точки, потвърден чрез централно разчетена ендоскопия) с неадекватен отговор или непоносимост към стандартната терапия. Приблизително 16% от пациентите в проучването са с неуспешно предходно анти-TNF лечение. При пациентите, които получават кортикостероиди при включването, е разрешено постепенно намаляване на лечението с кортикостероиди след Седмица 4.

През индукционния период на проучването, 77 пациенти са рандомизирани 3:2 да получават двойно-сляпо лечение с адалимумаб при индукционна доза 2,4 mg/kg (максимално 160 mg) на Седмица 0 и Седмица 1, и 1,2 mg/kg (максимално 80 mg) на Седмица 2; или индукционна доза 2,4 mg/kg (максимално 160 mg) на Седмица 0, плацебо на Седмица 1, и 1,2 mg/kg (максимално 80 mg) на Седмица 2. И двете индукционни групи получават 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) на Седмица 4 и Седмица 6. След промяна на дизайна на проучването оставащите 16 пациенти, включени в индукциония период, получават открито лечение с адалимумаб при индукционната доза 2,4 mg/kg (максимално 160 mg) на Седмица 0 и Седмица 1, и 1,2 mg/kg (максимално

80 mg) на Седмица 2.

На Седмица 8, 62 пациенти, при които е наблюдаван клиничен отговор съгласно Частичен скор по Mayo (Partial Mayo Score, PMS); дефиниран като понижение на PMS ≥ 2 точки и ≥ 30% от изходното ниво), са рандомизирани равно да получават двойно-сляпо поддържащо лечение с адалимумаб при доза 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) всяка седмица, или поддържаща доза

0,6 mg/kg (максимално 40 mg) през седмица. Преди промяната на дизайна на проучването 12 допълнителни пациенти, при които е наблюдаван клиничен отговор според PMS, са рандомизирани да получават плацебо, но не са включени в потвърдителния анализ на ефикасността.

Обострянето на заболяването е дефинирано като повишение на PMS от поне 3 точки (за пациенти с PMS от 0 до 2 през седмица 8), поне 2 точки (за пациенти с PMS от 3 до 4 на Седмица 8), или поне 1 точка (за пациенти с PMS от 5 до 6 на Седмица 8).

Пациентите, които отговарят на критериите за обостряне на заболяването на или след Седмица 12, са рандомизирани да получат повторна индукционна доза 2,4 mg/kg (максимално 160 mg) или доза 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) и продължават да получават съответната си поддържаща дозова схема след това.

Резултати за ефикасност

Съвместните първични крайни точки на проучването са клинична ремисия според PMS (дефинирана като PMS ≤ 2 и без отделен субскор > 1) на Седмица 8 и клинична ремисия според FMS (Пълен скор по Mayo (Full Mayo Score) (дефинирана като скор по Mayo ≤ 2 и без индивидуален субскор > 1) на Седмица 52 при пациентите с клиничен отговор според PMS на Седмица 8.

Честотите на клинична ремисия според PMS на Седмица 8 за пациентите във всяка двойносляпа индукционна група с адалимумаб са представени в Таблица 21.

Таблица 21: Клинична ремисия според PMS на 8-мата седмица

a Адалимумаб 2,4 mg/kg (максимално 160 mg) на Седмица 0, плацебо на Седмица 1, и 1,2 mg/kg (максимално 80 mg) на Седмица 2

б Адалимумаб 2,4 mg/kg (максимално 160 mg) на Седмица 0 и Седмица 1, и 1,2 mg/kg

(максимално 80 mg) на Седмица 2

в Не включва открита индукционна доза адалимумаб 2,4 mg/kg (максимално 160 mg) на Седмица 0 и Седмица 1, и 1,2 mg/kg (максимално 80 mg) на Седмица 2

Забележка 1: И двете индукционни групи получават 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) на Седмица 4 и Седмица 6

Забележка 2: При пациентите с липсващи стойности на Седмица 8 се счита, че не са удовлетворили крайната точка

На Седмица 52 клинична ремисия според FMS при пациентите с отговор на Седмица 8, клиничен отговор според FMS (дефиниран като понижение на скор по Mayo ≥ 3 точки и ≥ 30% от изходното ниво) при пациентите с отговор на Седмица 8, заздравяване на лигавицата (дефинирано като ендоскопски субскор по Mayo ≤ 1) при пациентите с отговор на Седмица 8, клинична ремисия според FMS при пациентите с ремисия на Седмица 8 и делът на участниците с ремисия без кортикостероиди според FMS при пациентите с отговор на Седмица 8 са оценени при пациентите, които получават адалимумаб в двойносляпо максимално 40 mg през седмица (0,6 mg/kg) и максимално 40 mg всяка седмица (0,6 mg/kg) поддържащи дози (Таблица 22).

Таблица 22: Резултати за ефикасността на 52-рата седмици

Допълнителните изследователски крайни точки за ефикасност включват клиничен отговор съгласно Индекса за активност на педиатричен улцерозен колит (Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index, PUCAI) (дефинирано като намаление на PUCAI ≥ 20 точки от изходното ниво) и клинична ремисия съгласно PUCAI (дефинирано като PUCAI < 10) на Седмица 8 и Седмица 52 (Таблица 23).

Седмица 8

Таблица 23: Резултати за изследователски крайни точки според PUCAI

От пациентите, лекувани с адалимумаб, които получават повторно индукционно лечение през поддържащия период, 2/6 (33%) постигат клиничен отговор според FMS на Седмица 52.

Качество на живот

Клинично значими подобрения от изходното ниво са наблюдавани в IMPACT III и в скоровете на полагащото грижи лице за Нарушение на работната производителност и активност (Work Productivity and Activity Impairment, WPAI) за групите, лекувани с адалимумаб.

Клинично значими повишения (подобрения) от изходното ниво на скорост на растежа на височина са наблюдавани за групите, лекувани с адалимумаб, и клинично значими повишения (подобрения) от изходното ниво в индекса на телесна маса са наблюдавани за участниците на висока поддържаща доза максимално 40 mg (0,6 mg/kg) всяка седмица.

Увеит при педиатрични пациенти

Безопасността и ефикасността на адалимумаб са оценени в рандомизирано, двойнозамаскирано, контролирано проучване при 90 педиатрични пациенти на възраст от 2 до < 18 години с активен неинфекциозен преден увеит, свързан с ЮИА, които са били неподатливи на лечение с метотрексат най-малко 12 седмици. Пациентите са получавали плацебо или 20 mg адалимумаб

(ако < 30 kg) или 40 mg адалимумаб (ако ≥ 30 kg) през седмица в комбинация с тяхната базова доза метотрексат.

ава ни п

от аб Р <

ри мо а о еус

КР =

:

к

Първичната крайна точка е „времето до неуспех на лечението“. Критериите, определящи неуспеха от лечението, са влошаване или продължително неповлияване на очното възпаление, частично подобрение с развитие на други продължителни съпътстващи заболявания на очите

тве

ичен имум а 2, ци п

въз ина от н к (

ра 2

или влош ^1,0не на съпътстващите очни заболявания, неразрешена употреба на съпътстващи лекарс родукти и преустановяване на лечението за продължителен период от време.

Клин говор

Адал ^0,8 значително забавя времето до неуспех на лечението в сравнение с плацебо (вж.

Фигур 0,0001 от log rank тест). Медианата на времето до неуспех на лечението е 24,1 седми пациенти, лекувани с плацебо, докато средното време до неуспех от лечението не е било жно да се оцени за пациенти, лекувани с адалимумаб, тъй като по-малко на

полов т^0,6 т тези пациенти са имали неуспех на лечението. Адалимумаб значително намалява

риска пех на лечението със 75% в сравнение с плацебо, както е показано от коефициента на рис 0,25 [95% ДИ: 0,12, 0,49]).

0,4

Фигу Криви на Kaplan-Meier, обобщаващи времето до неуспех на лечението при

линично проучване за педиатричен увеит

0,2

H P

ВРЕМЕ (СЕДМИЦИ)

Лечение Плацебо Адалимумаб

Забележка: P = плацебо (брой в риск); H = aдалимумаб (брой в риск).

Абсорбция и разпределение

След подкожно приложение на единична доза 40 mg, абсорбцията и разпределението на адалимумаб са бавни, като пиковите серумни концентрации се достигат около 5 дни след приложението. Абсолютната средна бионаличност на адалимумаб, определена от три

проучвания проведени с референтния продукт след еднократна подкожна доза 40 mg, е била 64%. След единични интравенозни дози, вариращи от 0,25 до 10 mg/kg, концентрациите са пропорционални на дозата. След дози от 0,5 mg/kg (~40 mg) клирънсът варира от 11 до 15 ml/час, обемът на разпределение (Vss) варира от 5 до 6 литра, а средният полуживот в терминалната фаза е приблизително две седмици. Концентрациите на адалимумаб в синовиалната течност от няколко пациенти с ревматоиден артрит варират от 31 до 96% от тези в серума.

След подкожно приложение на 40 mg адалимумаб през седмица при възрастни с ревматоиден артрит (РА), средните най-ниски концентрации в равновесното състояние са били около 5 μg/ml (без съпътстващо прилагане на метотрексат) и съответно 8 до 9 μg/ml (при съпътстващо прилагане на метотрексат). Най-ниските серумни нива на адалимумаб в равновесното състояние се повишават приблизително пропорционално на дозата след подкожно инжектиране на 20, 40 и 80 mg през седмица или всяка седмица.

При възрастни пациенти с псориазис, средната най-ниска концентрация в стационарното състояние е била 5 g/ml по време на лечението с адалимумаб 40 mg през седмица, прилаган като монотерапия.

При възрастни пациенти с ГХ дозата от 160 mg адалимумаб в Седмица 0, последвана от 80 mg в Седмица 2, постига минимални концентрации на адалимумаб в серума от приблизително 7 до

8 μg/ml в Седмица 2 и Седмица 4. Средната най-ниска концентрация в равновесно състояние от Седмица 12 до Седмица 36 е приблизително 8 до 10 μg/ml по време на лечение с адалимумаб 40 mg всяка седмица.

Експозицията на адалимумаб при юноши с ГХ се прогнозира с помощта на популационно фармакокинетично моделиране и симулация на базата на фармакокинетика, определена при другите показания при други педиатрични пациенти (детски псориазис, ювенилен идиопатичен артрит, болест на Crohn при педиатрични пациенти и артрит, свързан с ентезит).

Препоръчителната схема прилагане на дозата при ГХ в юношеска възраст е 40 mg през седмица. Тъй като експозиция на адалимумаб може да се повлияе от телесната маса, юноши с по-високо телесно тегло и неадекватен отговор могат да се възползват от препоръчителната доза за възрастни 40 mg всяка седмица.

При пациенти с болестта на Crohn натоварващата доза 80 mg адалимумаб през Седмица 0, последвана 40 mg адалимумаб през Седмица 2, постига най-ниска концентрация на серумния адалимумаб от приблизително 5,5 g/ml по време на въвеждащия период. Натоварващата доза 160 mg адалимумаб в Седмица 0, последвана от 80 mg адалимумаб в Седмица 2, постига серумни най-ниски концентрации на адалимумаб от приблизително 12 μg/ml по време на въвеждащия период. Средни най-ниски нива в равновесно състояние от приблизително 7 g/ml са наблюдавани при пациенти с болестта на Crohn, които са получавали поддържаща доза

40 mg адалимумаб през седмица.

При педиатрични пациенти с умерена до тежка CD, индукционната доза адалимумаб е съответно 160/80 mg или 80/40 mg в открито проучване в Седмици 0 и 2, в зависимост от граничната стойност на телесното тегло 40 kg. В Седмица 4, пациентите са рандомизирани 1:1 или на стандартна доза (40/20 mg през седмица) или на ниска доза (20/10 mg през седмица) в групи на поддържащо лечение, базирани на телесното тегло. Средната стойност (±SD) на най-ниските концентрации на серумния адалимумаб, постигнати в Седмица 4 са 15,7 ± 6,6 μg/ml за пациенти ≥ 40 kg (160/80 mg) и 10,6 ± 6,1 μg/ml за пациенти < 40 kg (80/40 mg).

За пациентите, които са останали на рандомизираната си терапия, средните стойности (±SD) на най-ниските концентрации на адалимумаб в Седмица 52 са били 9,5 ± 5,6 μg/ml за групата на стандартна доза и 3,5 ± 2,2 µg/ml за групата на ниска доза. Средните най-ниски концентрации са се задържали при пациентите, които са продължили да приемат лечение с адалимумаб през седмица в продължение на 52 седмици. За пациентите, при които дозата се е увеличила от схема на прилагане на дозата през седмица до схема на прилагане на дозата всяка седмица,

средните (±SD) серумни концентрации на адалимумаб в Седмица 52 са били 15,3 ± 11,4 µg/ml (40/20 mg, седмично) и 6,7 ± 3,5 µg/ml (20/10 mg, седмично).

При пациенти с улцерозен колит натоварващата доза 160 mg адалимумаб в Седмица 0, последвана от 80 mg адалимумаб в Седмица 2, постига серумни най-ниски концентрации на адалимумаб от приблизително 12 g/ml по време на въвеждащия период. Средни най-ниски нива в равновесно състояние от приблизително 8 g/ml са наблюдавани при пациенти с улцерозен колит, които са получавали поддържаща доза 40 mg адалимумаб през седмица.

След подкожно приложение на базирани на теглото дози от 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) през седмица на педиатрични пациенти с улцерозен колит средната най-ниска серумна концентрация в стационарно състояние на адалимумаб е 5,01±3,28 µg/ml на Седмица 52. При пациентите, които получават 0,6 mg/kg (максимално 40 mg) всяка седмица, средната (±SD) най-ниска серумна концентрация в стационарно състояние на адалимумаб е 15,7±5,60 μg/ml на Седмица 52.

При възрастни пациенти с увеит натоварваща доза адалимумаб 80 mg в Седмица 0, последвана от адалимумаб 40 mg през седмица, започвайки от Седмица 1, води до средни концентрации в равновесно състояние приблизително 8 до 10 g/ml.

Експозицията на адалимумаб при пациенти с педиатричен увеит се прогнозира с помощта на популационно фармакокинетично моделиране и симулация на базата на фармакокинетика, определена при другите показания при други педиатрични пациенти (детски псориазис, ювенилен идиопатичен артрит, болест на Crohn при педиатрични пациенти и артрит, свързан с ентезит). Няма данни за клинична експозиция при прилагане на натоварваща доза при деца < 6 години. Прогнозните експозиции показват, че при отсъствие на метотрексат, натоварващата доза може да доведе до първоначално повишаване на системната експозиция.

С помощта на популационно фармакокинетично и фармакокинетично/фармакодинамично моделиране и симулация е прогнозирано, че експозицията на адалимумаб и ефикасността при пациенти, лекувани с 80 mg през седмица, са сравними с тези при пациенти, приемали 40 mg всяка седмица (включително възрастни пациенти с РА, ГХ, УК, БК или псориазис, юноши с ГХ и педиатрични пациенти ≥ 40 kg с БК и УК).

Връзка експозиция-отговор при педиатричната популация

На базата на данни от клиничните изпитвания при пациенти с ЮИА (pJIA и ERA), е установена връзка експозиция-отговор между плазмените концентрации и PedACR 50 отговора.

Установената плазмена концентрация на адалимумаб, при която съществува половината от максималната вероятност за поява на отговор по PedACR 50 (EC50) е 3 μg/ml (95% ДИ

1-6 μg/ml).

Връзката експозиция-отговор между концентрацията на адалимумаб и ефикасността при педиатрични пациенти с тежък хроничен плакатен псориазис е установена съответно за PASI 75 и PGA "чисто" или "минимално". PASI 75 и PGA "чисто" или "минимално" нарастват с нарастването на концентрациите на адалимумаб, и двата при сходна установена EC50 приблизително 4,5 μg/ml (съответно 95% ДИ 0,4-47,6 и 1,9-10,5).

Елиминиране

Популационните фармакокинетични анализи на данни от над 1 300 пациенти с РА, разкриват тенденция за явно по-висок клирънс на адалимумаб с повишаване на телесното тегло. След коригиране на разликите за телесно тегло се установява, че възрастта и полът изглежда имат минимален ефект върху клирънса на адалимумаб. Наблюдавано е, че серумните нива на свободния адалимумаб (несвързания с анти-адалимумаб антитела, ААА) са по-ниски при пациенти с измерими анти-адалимумаб антитела (ААА).

Чернодробно или бъбречно увреждане

Адалимумаб не е проучен при пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане.

Натриев хлорид Захароза

Полисорбат 80 (E 433) Вода за инжекции

Хлороводородна киселина (за корекция на pH) Натриев хидроксид (за корекция на pH)

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

Libmyris 80 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

4 години

Libmyris 80 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

3 години

Да се съхранява в хладилник (2 °С - 8 °С). Да не се замразява. Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

Една предварително напълнена спринцовка или предварително напълнена писалка може да се съхранява при температура до максимум 25 °C за период до 30 дни. Предварително напълнената спринцовка или предварително напълнената писалка трябва да се изхвърли, ако не се използва в рамките на 30-дневния период.

Libmyris 80 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

0,8 ml инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка от стъкло тип I с фиксирана игла 29-G, удължени фланци за пръстите и предпазител на иглата и глава на буталото (бромобутилова гума).

Видове опаковки: 1 предварително напълнена спринцовка, опакована в блистер от PVC/PE, с 1 тампон със спирт.

Libmyris 80 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

0,8 ml инжекционен разтвор в предварително напълнена инжекционна система с игла (автоинжектор), съдържаща напълнена спринцовка от стъкло тип I с фиксирана игла 29-G с глава на буталото (бромбутилова гума). Писалката е ръчно, механично инжекционно устройство за еднократна употреба.

Видове опаковки: 1 или 3 предварително напълнени писалки, опаковани в PVC/PE блистер, с 1 или 3 тампона със спирт.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.