Adtralza 150 mg - Solution for injection

Фармакотерапевтична група: Други дерматологични препарати, средства за дерматит, с изключение на кортикостероиди, ATC код: D11AH07.

Механизъм на действие

Тралокинумаб е изцяло човешко IgG4 моноклонално антитяло, което се свързва специфично с цитокина от тип 2 – интерлевкин-13 (IL-13) и инхибира взаимодействието му с рецепторите за IL-13. Тралокинумаб неутрализира биологичната активност на IL-13 чрез блокиране на

взаимодействието му с рецепторния комплекс за IL-13Rα1/IL-4Rα. IL-13 е основен стимулатор на възпалителните заболявания тип 2 при хора, като например атопичен дерматит, и инхибирането при пациентите на пътя на IL-13 с тралокинумаб води до намаляване на много от медиаторите на възпалението тип 2.

Фармакодинамични ефекти

В клиничните изпитвания лечението с тралокинумаб води до понижени нива на биомаркерите на възпаление тип 2, както в кожните лезии (CCL17, CCL18 и CCL26), така и в кръвта (CCL17, периостин и IgE). При кожните лезии лечението с тралокинумаб води и до намаление на дебелината на епидермиса и увеличаване на маркера за цялост на епителната бариера (лорикрин). Колонизацията на кожата със Staphylococcus aureus е намалена повече от 10 пъти при пациенти, лекувани с тралокинумаб. Лечението с тралокинумаб също води до промяна на липидния профил на роговия слой от лезионна към нелезионна кожа, което показва подобрение на целостта на кожната бариера.

Имуногенност

Често се откриват антилекарствени антитела (ADA). Не са наблюдавани данни за ефект на ADA върху фармакокинетиката, ефикасността или безопасността.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасността и безопасността на тралокинумаб като монотерапия и при съпътстващо прилагане на локални кортикостероиди (topical corticosteroids, TCS) са оценени в три основни рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания (ECZTRA 1, ECZTRA 2 и ECZTRA 3) при 1 976 пациенти на възраст 18 и повече години с умерено тежък до тежък атопичен дерматит, определен по Скалата за глобална оценка на изследователя (Investigator’s Global Assessment, IGA) като скор 3 или 4, по Индекса за разпространеност и тежест на екземата (Eczema Area and Severity Index, EASI) като скор ≥ 16 на изходното ниво и минимално ангажиране ≥ 10% от площта на телесна повърхност (body surface area, BSA). Подходящите за включване в тези три проучвания пациенти са имали предшестващ недостатъчен отговор към лекарствени продукти за локално приложение.

При всичките три проучвания пациентите са получавали 1) начална доза 600 mg тралокинумаб (четири инжекции по 150 mg) на ден 1, последвана от 300 mg на всеки две седмици (Q2W) до седмица 16 или 2) съответстващо плацебо. В ECZTRA 3 на пациентите съпътстващо са прилагани върху активните лезии, в случай на необходимост, локални кортикостероиди. Във всички проучвания тралокинумаб е прилаган чрез подкожна (s.c.) инжекция.

В ECZTRA 1 и ECZTRA 2, с цел оценяване на поддържането на отговора, пациентите с отговор към началното 16-седмично лечение с тралокинумаб (т.е. постигналите IGA 0 или 1 или

EASI-75) са рандомизирани повторно на 1) тралокинумаб 300 mg Q2W или 2) тралокинумаб 300 mg на всеки четири седмици (Q4W) (редуване на

тралокинумаб 300 mg и плацебо Q2W), или 3) плацебо Q2W до 52 седмици. Основните крайни точки за оценяване на поддържането на отговора са IGA 0 или 1 и EASI-75 в седмица 52.

Пациентите с отговор към началното 16-седмично лечение с плацебо са продължили да получават плацебо. Участниците, които не са постигнали IGA 0 или 1 или EASI-75 в

седмица 16, и участниците, при които отговорът не се е задържал през периода на поддържащо лечение, са прехвърлени към открито лечение с тралокинумаб 300 mg Q2W с възможност за употреба на локални кортикостероиди. Периодът на лечение в проучванията е с продължителност 52 седмици.

В ECZTRA 3 пациентите с отговор към началното 16-седмично лечение с тралокинумаб + TCS (т.е. постигналите IGA 0 или 1 или EASI-75) са рандомизирани повторно

към 1) тралокинумаб 300 mg Q2W + TCS или 2) тралокинумаб 300 mg Q4W + TCS (редуване на тралокинумаб 300 mg и плацебо Q2W) до 32 седмици. Основните крайни точки за оценяване на поддържането на отговора са IGA 0 или 1 и EASI-75 в седмица 32. Пациентите с отговор към началното 16-седмично лечение с плацебо + TCS са продължили да получават плацебо + TCS. Пациентите, които не са постигнали IGA 0 или 1 или EASI-75 в седмица 16, са продължили да получават лечение с тралокинумаб 300 mg Q2W + TCS независимо от първоначалното им лечение. Периодът на лечение в проучването е с продължителност 32 седмици.

В ECZTRA 1 са включени 802 пациенти (199 на плацебо, 603 на тралокинумаб 300 mg Q2W).

В ECZTRA 2 са включени 794 пациенти (201 на плацебо, 593 на тралокинумаб 300 mg Q2W).

В ECZTRA 3 са включени 380 пациенти (127 на плацебо + TCS, 253 на тралокинумаб 300 mg Q2W + TCS).

Крайни точки

При всичките три основни проучвания първичните крайни точки са постигане на

IGA 0 или 1 („чисти“ или „почти чисти“) и понижение от поне 75% на EASI (EASI-75) от изходното ниво до седмица 16. Вторичните крайни точки включват намаляване на сърбежа, определено като подобрение от поне 4 точки по Цифрова скала за оценка на най-силния пруритус за деня (Numerical Rating Scale, NRS) от изходното ниво до седмица 16, намаляване по Скалата за оценка на атопичен дерматит (SCORing Atopic Dermatitis, SCORAD) от изходното ниво до седмица 16 и промяна в Дерматологичния индекс за качеството на

живот (Dermatology Life Quality Index, DLQI) от изходното ниво до седмица 16. Допълнителните вторични крайни точки включват понижение от поне 50% и 90% на EASI (съответно EASI-50 и EASI-90) и намаляване по NRS на най-силния пруритус за

деня (седмична средна стойност) от изходното ниво до седмица 16. Останалите крайни точки включват промяна от изходното ниво до седмица 16 по Скалата за измерване на екземата от пациента (Patient Oriented Eczema Measure, POEM), подобрение с поне 4 точки по POEM и в нарушението на съня, свързано с екземата по NRS.

Характеристики на изходно ниво

В проучванията с монотерапия (ECZTRA 1 и ECZTRA 2) във всички групи на лечение средната възраст е 37,8 години, 5,0% от пациентите са на възраст 65 и повече години, средното тегло е 76,0 kg, 40,7% са от женски пол, 66,5% са от бялата раса, 22,9% са от азиатски произход и 7,5% са чернокожи. В тези проучвания 49,9% от пациентите са имали скор по IGA 3 на изходното ниво (умерен атопичен дерматит), 49,7% от пациентите са имали скор по IGA 4 на изходното ниво (тежък атопичен дерматит), а 42,5% от пациентите са получавали предшестващо лечение със системни имуносупресори (циклоспорин, метотрексат, азатиоприн и микофенолат).

Средният скор по EASI на изходното ниво е 32,3, средният скор по NRS на изходното ниво за най-силния пруритус за деня е 7,8, средният DLQI на изходното ниво е 17,3, средният скор по SCORAD на изходното ниво е 70,4, средният скор по POEM на изходното ниво е 22,8, а средните компоненти за физическо и психично здраве по Краткия формуляр 36 (SF-36) на изходното ниво са съответно 43,4 и 44,3.

В проучването със съпътстващо прилагани локални кортикостероиди (ECZTRA 3) във всички групи на лечение средната възраст е 39,1 години, 6,3% от пациентите са на възраст 65 и повече години, средното тегло е 79,4 kg, 45,0% са от женски пол, 75,8% са от бялата раса, 10,8% са от азиатски произход и 9,2% са чернокожи. В това проучване 53,2% от пациентите са имали на изходното ниво скор по IGA 3, 46,3% от пациентите са имали на изходното ниво скор по IGA 4, а 39,2% от пациентите са получавали предшестващо лечение със системни имуносупресори.

Средният скор по EASI на изходното ниво е 29,4, NRS на изходното ниво за най-силния пруритус за деня е 7,7, средният DLQI на изходното ниво е 17,5, средният скор по SCORAD на изходното ниво е 67,6, средният скор по POEM на изходното ниво е 22,3.

Клиничен отговор

Проучвания с монотерапия (ECZTRA 1 и ECZTRA 2) – период на първоначално лечение 0 – 16 седмица

В ECZTRA 1 и ECZTRA 2, от изходното ниво до седмица 16, значително по-голяма част от пациентите, които са рандомизирани на тралокинумаб и на които е прилагано лекарството, са постигнали IGA 0 или 1, EASI-75 и/или подобрение ≥ 4 точки по NRS за най-силния пруритус за деня в сравнение с плацебо (вж. таблица 2).

LS = метод на най-малките квадрати; SE = стандартна грешка, FAS: цялата анализирана група – включва всички пациенти, които са рандомизирани и на които е прилагано лекарството

Ако е необходимо да се контролират непоносими симптоми на атопичен дерматит, на пациентите се позволява да получават спасително лечение по преценка на изследователя.

а) Пациенти, които са получили спасително лечение или за които липсват данни се считат за неотговорили.

б) Отговорилият се определя като пациент с IGA 0 или 1 („чист“ или „почти чист“ по скалата IGA 0 – 4). в) Данните след започване на спасително лечение или след трайно преустановяване на лечението се

считат за липсващи. Базирано на плацебо множествено приписване на липсващи данни. г) Процентът е изчислен спрямо броя на участниците с изходно ниво ≥ 4.

д) Не е коригирано за множественост.

*p < 0,05, ^#p < 0,01, ^§p < 0,001

В двете проучвания с монотерапия (ECZTRA 1 и ECZTRA 2), тралокинамуб намалява сърбежа според измерванията на процентната промяна от изходно ниво на най-силния пруритус за деня по NRS, още през седмица 1, в сравнение с плацебо. Намаляването на сърбежа е наблюдавано паралелно с подобрения в обективните признаци и симптоми на атопичен дерматит и качеството на живот.

В двете проучвания по-малък брой пациенти, рандомизирани на Adtralza 300 mg Q2W, са имали нужда от спасително лечение (локални кортикостероиди, системни кортикостероиди, нестероидни имуносупресори) в сравнение с пациентите, рандомизирани на плацебо (съответно 29,3% спрямо 45,3% за двете проучвания). Спасително лечение е използвано повече, ако пациентите са имали тежък атопичен дерматит на изходното ниво (39,3% при лечение с тралокинумаб 300 mg Q2W срещу 56,7% при групата на плацебо).

Проучвания с монотерапия (ECZTRA 1 и ECZTRA 2) – период на поддържащо лечение (седмица 16 – 52)

За да се оцени поддържането на отговора, 185 участници от ECZTRA 1 и 227 участници от ECZTRA 2, лекувани с тралокинумаб 300 mg Q2W в продължение на 16 седмици, които са постигнали IGA 0 или 1 или EASI-75 в седмица 16, са рандомизирани повторно за допълнително 36-седмично лечение с 1) 300 mg тралокинумаб на всеки две седмици (Q2W) или 2) редуване на тралокинумаб 300 mg и плацебо Q2W (тралокинумаб Q4W),

или 3) плацебо Q2W, като общата продължителност на лечението по проучването е достигнала 52 седмици. Степента на повлияване (IGA 0/1 или EASI-75) в седмица 52 от

обединените данни при монотерапия са съответно 56,2% и 50% за тралокинумаб 300 mg Q2W и тралокинумаб 300 mg Q4W сред участниците, постигнали клиничен отговор в седмица 16.

Ако е необходимо да се контролират непоносими симптоми на атопичен дерматит, на пациентите се позволява да получават спасително лечение по преценка на изследователя.

а) Участници, които са получили спасително лечение или за които липсват данни, се считат за неотговорили. Процентът е изчислен спрямо броя на участниците с отговор в седмица 16.

б) p < 0,001 в сравнение с плацебо в) p < 0,05 в сравнение с плацебо г) p > 0,05 в сравнение с плацебо

д) Всички пациенти първоначално са лекувани с тралокинумаб 300 mg Q2W от седмица 0 до седмица 16. е) Извършена е оценка IGA 0/1 в седмица 52 при пациентите, които са имали IGA 0/1 в седмица 16.

ж) Извършена е оценка EASI-75 в седмица 52 при пациентите, които са имали EASI-75 в седмица 16.

От участниците, рандомизирани на тралокинумаб, които не са постигнали IGA 0 или 1 или EASI-75 в седмица 16 и са прехвърлени към открит прием на

тралокинумаб 300 mg Q2W + възможна употреба на TCS, 20,8% в ECZTRA 1 и 19,3% в ECZTRA 2 са постигнали IGA 0 или 1 в седмица 52, а 46,1% в ECZTRA 1 и 39,3% в ECZTRA 2 са постигнали EASI-75 в седмица 52. Клиничният отговор се дължи предимно на продължаващото лечение с тралокинумаб, а не на възможността за лечение с локални кортикостероиди.

32-седмичното проучване със съпътстващо прилагане на TCS (ECZTRA 3) – период на първоначално лечение 0 – 16 седмици

В ECZTRA 3, от изходното ниво до седмица 16, значимо по-голяма част от пациентите, които са рандомизирани на тралокинумаб 300 mg Q2W + TCS, са постигнали IGA 0 или 1, EASI-75 и/или подобрение ≥ 4 точки по NRS за най-силния пруритус за деня в сравнение с

плацебо + TCS (вж. таблица 4).

LS = метод на най-малките квадрати; SE = стандартна грешка, FAS: цялата анализирана група – включва всички пациенти, които са рандомизирани и на които е прилагано лекарството

Ако е необходимо да се контролират непоносими симптоми на атопичен дерматит, на пациентите се позволява да получават спасително лечение по преценка на изследователя. Предоставените TCS не са спасително лечение.

а) Участници, които са получили спасително лечение или за които липсват данни, при извършването на анализите се считат за неотговорили.

б) Отговорилият се определя като пациент с IGA 0 или 1 („чист“ или „почти чист“ по скалата IGA 0 – 4). в) Данните след започване на спасително лечение или след трайно преустановяване на лечението се

считат за липсващи. Базирано на плацебо множествено приписване на липсващи данни. г) Процентът е изчислен спрямо броя на участниците с изходно ниво ≥ 4.

Д) Не е коригирано за множественост.

*p < 0,05, ^#p < 0,01, ^§p < 0,001.

В ECZTRA 3 участниците, получавали тралокинумаб 300 mg Q2W от седмица 0 до седмица 16, са използвали 50% по-малко от предоставеното количество локални кортикостероиди в седмица 16 в сравнение с участниците, получавали плацебо.

При проучването със съпътстващо прилагане на TCS (ECZTRA 3), тралокинумаб + TCS нямалява сърбежа според измерванията на процентната промяна от изходно ниво на най-силния пруритус за деня по NRS още през седмица 2, в сравнение с плацебо + TCS. Намалянето на сърбежа е наблюдавано паралелно с подобрения в обективните признаци и симптоми на атопичен дерматит и качеството на живот.

32-седмичното проучване със съпътстващо прилагане на TCS (ECZTRA 3) – период на поддържащо лечение 16 – 32 седмица

За да се оцени поддържането на отговора, участниците, лекувани с тралокинумаб 300 mg + TCS в продължение на 16 седмици от проучването ECZTRA 3, които са постигнали IGA 0 или 1 или EASI-75 в седмица 16, са рандомизирани повторно за допълнително 16-седмично лечение с

1) 300 mg тралокинумаб на всеки две седмици (Q2W) + TCS или 2) редуване на

тралокинумаб 300 mg + TCS и плацебо на всеки две седмици (тралокинумаб Q4W), като общата продължителност на лечението по проучването е достигнала 32 седмици. При участниците,

постигнали клиничен отговор в седмица 16, се наблюдава висока степен на поддържане на клиничната ефикасност на тралокинумаб 300 mg Q2W + TCS и

тралокинумаб 300 mg Q4W + TCS в седмица 32 (вж. таблица 5).

Ако е необходимо да се контролират непоносими симптоми на атопичен дерматит, на пациентите се позволява да получават спасително лечение по преценка на изследователя.

А) Участници, които са получили спасително лечение или за които липсват данни, се считат за неотговорили. Процентът е изчислен спрямо броя на участниците с отговор в седмица 16.

Б) Извършена е оценка IGA 0/1 в седмица 32 при пациентите, които са имали IGA 0/1 в седмица 16. В) Извършена е оценка EASI-75 в седмица 32 при пациентите, които са имали EASI-75 в седмица 16.

Сред всички участници, постигнали или IGA 0 или 1, или EASI-75 в седмица 16, средното процентно подобрение в скора по EASI от изходното ниво е 93,5% в седмица 32 при поддържане на тралокинумаб 300 mg Q2W + TCS и 91,5% в седмица 32 при участниците на тралокинумаб 300 mg Q4W + TCS.

От участниците, рандомизирани на тралокинумаб 300 mg Q2W + TCS, които не са постигнали IGA 0 или 1 или EASI-75 в седмица 16, 30,5% са постигнали IGA 0/1 и 55,8% са постигнали EASI-75 в седмица 32 при продължаване на лечението с тралокинумаб 300 mg Q2W + TCS за още 16 седмици.

Продължаващото подобрение при участниците, които не са постигнали IGA 0 или 1 или EASI-75 в седмица 16, се е случило заедно с подобрение по NRS за най-силния пруритус за деня, както и с подобрение на обективните признаци на атопичен дерматит, включително SCORAD.

LS: метод на най-малките квадрати, SE: стандартна грешка

Ако е необходимо да се контролират непоносими симптоми на атопичен дерматит, на пациентите се позволява да получават спасително лечение по преценка на изследователя.

А) Пациенти, които са получили спасително лечение или за които липсват данни, при извършването на анализите се считат за неотговорили.

Б) Данните след започване на спасително лечение или след трайно преустановяване на лечението са изключени от анализите.

В) Процентът е изчислен спрямо броя на участниците с изходно ниво ≥ 4.

г) Всички пациенти първоначално са лекувани с тралокинумаб 300 mg Q2W + TCS от седмица 0 до седмица 16. След това са лекувани с тралокинумаб 300 mg Q2W + TCS или Q4W + TCS.

д) Отговорилите в седмица 16 се определят като пациентите, постигнали IGA 0/1 и/или EASI-75.

Резултати, съобщавани от пациента

В двете проучвания с монотерапия (ECZTRA 1 и ECZTRA 2) и в проучването със съпътстващо прилагане на TCS (ECZTRA 3) тралокинумаб подобрява симптомите на атопичен дерматит, съобщавани от пациента, измерени чрез POEM, и влиянието на атопичния дерматит върху съня, измерен чрез NRS за нарушение на съня, свързано с екземата, в сравнение с плацебо. При по-голям дял от пациентите, лекувани с тралокинумаб, е налице клинично значимо намаление

по POEM (определено като подобрение от най-малко 4 точки) от изходното ниво до седмица 16 в сравнение с плацебо.

Клинична ефикасност и безопасност при юноши

Ефикасността и безопасността на тралокинумаб като монотерапия при юноши са оценени в многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване (ECZTRA 6) при 289 пациенти на възраст между 12 и 17 години с умерено тежък до тежък атопичен дерматит, определен със скор по IGA ≥ 3 в общата оценка за лезиите вследствие на атопичен дерматит по скала за тежест от 0 до 4, скор ≥ 16 на изходно ниво по EASI и минимално ангажиране ≥ 10% от BSA. Подходящите пациенти, включени в това проучване, са имали предшестващ недостатъчен отговор към лекарствени продукти за локално приложение.

Пациентите са получили начална доза от 600 mg или 300 mg тралокинумаб на ден 1, последвана съответно от 300 mg Q2W или 150 mg Q2W, съответно до седмица 16. С цел оценяване на поддържането на отговора до седмица 52, пациентите с отговор (т.е. постигналите IGA 0 или 1, или EASI‑75) към началното 16-седмично лечение с тралокинумаб 150 mg Q2W или

300 mg Q2W, без използването на спасително лечение, са рандомизирани повторно на Q2W или Q4W (участниците, първоначално лекувани с тралокинумаб 300 mg, са рандомизирани повторно 1:1 на тралокинумаб 300 mg Q2W или тралокинумаб 300 mg Q4W; участници,

първоначално лекувани с тралокинумаб 150 mg, са рандомизирани повторно 1:1 на тралокинумаб 150 mg Q2W или тралокинумаб 150 mg Q4W). Пациентите, които не са постигнали IGA 0/1 или EASI‑75 в седмица 16, и пациентите, при които отговорът не се е задържал по време на периода на поддържащо лечение, и тези, които са използвали спасително лечение по време на първоначалния период, са прехвърлени към открито лечение с тралокинумаб 300 mg Q2W с възможност за употреба на локални кортикостероиди.

Пациентите, рандомизирани на плацебо в първоначалния период на лечение, които са постигнали клиничен отговор на седмица 16, продължават да получават плацебо Q2W в периода на поддържащо лечение.

В това проучване средната възраст е 14,6 години, средното тегло е 61,5 kg, 48,4% са от женски пол, 56,7% са от бялата раса, 24,6% са от азиатски произход и 11,1% са чернокожи. На изходно ниво 53,3% от пациентите са имали изходен скор по IGA 3 (умерен атопичен дерматит), 46,7% от пациентите са имали изходен скор по IGA 4 (тежък атопичен дерматит), средното засягане на BSA е било 51,1%, а 21,1% от пациентите са получавали предшестващо лечение със системни имуносупресори (циклоспорин, метотрексат, азатиоприн и микофенолат). Също така на изходно ниво средният скор по EASI е 31,7, изходен скор по NRS за най-силния пруритус за деня при юноши е 7,6, средният скор по SCORAD на изходното ниво е 67,8, средният скор по POEM на изходното ниво е 20,4, а изходният среден Дерматологичен индекс за качество на живот при деца (Children Dermatology Life Quality Index, CDLQI) е 13,2. Като цяло 84,4% от пациентите са имали поне едно коморбидно алергично състояние; 68,2% са имали алергичен ринит, 50,9% са имали астма, а 57,1% са имали хранителни алергии. Първичните крайни точки са делът на пациентите с IGA 0 или 1 на седмица 16 („чисти“ или „почти чисти“) и делът на пациентите с EASI‑75 (подобрение в EASI от поне 75% спрямо изходното ниво) на седмица 16. Вторичните крайни точки включват намаляването на сърбежа, измерено чрез дела на участниците с подобрение от ≥ 4 точки по NRS за оценка на най-силния пруритус при юноши спрямо изходното ниво, абсолютната промяна в SCORAD от изходното ниво до седмица 16 и абсолютната промяна в CDLQI от изходното ниво до седмица 16. Допълнителните вторични крайни точки включват дела на участниците с EASI‑50 и EASI‑90. Други крайни точки включват дял пациенти с подобрение ≥ 6 точки в CDLQI и POEM на седмица 16.

Клиничен отговор

Резултатите за ефикасност на седмица 16 при пациенти в юношеска възраст са представени в Таблица 7.

LS = метод на най-малките квадрати; SE = стандартна грешка, FAS = цялата анализирана група –

включва всички пациенти, които са рандомизирани и на които е прилагано лекарството

Ако е необходимо да се контролират непоносими симптоми на атопичен дерматит, на пациентите се позволява да получават спасително лечение по преценка на изследователя.

а) Пациенти, които са получили спасително лечение от седмица 2 до седмица 16 или за които липсват данни, се считат за неотговорили

б) Отговорилият се определя като пациент с IGA 0 или 1 („чист“ или „почти чист“ по скалата IGA 0 – 4). в) Данните след започване на спасително лечение или след трайно преустановяване на лечението се считат за липсващи. Базирано на плацебо множествено приписване на липсващи данни.

г) Процентът е изчислен спрямо броя на участниците с изходно ниво ≥ 4. д) Не е коригирано за множественост.

*p < 0,05, ^#p < 0,01, ^§p < 0,001

По-голям дял от пациентите са постигнали EASI‑90 на седмица 16 в групата на тралокинумаб 150 mg (19,4%) и в групата на тралокинумаб 300 mg (17,5%) в сравнение с групата на плацебо (4,3%).

По-големи подобрения в симптомите, съобщавани от пациента, и въздействията върху качеството на живот (напр. сън) са наблюдавани на седмица 16 в групите на тралокинумаб 150 mg и тралокинумаб 300 mg в сравнение с плацебо, измерено чрез дела на пациентите с подобрение от ≥ 6 точки по POEM и дела на пациентите с подобрение от ≥ 6 точки по CDLQI.

В съответствие с резултатите от монотерапията при възрастни данните за ефикасност при юноши показват, че клиничната полза, постигната на седмица 16, се запазва до седмица 52.

От участниците, рандомизирани за тралокинумаб, които не са постигнали IGA 0 или 1 или EASI-75 на седмица 16, или са използвали спасително лечение по време на първоначалния период и са прехвърлени към открит тралокинумаб 300 mg Q2W + незадължителен TCS, 33,3% са постигнали IGA 0 или 1 на седмица 52, а 57,8% са постигнали EASI-75 на седмица 52.

Клиничният отговор се дължи предимно на продължаващото лечение с тралокинумаб, а не на възможността за лечение с локални кортикостероиди.

Отворено продължение на проучванията (ECZTEND)

Дългосрочната ефикасност на тралокинумаб е допълнително оценена в отворено разширено проучване (ECZTEND) при възрастни (1 545 участници) и при юноши на 12 и повече

години(127 участници) с умерен до тежък АД, които са участвали в продължение на до

1 година в предходни проучвания на тралокинумаб. За общата популация, медианата и максималното време на експозиция в ECZTEND е 2,6 и 5,1 години; за юношите, медианата и максималното време на експозиция в ECZTEND са 1,8 и 2,2 години.

Данните за ефикасност от ECZTEND сочат, че клиничната полза, постигната по време на началното лечение и поддържащото лечение, е трайна по време на дългосрочно лечение с 300 mg тралокинумаб на всеки две седмици (Q2W) и незадължителен TCS, според необходимостта.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с тралокинумаб за лечение на атопичен дерматит в една или повече подгрупи на педиатричната популация (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Абсорбция

След подкожна (s.c.) доза тралокинумаб медианата на времето до достигане на максималната концентрация в серума (tmax) е 5 – 8 дни. Абсолютната бионаличност на тралокинумаб след

s.c. прилагане е изчислена чрез популационен ФК анализ и възлиза на 76%. При проучване фаза 1 (по 10 участници в рамо), бионаличността е оценена на 62% за 150 mg доза и 60% за 300 mg доза.

Концентрациите в стационарно състояние са постигнати до седмица 16 след начална

доза 600 mg и доза 300 mg през седмица. В клиничните проучвания (ECZTRA 1, ECZTRA 2 и ECZTRA 3) средните ± SD най-ниски концентрации в стационарно състояние варират

от 98,0 ± 41,1 μg/ml до 101,4 ± 42,7 μg/ml за доза 300 mg, прилагана през седмица. Разпределение

Обемът на разпределение на тралокинумаб, който е приблизително 4,2 l е изчислен чрез популационен ФК анализ.

Биотрансформация

Не са провеждани конкретни проучвания за метаболизма, тъй като тралокинумаб е протеин. Очаква се тралокинумаб да се разгради до малки пептиди и отделни аминокиселини.

Елиминиране

Тралокинумаб се елиминира чрез ненасищаем протеолитичен път. Полуживотът му е 22 дни и е в съответствие с типичната изчислена стойност за човешки IgG4 моноклонални антитела, насочени срещу разтворими цитокини. В проучванията ECZTRA 1, ECZTRA 2 и ECZTRA 3 клиърънсът е изчислен чрез популационен ФК анализ и възлиза на 0,149 l/ден. В проучвания фаза 1, при интравенозно приложение, клиърънсът е между 0,179 и 0,211 l/ден.

Линейност/нелинейност

Експозицията на тралокинумаб се увеличава пропорционално на дозата тралокинумаб между 150 и 600 mg.

Специални популации

Пол

Не е установено полът да е свързан с клинично значимо влияние върху системната експозиция на тралокинумаб, определена чрез популационен ФК анализ.

Възраст

Не е установено възрастта да е свързана с клинично значимо влияние върху системната експозиция на тралокинумаб, определена чрез популационен ФК анализ. В анализа са включени 109 участници на възраст над 65 години.

Раса

Не е установено расата да е свързана с клинично значимо влияние върху системната експозиция на тралокинумаб, определена чрез популационен ФК анализ.

Чернодробно увреждане

Не се очаква тралокинумаб, като моноклонално антитяло, да претърпи значително елиминиране чрез черния дроб. Не са провеждани клинични проучвания за оценка на ефекта на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на тралокинумаб. Не се очаква леко чернодробно увреждане да окаже влияние върху ФК на тралокинумаб, определена чрез популационен ФК анализ. Има много ограничени данни за пациенти с умерено или тежко чернодробно уреждане.

Бъбречно увреждане

Не се очаква тралокинумаб, като моноклонално антитяло, да претърпи значително елиминиране чрез бъбреците. Не са провеждани клинични проучвания за оценка на ефекта от бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на тралокинумаб. При популационния ФК анализ не се установява клинично значимо влияние на леко или умерено бъбречно увреждане върху системната експозиция на тралокинумаб. Има много ограничени данни за пациенти с тежко бъбречно уреждане.

Високо телесно тегло

Експозицията на тралокинумаб (AUC) e по-нискa при участници с по-високо телесно тегло (вж. точка 4.2.).

Изчислена AUC в стационарно състояние за дозовия интервал 300 mg Q2W за участник с определено тегло въз основа на връзката между клиърънса и теглото. Клиърънс = 0,149 × (Т/75)^˄ 0,873.

AUC = F × Клиърънс на дозата, където F = 0,761.

Педиатрична популация

Не са провеждани проучвания за фармакокинетиката на тралокинумаб при педиатрични пациенти под 12 години. За юноши на възраст от 12 до 17 години с атопичен дерматит средната

±SD най-ниска концентрация в стационарно състояние (на седмица 16) е 112,8 ± 39,2 µg/ml за доза от 300 mg, прилагана през седмица.

Натриев ацетат трихидрат (E 262)

Оцетна киселина (E 260) Натриев хлорид Полисорбат 80 (E 433) Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

5 години.

Ако е необходимо, предварително напълнените спринцовки или писалки могат да се съхраняват на стайна температура в оригиналната картонена опаковка до 30 °C за

максимум 14 дни, в рамките на срока на годност, без да се съхраняват повторно в хладилник по време на този период. Да не се съхранява над 30 °C. Ако картонената опаковка трябва окончателно да се извади от хладилника, датата на която е извадена може да се запише върху картонената опаковка. След изваждане от хладилника Adtralza трябва да се използва в рамките на 14 дни или да се изхвърли.

Да се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C). Да не се замразява.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

Adtralza 150 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка

1 ml разтвор в предварително напълнена спринцовка от силиконизирано безцветно стъкло тип 1 с фиксирана игла от неръждаема стомана с тънка стена с размер 27 G 12,7 mm, еластомерна глава на буталото, удължено място за захващане и предпазител на иглата.

Вид опаковка:

• 2 предварително напълнени спринцовки

• Групова опаковка, съдържаща 4 (2 опаковки по 2) предварително напълнени спринцовки

• Групова опаковка, съдържаща 12 (6 опаковки по 2) предварително напълнени спринцовки.

  Adtralza 300 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка

  2 ml разтвор в спринцовка от силиконизирано безцветно стъкло тип 1 в предварително напълнена писалка, с фиксирана игла от неръждаема стомана с тънка стена с размер 27 G 12,7 mm.

  Вид опаковка:

• 2 предварително напълнени писалки

• Групова опаковка, съдържаща 6 (3 опаковки по 2) предварително напълнени писалки Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Разтворът трябва да е бистър до опалесцентен, безцветен до бледожълт. Ако разтворът е мътен, с променен цвят или съдържа видими частици, не трябва да се използва. Не използвайте, ако предварително напълнената спринцовка или предварително напълнената писалка е повредена или е била изпускана на твърда повърхност.

След като извадите от хладилника предварително напълнената спринцовка или предварително напълнената писалка, тя трябва да се остави да достигне стайна температура, като се изчака:

• 30 минути преди инжектирането на предварително напълнената спринцовка

• 45 минути преди инжектирането на предварително напълнената писалка.

  Adtralza съдържа стерилен инжекционен разтвор. Изхвърлете неизползвания продукт, останал в предварително напълнената спринцовка или предварително напълнената писалка.