Verquvo 2.5 mg - Film-coated tablet

Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на сърдечни заболявания; други вазодилататори, използвани при сърдечни заболявания, ATC код: C01DX22

Механизъм на действие

Верицигуат е стимулатор на разтворимата гуанилат циклаза (sGC). Сърдечната недостатъчност е свързана с нарушен синтез на азотен оксид (NO) и понижена активност на неговия рецептор - sGC. Дефицитът на цикличен гуанозин монофосфат (cGMP), който се получава с участието на sGC, допринася за миокардната и съдовата дисфункция. Верицигуат възстановява относителния дефицит в сигналния път NO-sGC-cGMP чрез директно стимулиране на sGC, независимо от и синергично с NO, за да повиши нивата на интрацелуларния cGMP, който може да подобри както миокардната, така и съдовата функция.

Фармакодинамични ефекти

Фармакодинамичните ефекти на верицигуат отговарят на механизъм на действие, присъщ на стимулатор на sGC, което води до релаксация на гладките мускули и до вазодилатация.

В едно 12-седмично плацебо-контролирано проучване за определяне на дозата (SOCRATES-REDUCED) при пациенти със сърдечна недостатъчност, верицигуат показва зависимо от дозата понижение на NT-proBNP - биомаркер при сърдечна недостатъчност, в сравнение с плацебо, когато са добавяни към стандартно лечение. В проучването VICTORIA изчисленото понижение от изходно ниво на NT-proBNP в седмица 32 е било по-голямо при пациенти, които са

получавали верицигуат, в сравнение с тези, приемали плацебо (вж. Клинична ефикасност и безопасност).

Сърдечна електрофизиология

В едно специално проучване за QT-интервал при пациенти със стабилна коронарна артериална болест, приложението на 10 mg верицигуат в стационарно състояние не е удължило QT-интервала до клинично значима степен, т.е. максималното средно удължаване на QTcF-интервала не е надвишило 6 ms (горна граница на 90% ДИ <10 ms).

Клинична ефикасност и безопасност

Безопасността и ефикасността на верицигуат са оценени в едно рандомизирано, паралелно-групово, плацебо-контролирано, двойносляпо, насочвано от събития, многоцентрово проучване (VICTORIA), сравняващо верицигуат и плацебо при 5 050 възрастни пациенти със симптоматична хронична сърдечна недостатъчност (клас II-IV по NYHA) и левокамерна фракция на изтласкване (LVEF) по-ниска от 45% след събитие на влошаване на сърдечната недостатъчност (СН). Събитие на влошаване на СН е дефинирано като хоспитализация поради сърдечна недостатъчност в рамките на 6 месеца преди рандомизиране или използване на интравенозни диуретици за овладяване на сърдечна недостатъчност в амбулаторни условия в рамките на 3 месеца преди рандомизация.

Пациентите са лекувани до достигане на таргетната поддържаща доза верицигуат 10 mg веднъж дневно или съответно плацебо в комбинация с други терапии за СН. Терапията е започнала с 2,5 mg верицигуат веднъж дневно и дозата се е увеличавала приблизително на 2-седмични интервали до 5 mg веднъж дневно, а след това до 10 mg веднъж дневно, според поносимостта. След приблизително 1 година, 89% от пациентите, лекувани с верицигуат и 91% от пациентите, лекувани с плацебо, са получавали прицелната доза 10 mg в допълнение към други терапии за СН.

Първичната крайна точка е времето до настъпване на първо събитие от съставната крайна точка, състояща се от сърдечносъдова (СС) смърт или хоспитализация поради СН. Медианата на проследяването по отношение на първичната крайна точка е 11 месеца. Пациентите на верицигуат са лекувани със средна продължителност от 1 година до 2,6 години.

Средната възраст на популацията по проучването е 67 години, като общо 1 596 (63%) пациенти, лекувани с верицигуат, са на възраст 65 години и повече, а 783 (31%) пациенти, лекувани с верицигуат, са на възраст 75 години и повече. По време на рандомизация 58,9% от пациентите са с клас II по NYHA, 39,7% са с клас III по NYHA, а 1,3% са с клас IV по NYHA. Средната LVEF е 28,9%, като приблизително половината от всички пациенти имат LVEF <30%, а 14,3% от пациентите имат LVEF между 40% и 45%. Най-често съобщаваните заболявания в анамнезата, различни от СН, включват хипертония (79%), коронарна артериална болест (58%), хиперлипидемия (57%), захарен диабет (47%), предсърдно мъждене (45%) и инфаркт на миокарда (42%). По време на рандомизация средната eGFR е 62 ml/min/1,73 m² (88% от пациентите >30 ml/min/1,73 m²; 10% от пациентите ≤30 ml/min/1,73 m²). 67% от пациентите в проучването VICTORIA са включени в рамките на 3 месеца след хоспитализация поради СН; 17% са включени в рамките на 3 до 6 месеца след хоспитализация поради СН, и 16% са включени в рамките на 3 месеца след лечение с интравенозни диуретици в амбулаторни условия. Медианата на нивото на NT-proBNP е 2 816 pg/ml по време на рандомизация.

На изходното ниво повече от 99% от пациентите са лекувани с други терапии за СН, които включват бета-блокери (93%), инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) или ангиотензин II рецепторни блокери (АРБ) (73%), минералкортикоидни рецепторни антагонисти (МРА) (70%), комбинация от ангиотензин рецепторен и неприлизин инхибитор (angiotensin receptor and neprilysin inhibitor, ARNI) (15%), ивабрадин (6%), имплантируеми сърдечни дефибрилатори (28%) и бивентрикуларни пейсмейкъри (15%). 91% от пациентите са лекувани с 2 или повече лекарствени продукта за СН (бета-блокер, някакъв вид инхибитор на ренин-ангиотензиновата система [RAS] или МРА), а 60% от пациентите са лекувани и с 3-те. 3% от

пациентите са на лечение с инхибитор на натриево-глюкозния котранспортер 2 (sodium glucose co-transporter 2, SGLT2).

Верицигуат е показал превъзходство спрямо плацебо по отношение на понижаването на риска от сърдечносъдова смърт или хоспитализация поради СН, въз основа на анализ за време до събитие. В хода на проучването абсолютното понижение на риска (ARR) на годишна база е 4,2% при пациенти, които са получавали верицигуат, в сравнение с тези, които са получавали плацебо. Следователно 24 пациенти би трябвало да бъдат лекувани средно в продължение на 1 година, за да се предотврати 1 събитие от първичната крайна точка. Терапевтичният ефект отразява понижението на риска от сърдечносъдова смърт, хоспитализация поради СН, смъртност по всякаква причина или хоспитализация поради СН, и общия брой на хоспитализации поради СН (вж. таблица 2 и фигура 1).

Таблица 2: Терапевтичен ефект по отношение на първичната съставна крайна точка, нейните компоненти и вторичните крайни точки

1 Общ брой пациенти със събитие на 100 пациент-години в риск.

² Коефициент на риск (верицигуат спрямо плацебо) и доверителен интервал от модел на Cox за пропорционалност на риска.

3 От log-rank теста; p-стойност се отнася само за HR, а не за ARR на годишна база.

4 Абсолютно понижение на риска на годишна база, изчислено като разлика (плацебо-верицигуат) като годишен %.

5 За пациенти с множество събития се взема предвид само първото събитие, допринасящо за съставната крайна точка.

6 Коефициент на риск (верицигуат спрямо плацебо) и доверителен интервал от модел на Andersen-Gill.

N = брой пациенти в популацията с намерение за лечение (Intent-to-treat, ITT); n = брой пациенти със събитие.

Фигура 1: Крива на Kaplan-Meier за първичната съставна крайна точка: време до първо възникване на сърдечносъдова смърт или хоспитализация поради СН

Верицигуат Плацебо

Кумулативна честота

HR (95% ДИ)

0,90 (0,82; 0,98)

p = 0,019

Месеци след рандомизацията

Брой участници в риск

Верицигуат Плацебо

Проучвано е влиянието върху резултатите на широк обхват от демографски характеристики, характеристики на заболяването на изходно ниво и приеманите съпътстващи лекарствени продукти на изходното ниво. Резултатите по отношение на първичната съставна крайна точка обикновено са сходни между различните подгрупи. Резултатите от избрани анализи по предварително посочени подгрупи са показани на фигура 2.

Фигура 2: Първична съставна крайна точка (време до първо възникване на сърдечносъдова смърт или хоспитализация поради СН) - избрани подгрупи от предварително посочени анализи

Възможно е пациентите с много високо ниво на NT-proBNP да не са напълно стабилизирани и да имат нужда от допълнително оптимизиране на обемния статус и диуретичната терапия (вж. точка 4.1 и 4.2).

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Verquvo в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на левокамерна недостатъчност (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Общо въведение

Верицигуат демонстрира независима от времето фармакокинетика с ниска до умерена вариабилност, когато се прилага с храна. Фармакокинетиката е пропорционална на дозата при здрави доброволци и малко по-малко пропорционална на дозата при пациенти със сърдечна недостатъчност. Верицигуат кумулира в плазмата до 155-171% и достига стационарно състояние след приблизително 6 дни. Средните стойности на популационните фармакокинетични показатели в стационарно състояние при пациенти със сърдечна недостатъчност са обобщени в таблица 3. Изчислено е, че експозицията в стационарно състояние е около 20% по-висока при пациенти със сърдечна недостатъчност в сравнение със здрави доброволци.

Таблица 3: Популационен фармакокинетичен модел, базиран на геометричните средни (CV%) плазмени фармакокинетични (ФК) показатели в стационарно състояние на 2,5 mg, 5 mg или 10 mg верицигуат при пациенти със сърдечна недостатъчност (N=2 321)

Абсорбция

Абсолютната бионаличност на верицигуат е висока (93%), когато се приема с храна. Бионаличността (AUC) и пиковите плазмени нива (Cmax) на верицигуат, прилаган перорално като разтрошена таблетка във вода, са съпоставими с тези на цяла таблетка (вж. точка 4.2).

Ефект на храната

Приложението на верицигуат с храна с високо съдържание на мазнини и високо съдържание на калории води до увеличаване на Tmax с около 1 час (на гладно) до около 4 часа (с храна), понижава ФК вариабилност и увеличава експозицията на верицигуат с 19% (AUC) и 9% (Cmax) за таблетката 5 mg, и с 44% (AUC) и 41% (Cmax) за таблетката 10 mg, в сравнение със състоянието на гладно. Подобни резултати са постигнати, когато верицигуат е прилаган с храна с ниско съдържание на мазнини и високо съдържание на въглехидрати. Поради това Verquvo трябва да се приема с храна (вж. точка 4.2).

Разпределение

Средният обем на разпределение в стационарно състояние на верицигуат при здрави участници е приблизително 44 l. Свързването с плазмените протеини на верицигуат е около 98%, като серумният албумин е основният свързващ компонент. Свързването с плазмените протеини на верицигуат не се променя от бъбречно или чернодробно увреждане.

Биотрансформация

Глюкуронирането е основният път на биотрансформация на верицигуат, чрез който се образува N-глюкуронид, който е фармакологично неактивен и е основното, свързано с лекарството съединение в плазмата, на което се падат 72% от общата AUC на свързаните с лекарството съединения, а на основното съединение верицигуат се падат 28% от общата AUC на свързаните с лекарството съединения. N-глюкуронирането се катализира основно от UGT1A9, както и от UGT1A1. CYP-медиираният метаболизъм е второстепенен път на очистване (<5%).

Елиминиране

Верицигуат е лекарство с нисък клирънс (1,6 l/час при здрави участници). Полуживотът е около 20 часа при здрави участници и 30 часа при пациенти със сърдечна недостатъчност. След перорално приложение на [¹⁴C]-верицигуат при здрави участници, приблизително 53% от дозата се екскретира в урината (предимно като N-глюкуронид), а 45% от дозата се екскретира в изпражненията (предимно като верицигуат, най-вероятно в резултат на екскреция на N-глукуронида в жлъчката, последвана от хидролиза обратно до верицигуат от чревната микрофлора).

Специални популации

Бъбречно увреждане

При пациенти със сърдечна недостатъчност с леко, умерено тежко и тежко бъбречно увреждане, които нямат нужда от диализа, средната експозиция (AUC) на верицигуат се повишава съответно с 5%, 13% и 20% в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция. Счита се, че тези разлики в експозицията не са клинично значими. Фармакокинетиката на верицигуат не е проучвана при пациенти с eGFR <15 ml/min/1,73 m² при започване на лечение или при такива, които са на диализа (вж. точка 4.2 и 4.4).

При едно специално клинично фармакологично проучване, иначе здрави участници с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане са имали съответно 8%, 73% и 143% по-висока средна експозиция на верицигуат (AUC на несвързания верицигуат, нормализирана към телесната маса) след единична доза в сравнение със здрави контроли.

Очевидното несъответствие на ефекта на бъбречното увреждане върху експозицията на верицигуат между специалното клинично фармакологично проучване и анализа при пациенти със сърдечна недостатъчност може да се отдаде на разлики в дизайна на проучванията и броя на участниците.

Чернодробно увреждане

Не се наблюдава значимо повишаване на експозицията (AUC на несвързан верицигуат ) при участници с лека степен на чернодробно увреждане (клас А по Child-Pugh) със средна експозиция на верицигуат, която е с 21% по-висока, в сравнение с тази при здрави участници с нормална чернодробна функция. При участници с умерена степен на чернодробно увреждане (клас B по Child-Pugh) средната експозиция на верицигуат е приблизително с 47% по-висока в сравнение с тази при здрави участници с нормална чернодробна функция. Фармакокинетиката на верицигуат не е проучвана при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh) (вж. точка 4.2 и 4.4.).

Ефекти на възрастта, телесното тегло, пола, етническата принадлежност, расата и NT-proBNP на изходно ниво

На базата на интегриран популационен фармакокинетичен анализ на верицигуат при пациенти със сърдечна недостатъчност, възрастта (23-98 години), телесното тегло, полът, етническата принадлежност, расата и NT-proBNP на изходно ниво нямат клинично значим ефект върху фармакокинетиката на верицигуат (вж. точка 5.1).

Педиатрична популация

Все още не са провеждани проучвания с верицигуат при педиатрични пациенти.

In vitro оценка на взаимодействията с лекарствени продукти

Верицигуат е субстрат на UGT1A9 и на UGT1A1 (вж. точка 4.5). Проучванията in vitro показват, че верицигуат и неговият N-глюкуронид не са нито инхибитори на основните изоформи на CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4) или изоформите на

UGT (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4 и 2B7), нито индуктори на CYP1A2, 2B6 и 3A4 в клинично приложими концентрации.

Верицигуат е субстрат на P-глюкопротеин (P-gp) и на транспортерите на протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP), и не е субстрат на транспортера на органични катиони (OCT1) или полипептидите, транспортиращи органични аниони (OATP1B1, OATP1B3).

Верицигуат и неговия N-глюкуронид не са инхибитори на лекарствени транспортери, включително P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 и

MATE2K в клинично приложими концентрации.

Като цяло, тези данни показват, че приложението на верицигуат е малко вероятно да повлияе върху фармакокинетиката на едновременно прилагани лекарствени продукти, които са субстрати на тези ензими или транспортери.

Ядро на таблетката

Микрокристална целулоза Кроскармелоза натрий Хипромелоза 2910 Лактоза монохидрат Магнезиев стеарат Натриев лаурилсулфат

Филмово покритие

Хипромелоза 2910 Талк

Титанов диоксид (E 171)

Железен оксид, червен (E 172) (само Verquvo 5 mg) Железен оксид, жълт (E 172) (само Verquvo 10 mg)

Неприложимо

3 години

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

Блистери от PVC/PVDC/алуминий в картонени опаковки с 14, 28 или 98 филмирани таблетки или перфорирани блистери с единични дози в картонени опаковки с 10 × 1 или 100 × 1 филмирани таблетки.

Блистери от PP/алуминий в картонени опаковки с 14, 28 или 98 филмирани таблетки или перфорирани блистери с единични дози в картонени опаковки с 10 × 1 или 100 × 1 филмирани таблетки

Бутилки от HDPE с PP капачка на винт, съдържащи 100 филмирани таблетки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.