SIRTURO 20 mg - Tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - SIRTURO 20 mg
SIRTURO е показан за употреба като част от подходяща комбинирана схема за лечение при възрастни и педиатрични пациенти (на възраст от 5 до по-малко от 18 години и с тегло най- малко 15 kg) с белодробна туберкулоза (TB), причинена от Mycobacterium tuberculosis, който е резистентен най-малко към рифампицин и изониазид. Трябва да се вземат предвид официалните насоки за правилна употреба на антибактериални средства.
Лечението със SIRTURO трябва да започне и да се следи от лекар с опит в лечението на TB, причинена от M. tuberculosis, който е резистентен най-малко към рифампицин и изониазид. Трябва да се имат предвид ръководствата на СЗО, когато се избира подходяща комбинирана схема на лечение.
Използвайте SIRTURO само в комбинация с други лекарствени продукта, към които изолатът от пациента е показал чувствителност in vitro или е вероятно да бъде чувствителен. Направете справка с кратката характеристика на лекарствените продукти, използвани в комбинация със SIRTURO за техните конкретни препоръки за дозиране.
Препоръчва се SIRTURO да се прилага чрез директно наблюдавана терапия (directly observed therapy, DOT).
Дозировка
Възрастни пациенти
Препоръчителната доза SIRTURO при възрастни пациенти (18 и повече години) е показана в таблица 1.
Таблица 1: Препоръчителна доза SIRTURO при възрастни пациенти
| Популация | Препоръка за прилагане | |
| Седмици 1 до 2 | Седмици 3 до 24 | |
| Възрастни (18 и повече години) | 400 mg перорално веднъж дневно | 200 mg перорално три пъти седмичноа |
а Най-малко 48 часа между дозите
Общата продължителност на лечението със SIRTURO е 24 седмици. SIRTURO трябва да се приема с храна.
Педиатрични пациенти
Препоръчителната доза на SIRTURO при възрастни пациенти (на възраст от 5 до по-малко от 18 години) се основава на телесното тегло и е показана в таблица 2.
Таблица 2: Препоръчителна доза SIRTURO при педиатрични пациенти (на възраст от 5 години до под 18 години)
| Телесно тегло | Препоръка за прилагане | |
| Седмици 1 до 2 | Седмици 3 до 24 | |
| По-голямо или равно на 15 kg до под 20 kg | 160 mg перорално веднъж дневно | 80 mg перорално три пъти седмичноа |
| По-голямо или равно на 20 kg до под 30 kg | 200 mg перорално веднъж дневно | 100 mg перорално три пъти седмичноа |
| По-голямо или равно на 30 kg | 400 mg перорално веднъж дневно | 200 mg перорално три пъти седмичноа |
а Най-малко 48 часа между дозите
Общата продължителност на лечението със SIRTURO е 24 седмици. SIRTURO трябва да се приема с храна.
Продължителност на лечението
Общата продължителност на лечението със SIRTURO е 24 седмици. Когато е необходимо лечение със SIRTURO повече от 24 седмици, лечението може да продължи до 40 седмици при възрастни с доза 200 mg три пъти седмично (вж. точки 4.8 и 5.1).
Пропуснати дози
Пациентите трябва да бъдат предупреждавани да приемат SIRTURO точно както е предписано и да преминат пълния курс на лечение.
Ако е пропусната доза през първите две седмици от лечението, пациентите не трябва да компенсират пропуснатата доза, а да продължат лечението по обичайната схема на прилагане.
Aко е пропусната доза след началото на седмица три, пациентите трябва да приемат пропуснатата доза възможно най-скоро и да продължат схемата три пъти седмично. Общата доза SIRTURO по време на 7-дневния период не трябва да надхвърля препоръчителната седмична доза (с най-малко 24 часа интервал между приемите).
Популация в старческа възраст
Клиничните данни за употребата на SIRTURO при пациенти в старческа възраст са ограничени (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата на SIRTURO при пациенти с чернодробно увреждане в лека или умерена степен (вж. точка 5.2). SIRTURO трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане в умерена степен (вж. точка 5.2). SIRTURO не е проучван при пациенти с чернодробно увреждане в тежка степен и не се препоръчва при тази популация.
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане. При пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min) или терминална бъбречна недостатъчност, налагаща хемодиализа или перитонеална диализа, SIRTURO трябва да се прилага с внимание (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на SIRTURO при деца на възраст под 5 години или с тегло под 15 kg все още не са установени.
Липсват данни.
SIRTURO може да се включи в схемата за лечение на деца на възраст по-голяма или равна на 5 години и по-големи и с тегло най-малко 15 kg с потвърдена или вероятна белодробна TB, причинена от M. tuberculosis, който е резистентен най-малко към рифампицин и изониазид, диагностицирана въз основа на клинични признаци и симптоми на белодробна TB, подходящ епидемиологичен контекст и в съответствие с международните/местните ръководства (вж. точка 4.1).
Начин на приложение
SIRTURO трябва да се приема перорално с храна, тъй като приложението с храна повишава пероралната бионаличност почти двукратно (вж. точка 5.2). Има един начин на приложение на SIRTURO 100 mg таблетки и четири различни възможности за приложение на SIRTURO 20 mg таблетки. При всеки начин на приложение SIRTURO трябва да се приема с храна.
SIRTURO 100 mg таблетки
SIRTURO 100 mg таблетки трябва да се гълтат цели, с вода и да се приемат с храна.
SIRTURO 20 mg таблетки
Приложение на 20 mg таблетки при пациенти, които могат да гълтат цели таблетки: SIRTURO 20 mg таблетки трябва да се гълтат с вода цели или разделени на две равни половини по делителната черта и да се приемат с храна.
Приложение на 20 mg таблетки при пациенти, които не могат да гълтат цели таблетки:
Диспергирани във вода и приложени с напитка или мека храна
При пациенти, които се затрудняват да гълтат цели таблетки, таблетка SIRTURO 20 mg може да се диспергира във вода и да се приложи. За да се улесни приложението, диспергираната във вода смес може допълнително да се смеси с напитка (напр. вода, млечен продукт, ябълков сок, портокалов сок, сок от червени боровинки или газирана напитка) или с мека храна (напр. кисело мляко, ябълково пюре, пюре от банани или овесена каша) както следва:
-
Диспергирайте таблетките във вода (максимално 5 таблетки в 5 ml вода) в чаша.
-
Размесете добре съдържимото на чашата, докато таблетките се диспергират напълно, и след това веднага го приемете през устата с храна. За да се улесни пероралното приложение, диспергираната във вода смес може допълнително да се смеси с най-малко
5 ml напитка или 1 чаена лъжичка мека храна и след това веднага съдържимото на чашата да се приеме през устата.
-
Ако за общата доза са необходими повече от 5 таблетки, повторете горните стъпки на приготвяне с подходящия брой допълнителни таблетки до достигане на желаната доза.
-
Уверете се, че в чашата няма остатъци от таблетките, промийте с напитка или добавете още мека храна и веднага приемете съдържимото на чашата през устата.
Разтрошени и смесени с мека храна
SIRTURO 20 mg таблетки може да се разтрошат и да се смесят с мека храна (напр. кисело мляко, ябълково пюре, пюре от банани или овесена каша) непосредствено преди употреба и да се приемат през устата. За да е сигурно, че в съда няма остатъци от таблетките, добавете още мека храна и веднага приемете съдържимото.
Вижте точка 6.6 за информация относно приложение през сонда за хранене.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Липсват клинични данни за употребата на SIRTURO при лечение на:
-
извънбелодробна TB (напр. на централна нервна система, костна)
-
инфекции, причинени от микобактериални видове, различни от M. tuberculosis.
-
латентна инфекция с M. tuberculosis.
Липсват клинични данни за употребата на SIRTURO като част от комбинирани схеми, прилагани за лечение на чувствителни към лекарства M. tuberculosis.
Резистентност към бедахилин
Както се препоръчва от официалните ръководства, като ръководството на СЗО, бедахилин трябва да се използва само в подходяща комбинирана схема за лечение на белодробна TB, причинена от M. tuberculosis, който е резистентен най-малко към рифампицин и изониазид, за да се предотврати развитието на резистентност към бедахилин (вж. точка 4.2).
Удължаване на QT-интервала
SIRTURO може да удължи QT-интервала. Преди началото на лечението със SIRTURO и поне веднъж месечно след започване на лечението трябва да се направи електрокардиограма за проследяване на QTc-интервала. Серумните нива на калий, калций и магнезий трябва да се изследват в началото и да се коригират, ако са абнормни. Ако се установи удължаване на QT- интервала, трябва да се извършва последващо проследяване на електролитите (вж. точки 4.5 и 4.8).
Започване на лечение със SIRTURO не се препоръчва при пациенти със следните състояния, освен ако не бъде преценено, че ползите от бедахилин превишават потенциалните рискове:
-
сърдечна недостатъчност
-
QT-интервал, коригиран по метода на Fridericia (QTcF), >450 ms (потвърдено с повторна електрокардиограма)
-
лична или фамилна анамнеза за вроден удължен QT-интервал
-
анамнеза за съществуващ хипотиреоидизъм
-
анамнеза за съществуваща брадиаритмия
-
анамнеза за torsade de pointes
-
хипокалиемия.
Когато бедахилин се прилага едновременно с други лекарствени продукти, които удължават QTc-интервала (включително клофазимин, деламанид или флуорохинолони), се очаква адитивен ефект върху удължаването на QT-интервала (вж. точка 4.5). Може да се обмисли лечение със SIRTURO след благоприятна оценка полза/риск и с ЕКГ мониторинг.
Лечението със SIRTURO трябва да бъде преустановено, ако пациентът развие:
-
клинично значима камерна аритмия;
-
QTcF-интервал >500 ms (потвърдено с повторна електрокардиограма).
Ако настъпи синкоп, трябва да се направи електрокардиограма, за да се установи всяко удължаване на QT-интервала.
Чернодробна безопасност
В клинични проучвания при възрастни и педиатрични пациенти, проведени по време на приложението на SIRTURO с основната терапевтична схема, са наблюдавани повишени стойности на трансаминазите, придружени от общ билирубин ≥2 пъти над горната граница на нормата (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се проследяват в течение на лечебния курс, тъй като повишенията на чернодробните ензими се появяват бавно и постепенно нарастват през 24- те седмици. Проследявайте симптомите и лабораторните изследвания (АСАТ, АЛАТ, алкална фосфатаза и билирубин) на изходно ниво, ежемесечно по време на лечението и при необходимост. Ако стойността на АСАТ или АЛАТ надвиши горната граница на нормата 5- кратно, терапевтичната схема трябва да се преразгледа и приемът на SIRTURO и/или основният хепатотоксичен лекарствен продукт трябва да бъде преустановен.
По време на лечението със SIRTURO трябва да се избягва употребата на други хепатотоксични лекарствени продукти и алкохол, особено при пациенти с намален чернодробен резерв.
Педиатрични пациенти
При юноши с тегло между 30 и 40 kg се очаква средната експозиция да бъде по-висока в сравнение с възрастни пациенти (вж. точка 5.2). Това може да бъде свързано с повишен риск от удължаване на QT или хепатотоксичност.
Взаимодействия с други лекарствени продукти
Индуктори на CYP3A4
Бедахилин се метаболизира от CYP3A4. Едновременното приложение на SIRTURO с умерени или мощни индуктори на CYP3A4 понижава плазмените концентрации на бедахилин и може да намали терапевтичния ефект на SIRTURO. Затова трябва да се избягва едновременното приложение на SIRTURO и системно използвани умерени или мощни индуктори на CYP3A4 като ефавиренц и рифамицини (т.е. рифампицин, рифапентин и рифабутин) (вж. точка 4.5).
Лактозна непоносимост и лактазна недостатъчност
SIRTURO 100 mg таблетки
SIRTURO 100 mg таблетки съдържа лактоза монохидрат. Пациенти с редки наследствени нарушения като галактозна непоносимост, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат SIRTURO 100 mg таблетки.
Елиминирането на бедахилин не е напълно характеризирано in vivo. CYP3A4 е основният CYP изоензим, участващ in vitro в метаболизма на бедахилин и образуването на метаболита
N-монодезметил (M2). Екскрецията на бедахилин с урината е незначителна. Бедахилин и M2 не са субстрати или инхибитори на P-гликопротеина.
Индуктори на CYP3A4
В проучване за взаимодействията на единична доза бедахилин и рифампицин веднъж дневно (мощен индуктор) при здрави възрастни, експозицията (AUC) на бедахилин се е понижила с 52% [90% CI (-57; -46)]. Тъй като е възможно терапевтичният ефект на бедахилин да намалее поради понижаване на системната експозиция, трябва да се избягва едновременното приложение на бедахилин и системно използвани умерени или мощни индуктори на CYP3A4 (напр. ефавиренц, етравирин, рифамицини, включително рифампицин, рифапентин и рифабутин, карбамазепин, фенитоин, жълт кантарион [Hypericum perforatum]).
В проучването фаза III едновременното приложение на слабия индуктор на CYP3A4 невирапин и SIRTURO, като част от комбинирана терапия в продължение на до 40 седмици при пациенти с коинфекция с ХИВ, води до леко понижаване на средната експозиция (AUC) на бедахилин в сравнение с подгрупата без коинфекция с ХИВ. Тази разлика в експозицията обаче не е свързана с понижаване на терапевтичния ефект. Затова при едновременно приложение на SIRTURO със слаби индуктори на CYP3A4 не се налага коригиране на дозата.
Инхибитори на CYP3A4
Едновременното приложение на SIRTURO и инхибитори на CYP3A4 няма клинично значим ефект върху експозицията на бедахилин. Затова е позволено SIRTURO и инхибитори на CYP3A4 да се прилагат едновременно и не се налага коригиране на дозата.
Краткосрочното едновременно приложение на бедахилин и кетоконазол (мощен инхибитор на CYP3A4) при здрави възрастни повишава средната експозиция (AUC) на бедакилин с 22% [90% CI (12; 32)]. При здрави възрастни едновременното приложение на друг мощен инхибитор на CYP3A4 – кларитромицин, с единична доза бедахилин в продължение на 10 дни повишава средната експозиция (AUC) на бедахилин с 14% [90% CI (9; 19)]. По-ясно изразен ефект върху бедахилин може да се наблюдава по време на продължително едновременно приложение на инхибитори на CYP3A4.
В проучването фаза III дългосрочното съвместно приложение на SIRTURO, като част от комбинирана терапия и лопинавир/ритонавир при пациенти с коинфекция с ХИВ, води до леко повишаване на средната експозиция на бедахилин на седмица 24 в сравнение с подгрупата без коинфекция с ХИВ. Не се налага коригиране на дозата.
В откритото изпитване фаза IIb дългосрочното едновременно приложение на клофазимин и SIRTURO, като част от комбинирана терапия за период до 24 седмици, не оказва влияние върху експозицията на бедахилин.
Други противотуберкулозни лекарствени продукти
Краткосрочното едновременно приложение на SIRTUROи изониазид/пиразинамид при здрави възрастни не предизвиква клинично значими промени в експозицията (AUC) на бедахилин, изониазид или пиразинамид. Не се налага коригиране на дозата на изониазид или пиразинамид по време на едновременното им приложение със SIRTURO.
В плацебо-контролирано клинично проучване, проведено при възрастни с TB, не се наблюдава значително повлияване на фармакокинетиката на етамбутол, канамицин, пиразинамид, офлоксацин или циклосерин при едновременното им приложение със SIRTURO.
Лекарствени продукти, удължаващи QT-интервала
В проведено открито Фаза IIb изпитване при възрастни се наблюдават адитивни увеличения на QTcF при 17 възрастни пациенти, при които на седмица 24 едновременно е приложен клофазимин (средна промяна от референтния QTcF 31,9 ms в сравнение с 12,3 ms при пациенти, при които не е приложен едновременно клофазимин).
В проучването Фаза III се наблюдава адитивно увеличение на QTcF при комбиниране на клофазимин и левофлоксацин със SIRTURO (вж. точки 4.4 и 4.8).
В проучване за взаимодействията на бедахилин и кетоконазол при здрави възрастни по-голям ефект върху QTcF се наблюдава след многократно прилагане на бедахилин и кетоконазол в комбинация, отколкото след многократно прилагане само на единия или само на другия лекарствен продукт (вж. точки 4.4 и 4.8).
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Бременност
Има ограничени данни за употребата на SIRTURO при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Като предпазна мярка, трябва да се избягва употребата на SIRTURO по време на бременност, освен ако ползата от терапията не надхвърля рисковете.
Кърмене
Бедахилин се екскретира в кърмата. В литературата са публикувани ограничен брой съобщения за по-високи концентрации на бедахилин в кърмата, отколкото в плазмата на майката. При едно кърмаче единична произволна плазмена концентрация на бедахилин е била подобна на плазмената концентрация при майката; майката е имала висока концентрация на бедахилин в кърмата със съотношение кърма/плазма 14:1. Това е в съответствие с данните от проучвания при животни (вж. точка 5.3). Наличната информация показва, че системната експозиция при кърмачета може да достигне нива, подобни на тези, наблюдавани при кърмачки, лекувани с бедахилин. Клиничните последици от тази експозиция не са известни. Жените, лекувани с бедахилин, не трябва да кърмят.
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на бедахилин върху фертилитета при хора. При женски плъхове третирането с бедахилин няма ефект върху чифтосването или фертилитета, но при мъжките се наблюдават някои ефекти (вж. точка 5.3).
Бедахилин може да повлияе в малка степен способността за шофиране и работа с машини. При някои пациенти, приемащи бедахилин се съобщава замаяност и трябва да се има предвид при оценяване на способността на пациента да шофира или да работи с машини (вж. точка 4.8).
Обобщение на профила на безопасност
Нежеланите реакции към SIRTURO са идентифицирани от данни на Фаза IIb клинични проучвания (контролирани и неконтролирани, C208 и C209) при 335 възрастни пациенти, лекувани със SIRTURO в продължение на 8 седмици или 24 седмици. Не са установени нови нежелани реакции в активно контролираното проучване Фаза III с участието на 354 пациенти, лекувани със SIRTURO в продължение на 40 седмици или 28 седмици. В тези проучвания пациентите приемат SIRTURO в комбинация с други антимикобактериални средства.
Най-честите нежелани реакции (>10,0% от пациентите), съобщени по време на лечението със SIRTURO в открито Фаза III проучване са удължаване на QT-интервала (61% в групата на SIRTURO спрямо 56% в контролната група), гадене (54% спрямо 63%), повръщане (54%
спрямо 62%), артралгия (45% спрямо 33%), повишени стойности на трансаминазите (30%
спрямо 29%), замаяност (18% спрямо 21%) и главоболие (17% спрямо 18%). Направете справка с кратката характеристика на лекарствените продукти, използвани в комбинация със SIRTURO за съответните им нежелани реакции.
Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции
Нежелани реакции към SIRTURO, които са на базата на съобщени данни от оценката за безопасност във Фаза II и Фаза III изпитвания при възрастни пациенти, лекувани със SIRTURO, са представени в таблицата по-долу.
Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас (СОК) и честота. Честотните категории са дефинирани както следва: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10) и нечести (≥1/1000 до <1/100).
| Системо-органен клас (СОК) | Категория честотаа | НР |
| Нарушения на нервнатасистема | Много чести | Главоболие, замаяност |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | Гадене, повръщане |
| Чести | Диария | |
| Хепатобилиарни нарушения | Много чести | Повишени стойности на трансаминазите б,в |
| Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителната тъкан | Много чести | Артралгия |
| Чести | Миалгия | |
| Изследвания | Много чести | Удължен QT-интервалг на електрокардиограма |
а Честота, получена от Фаза III проучване STREAM, Етап 2, 40-седмично, изцяло перорално лечение със SIRTURO, левофлоксацин, клофазимин, етамбутол и пиразинамид, допълнено с високи дози изониазид и протионамид през първите 16 седмици (интензивна фаза).
б Терминът „повишени стойности на трансаминазите” включва повишена стойност на АСАТ, повишена
стойност на АЛАТ, повишена стойност на чернодробните ензими, абнормна чернодробна функция, хипертрансаминаземия и повишени стойности на трансаминазите (вижте точката по-долу).
в Повишените стойности на трансаминазите в контролираното Фаза IIb проучване са чести (6,9% в групата на SIRTURO и 1% в контролната група на плацебо).
г Удължаването на QT-интервала в проучването Фаза IIb е често (2,9% в групата на SIRTURO и 3,8% в контролната група на плацебо).
Описание на избрани нежелани лекарствени реакции
Удължаване на QT-интервала
В клиничните изпитвания на SIRTURO при възрастни пациенти с TB общо се наблюдава леко (<10 ms) повишаване на QTcF по време на лечението, което се дължи на М2 – основният
метаболит на бедахилин. В комбинация с други лекарства, удължаващи QT-интервала (напр. клофазимин, деламанид или флуорохинолони) се наблюдава не повече от адитивно удължаване на QTc-интервала (вж. точка 4.5).
В проведеното контролирано Фаза IIb проучване (C208) са наблюдавани средни увеличения спрямо изходните стойности на QTcF след първото изследване в рамките на лечението (9,9 ms на Седмица 1 за SIRTURO и 3,5 ms за плацебо). Най-голямото средно увеличение (на Седмица 18) на QTcF през 24-те седмици на лечение със SIRTURO е 15,7 ms в сравнение с
6,2 ms в групата на плацебо. След края на лечението със SIRTURO QTcF постепенно се скъсява и средната стойност е сходна с тази в групата на плацебо до Седмица 60 от проучването (вж. точка 4.4).
В откритото проучване Фаза IIb (C209), където пациенти без алтернатива за лечение са получавали други лекарствени продукти, удължаващи QT-интервала, използвани за лечение на белодробна TB, включително клофазимин, едновременната употреба на SIRTURO е довела до допълнително удължаване на QT-интервала. Сред пациентите, приемащи SIRTURO без друг лекарствен продукт, удължаващ QT-интервала, няма такива с удължаване на QTcF-интервал над 480 ms, а при пациенти, които приемат най-малко два други лекарствени продукта, удължаващи QT-интервала, има един с удължаване на QTcF-интервала над 500 ms.
В контролираното Фаза III проучване, в което както групата на 40-седмично лечение със SIRTURO, така и активната контрола получават клофазимин и флуорохинолон, средната стойност на QTcF постепенно се повишава спрямо изходното ниво през първите 10 до
14 седмици, когато достига плато и се наблюдава адитивно удължаване на QT-интервала. Най- голямото средно удължаване на QTcF спрямо изходното ниво е 34,5 ms за групата на лечение, съдържащо SIRTURO, и 29,9 ms за контролната група на лечение без SIRTURO. В хода на лечението средното удължаване на QTcF е с <10 ms по-голямо в групата на лечение, съдържащо SIRTURO, в сравнение с контролата. След приключване на лечението се наблюдава стабилен спад на средната стойност на QTcF. Стойности на QTcF ≥500 ms се наблюдават при 5,2% от пациентите в групата на лечение, съдържащо SIRTURO, в сравнение със 7,4% в контролната група на лечение без SIRTURO (вж. точки 4.4 и 4.5).
Повишени стойности на трансаминазите
В проучване C208 (Етап 1 и 2) повишаване на стойностите на трансаминазите минимум 3 пъти над горната граница на нормата се наблюдава по-често в групата на лечение със SIRTURO (11/101 [10,9%] спрямо 6/104 [5,8%]) в групата на плацебо. В групата на SIRTURO повечето от тези увеличения са възникнали в хода на 24-те седмици на лечение и са обратими. По време на фазата на изпитване в Етап 2 на проучване C208, са докладвани повишени трансаминази при 7/78 (9,0%) от пациентите в групата на лечение със SIRTURO, в сравнение с 1/80 (1,3%) в групата на плацебо.
В проучването STREAM Етап 2 повишени трансаминази са отчетени при 63/211 (29,9%) пациенти в групата на 40-седмично лечение със SIRTURO спрямо 59/202 (29,2%) пациенти в групата на 40-седмичо лечение с активна контрола.
Педиатрична популация
Оценката на безопасността на бедахилин се основава на данни от 30 педиатрични пациенти на възраст по-голяма или равна на 5 години и по-големи с потвърдена или вероятна белодробна TB, причинена от M. tuberculosis, който е резистентен най-малко към рифампицин и изониазид (вж. точка 5.1).
Като цяло, няма данни за някакви разлики в профила на безопасност при юноши на възраст от 14 до под 18 години (N=15) в сравнение с наблюдавания при възрастните.
При педиатрични пациенти на възраст от 5 до под 11 години (N=15) най-честите нежелани реакции са свързани с повишение на чернодробните ензими (5/15, 33%), съобщени като
повишение на ALT/AST и хепатотоксичност. Хепатотоксичността води до преустановяване на SIRTURO при трима пациенти. Повишението на чернодробните ензими е обратимо след преустановяване на SIRTURO и основната схема на лечение. Не са наблюдавани смъртни случаи по време на лечението на тези 15 пациенти със SIRTURO.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V
По време на клиничните изпитвания не се съобщава за случаи на преднамерено или случайно остро предозиране с SIRTURO. В проучване, проведено сред 44 здрави възрастни, които са приели единична доза SIRTURO от 800 mg, нежеланите лекарствени реакции са съпоставими с тези, наблюдавани в клинични проучвания със SIRTURO в препоръчителната доза (вж.
точка 4.8).
Липсва опит в лечението на остро предозиране със SIRTURO. В случай на преднамерено или случайно предозиране трябва да се предприемат общи мерки за поддържане на основните жизнени функции, включително следене на жизнените показатели и ЕКГ (QT-интервал). По- нататъшното лечение трябва да бъде както е клинично показано или както се препоръчва от националния токсикологичен център, където има такъв. Тъй като бедахилин се свързва във висока степен с протеините, малко вероятно е диализата да отстрани значително количество бедахилин от плазмата. Трябва да се обмисли клинично наблюдение.
Фармакологични свойства - SIRTURO 20 mg
Фармакотерапевтична група: антимикобактериални средства за лечение на туберкулоза, ATC код: J04AK05
Механизъм на действие
Бедахилин е диарилхинолин. Бедахилин инхибира специфично микобактериалната АТФ (аденозин 5'-трифосфат) синтаза – съществен ензим за генерирането на енергия при M. tuberculosis. Инхибирането на АТФ-синтазата води до бактерицидни ефекти както за делящите се, така и за неделящите се туберкулозни бацили.
Фармакодинамични ефекти
Бедахилин е активен срещу комплексни щамове на M. tuberculosis с минимална инхибираща концентрация (MIC) в диапазона ≤0,008 до 0,25 mg/l. За метаболита N-монодезметил (M2) не се смята, че има значителен принос за клиничната ефикасност предвид по-ниската му средна експозиция (23% до 31%) при хора и по-слабото му антимикобактериално действие (3 до 6 пъти по-ниско) в сравнение с изходното съединение.
Вътреклетъчното бактерицидно действие на бедахилин при първични перитонеални макрофаги и при макрофагоподобна клетъчна линия е по-силно изразено от извънклетъчното му действие. Бедахилин е бактерициден и срещу латентни (неделящи се) туберкулозни бацили. В модел с мишки на туберкулозна инфекция бедахилин е демонстрирал бактерицидно и стерилизиращо действие.
Бедахилин е бактериостатично средство за много не-туберкулозни микобактериални видове. Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei, Mycobacterium flavescens и не-микобактериалните видове се считат за присъщо резистентни на бедахилин.
Връзка фармакокинетика-фармакодинамика
В концентрационния диапазон, достигнат с терапевтична доза, при пациентите не се наблюдава взаимовръзка между фармакокинетиката и фармакодинамиката.
Механизми на резистентност
Придобитите механизми на резистентност, които повлияват MIC на бедахилин, включват мутации в atpE гена, който кодира целевата АТФ синтаза и в Rv0678 гена, който регулира експресията на ефлуксната помпа MmpS5-MmpL5. Таргет-базираните мутации, генерирани при предклинични проучвания водят от 8 до 133 кратно увеличение на MIC на бедахилин, като резултатите на MIC варират от 0,25 до 4 mg/l. Ефлукс-базираните мутации са наблюдавани в предклинични и клинични изолати. Те водят от 2 до 8 кратно повишаване на MIC на бедахилин, в резултат на което MIC на бедахилин варира от 0,25 до 0,5 mg/l. По-голямата част от изолатите, които са фенотипно резистентни към бедахилин, са с кръстосана резистентност към клофазимин. Изолатите, които са резистентни към клофазимин, все пак може да са чувствителни към бедахилин.
Влиянието на високите изходни нива на MIC на бедахилин, наличието на Rv0678 базирани мутации на изходно ниво и/или на повишените пост-изходни стойности на MIC на бедахилин върху микробиологичните резултати не е ясно поради ниската честота на такива случаи в клинични изпитвания.
Гранични стойности за изпитване за чувствителност
Тълкувателните критерии за MIC (минимална инхибираща концентрация) за изпитване на чувствителността са установени от Европейския комитет за изпитване на антимикробната чувствителност (EUCAST) за бедахилин и са изброени тук:
<https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx
Обичайно чувствителни видове
Mycobacterium tuberculosis
Принципно резистентни организми
Mycobacterium xenopi Mycobacterium novocastrense Mycobacterium shimoidei Mycobacterium flavescens
Не-микобактериални видове Клинична ефикасност и безопасност
Фаза IIb, плацебо-контролирано, двойносляпо, рандомизирано изпитване (C208) оценява антибактериалното действие, безопасността и поносимостта на SIRTURO при новодиагностицирани възрастни пациенти с положителна посявка на храчка за белодробна TB, причинена от M. tuberculosis, който е резистентен най-малко към рифампицин и изониазид, включително пациенти с резистентност към инжекционни средства от втора линия или флуорохинолони. Пациентите са получавали SIRTURO (N = 79) или плацебо (N = 81) в продължение на 24 седмици и двете групи в комбинация с предпочитана основна схема (background regimen, BR) с 5 лекарства, състояща се от етионамид, канамицин, пиразинамид, офлоксацин и циклосерин/теризидон. SIRTURO е прилаган като 400 mg веднъж дневно през
първите 2 седмици и като 200 mg 3 пъти седмично през следващите 22 седмици. След 24- седмичния период на изпитване основната схема е продължила до завършването на общо 18 до 24 месеца лечение. Последната оценка е проведена на седмица 120. Основните демографски данни на ITT популацията са, както следва: 63,1% са мъже, медиана на възрастта 34 години, 35% са от негроидната раса, а 15% са позитивни за ХИВ. Кавитация в единия бял дроб се наблюдава при 58% от пациентите, и в двата бели дроба при 16%. При пациенти в mITT популацията с пълна характеристика на резистентен статус, 76% (85/112) са инфектирани с щам на M. tuberculosis, резистентен към рифампицин и изониазид, и 24% (27/112) – с щам на M. tuberculosis, резистентен също и към инжекционни средства от втора линия или флуорохинолони.
Критерият за първичен изход е времето до конверсия на посявката на храчка (т.е. интервалът между първия прием на SIRTURO и първата от две последователни отрицателни MGITпосявки от храчка, взети през минимум 25 дни) по време на лечението със SIRTURO или плацебо (медианата на времето до конверсия на посявката е 83 дни за групата на SIRTURO, 125 дни за групата на плацебо (коефициент на риск, 95% CI: 2,44 [1,57; 3,80]), p < 0,0001).
В групата на SIRTURO не се наблюдават никакви или само малки разлики във времето до конверсия на посявката и в процентите на конверсия на посявката между пациентите с щам на
M. tuberculosis, резистентен към рифампицин и изониазид, и тези с щам на M. tuberculosis, резистентен също и към инжекционни средства от втора линия или флуорохинолони.
Процентът на отговорили на Седмица 24 и Седмица 120 (т.е. приблизително 6 месеца след спиране на цялата терапия) са представени в Таблица 3.
| Таблица 3: Статус на конверсия на посявката в C208 | ||||
| Статус на конверсия на посявката, n (%) | mITT популация | |||
| N | SIRTURO/BR | N | Плацебо/BR | |
| Общо пациенти с отговор на Седмица 24 | 66 | 52 (78,8%) | 66 | 38 (57,6%) |
| Пациенти с щам на M. tuberculosis, резистентен към рифампицин и изониазид | 39 | 32 (82,1%) | 45 | 28 (62,2%) |
| Пациенти с щам на M. tuberculosis, резистентен към рифампицин и изониазид, както и към инжекционни средства от втора линия илифлуорохинолони | 15 | 11 (73,3%) | 12 | 4 (33,3%) |
| Общо без отговора* на Седмица 24 | 66 | 14 (21,2%) | 66 | 28 (42,4) |
| Общо пациенти с отговор на Седмица 120 | 66 | 41 (62,1%) | 66 | 29 (43,9%) |
| Пациенти с щам на M. tuberculosis, резистентен къмрифампицин и изониазид | 39б | 27 (69,2%) | 46б,в | 20 (43,5%) |
| Пациенти с щам на M. tuberculosis, резистентен към рифампицин и изониазид, както и към инжекционнисредства от втора линия или флуорохинолони | 15б | 9 (60,0%) | 12б | 5 (41,7%) |
| Общо без отговорa на Седмица 120 | 66 | 25 (37,9%) | 66 | 37 (56,1%) |
| Неуспешна конверсия | 66 | 8 (12,1%) | 66 | 15 (22,7%) |
| Рецидивг | 66 | 6 (9,1%) | 66 | 10 (15,2%) |
| Прекратено участие, но с конверсия | 66 | 11 (16,7%) | 66 | 12 (18,2%) |
а Пациентите, починали по време на изпитването или прекратили участието си в него, се считат за пациенти с липсващ отговор.
б Степен на резистентност на базата на резултатите от тестовете за лекарствена чувствителност в централна
лаборатория не е била налице при 20 пациенти от mITT популацията (12 в групата на SIRTURO и 8 в групата на плацебо). Тези пациенти са изключени от анализа на подгрупата за степен на резистентност на щам M. tuberculosis.
в Резултатите за чувствителност от централна лаборатория са били налице за един допълнителен пациент на плацебо след междинния анализ на Седмица 24.
г За целите на проучването „рецидив“ се определя като наличие на положителна посявка от храчка след или по време на лечението, последвала предходна конверсия на посявката от храчка.
По време на проучването 12,7% (10/79) от пациентите са починали в групата на лечение със SIRTURO (N=79) в сравнение с 3,7% (3/81) от пациентите в групата на плацебо (N=81). Един смъртен случай е настъпил по време на прилагането на SIRTURO. Медианата на времето до смъртта при останалите девет пациенти е 344 дни след последния прием на SIRTURO. В групата на лечение със SIRTURO най-честата причина за смърт, съобщена от изследователя, е TB (5 пациенти). Причините за смъртта при останалите пациенти, лекувани със SIRTURO, са различни. По време на изпитването няма данни за предшестващо значително удължаване на QTcF или клинично значима аритмия при нито един от починалите пациенти.
Изпитване C209, оценяващо безопасността, поносимостта и ефикасността на 24-седмично открито лечение със SIRTURO като част от индивидуализирана схема на лечение при
233 възрастни пациенти с положителна посявка на храчка в рамките на 6 месеца преди скрининга. Това изпитване включва пациенти с щамове на M. tuberculosis от всички три категории резистентност (резистентни към рифампицин и изониазид, резистентни към инжекционни средства от втора линия или флуорохинолони и също така резистентни към инжекционни средства от втора линия и флуорохинолони).
Първичната крайна точка за ефикасност е времето до конверсия на посявката от храчка по време на лечението със SIRTURO (медиана 57 дни за 205 пациенти с достатъчно данни). Конверсия на посявката от храчка е наблюдавана при 163/205 (79,5%) пациенти на Седмица 24. Процентите на конверсия на Седмица 24 са най-високи (87,1%; 81/93) при пациенти с изолати на M. tuberculosis, резистентни само към рифампицин и изониазид, 77,3% (34/44) при пациенти с белодробна TB, причинена от M. tuberculosis, който е резистентен към рифампицин, изониазид, инжекционни средства от втора линия или флуорохинолони и най-ниска (54,1%; 20/37) при пациенти с изолати на M. tuberculosis, резистентни към рифампицин, изониазид, инжекционни средства от втора линия и флуорохинолони. Степен на резистентност на базата на резултатите от тестовете за лекарствена чувствителност в централна лаборатория не е била налице при 31 пациенти от mITT популацията. Тези пациенти са изключени от анализа на подгрупата за степен на резистентност на щам M. tuberculosis.
На Седмица 120, конверсия на посявката от храчка се наблюдава при 148/205 (72,2%) от пациентите. Процентите на конверсия към Седмица 120 са най-високи (73,1%; 68/93) при пациенти с изолати на M. tuberculosis, резистентни само към рифампицин и изониазид, 70,5% (31/44) при пациенти с белодробна TB, причинена от M. tuberculosis, който е резистентен към рифампицин, изониазид, инжекционни средства от втора линия или флуорохинолони и най- ниски (62,2%; 23/37) при пациенти с изолати на M. tuberculosis, резистентни към рифампицин, изониазид, инжекционни средства от втора линия и флуорохинолони.
И при Седмица 24 и Седмица 120 честотата на отговор е по-висока при пациенти, чиято основна схема включва 3 или повече потенциално активни вещества in vitro.
В откритото проучване C209 са починали 6,9% (16/233) от пациентите. Най-честата причина за смърт, съобщена от изследователя, е TB (9 пациенти). Осем от деветимата пациенти, починали
от TB, са били без конверсия или са получили рецидив. Причините за смъртта при останалите пациенти са различни.
STREAM Етап 2 е Фаза III, открито, многоцентрово, активно-контролирано, рандомизирано изпитване, проведено за оценка на ефикасността и безопасността на SIRTURO, прилаган едновременно с други перорални противотуберкулозни лекарства в продължение на 40 седмици при пациенти с белодробна TB (с положителна посявка от храчка), причинена от M. tuberculosis, който е резистентен най-малко към рифампицин, със или без резистентност допълнително към изониазид и/или инжекционни средства от втора линия или флуорохинолони (но не и двете).
Пациентите са рандомизирани в една от четири групи на лечение:
-
Група А (N=32) – лечението, прилагано на местно ниво в съответствие с терапевтичното ръководство на СЗО от 2011 г. с препоръчителна продължителност 20 месеца
-
Група Б (N=202) – 40-седмично контролно лечение с моксифлоксацин или левофлоксацин, клофазимин, етамбутол, пиразинамид, допълнено с инжекционен канамицин, високи дози изониазид и протионамид през първите 16 седмици (интензивна фаза)
-
Група В (N=211) – 40-седмично изцяло перорално лечение със SIRTURO, левофлоксацин, клофазимин, етамбутол и пиразинамид, допълнено с високи дози изониазид и протионамид през първите 16 седмици (интензивна фаза)
-
Група Г (N=143) – 28-седмично лечение, съставено от SIRTURO, левофлоксацин, клофазимин и пиразинамид, допълнено с инжекционен канамицин и по-висока доза изониазид през първите 8 седмици (интензивна фаза)
SIRTURO се прилага като 400 mg веднъж дневно през първите 2 седмици и 200 mg 3 пъти седмично през следващите 38 седмици (в Група В) или 26 седмици (в Група Г). Във всички групи са разрешени промени в схемата на лечение по преценка на изследователя. Включването в Групи А и Г е прекратено преждевременно поради промени в стандарта за лечение на TB.
Първичната цел е да се оцени дали делът на пациентите с благоприятни резултати по отношение на ефикасността в Група В е по-нисък от този в Група Б на Седмица 76. Първичният измерител на резултата за ефикасност е делът на пациентите с благоприятен изход на
Седмица 76. Благоприятният изход на Седмица 76 се определя като 2 последни последователни отрицателни посевки и липса на неблагоприятен изход. Неблагоприятният изход на Седмица 76 обхваща клинично значими промени в лечението, смъртност по всякаква причина, най-малко
1 положителна от последните 2 посевки или липса на резултати от посевки в прозореца на Седмица 76.
От общата популация в проучването (N=588) 59,9% са мъже, средната възраст е 32,7 години, 47,3% са с азиатски произход, 36,6% са от негроидната раса, 16,2% са от европеидната раса и 16,5% имат коинфекция с ХИВ. Повечето пациенти имат кавитация (73,1%), а 55,3% от пациентите имат множество кавитации. От 543 пациенти в първичната популация за оценка на ефикасността (mITT популация, определена като пациенти с положителна посявка за M. tuberculosis при скрининга или рандомизацията) при 12,5% от пациентите изолатите на M. tuberculosis са резистентни към рифампицин и чувствителни към изониазид, 76,4% са резистентни най-малко към рифампицин и изониазид, а 11% – към рифампицин, изониазид и инжекционни средства от втора линия или флуорохинолони.
В Таблица 4 е представен делът на пациентите с благоприятен или неблагоприятен изход на Седмица 76 в изпитването Фаза III STREAM Етап 2. Делът на участниците с благоприятен изход на седмица 76 е 82,7% в група С в сравнение със 71,1% в група Б. Основната причина за неблагоприятен изход и в двете групи е удължаване или модифициране на предписаната схема на лечение. Ограниченията на проучването включват неговия отворен дизайн; промени в назначените схеми на лечение са разрешени в случай на неуспех на лечението, рецидив или сериозна токсичност.
Таблица 4: Първичен анализ в STREAM Етап 2 (Изпитване Фаза III)
| mITT популация | ||
| SIRTUROа (N=196) | Активна контролаб (N=187) | |
| Благоприятен изход на Седмица 76 n (%) | 162 (82,7) | 133 (71,1) |
| Неблагоприятен изход на Седмица 76 n (%) | 34 (17,3) | 54 (28,9) |
| Причини за неблагоприятен изход до Седмица 76гв | ||
| Промяна или удължаване на лечението | 16 (8,2) | 43 (23,0) |
| Без резултати от посевки в прозореца на Седмица 76 | 12 (6,1%) | 7 (3,7) |
| Смърт до Седмица 76 | 5 (2,6) | 2 (1,1) |
| Най-малко една положителна посявка от последните 2 на Седмица 76 | 1 (0,5) | 2 (1,1) |
mITT = модифицирана intent-to-treat
а Група В – 40-седмична изцяло перорална схема със SIRTURO, левофлоксацин, клофазимин, етамбутол и пиразинамид, допълнена с високи дози изониазид и протионамид през първите 16 седмици (интензивна фаза).
б Група Б – 40-седмично контролно лечение с моксифлоксацин или левофлоксацин, клофазимин, етамбутол,
пиразинамид, допълнено с инжекционен канамицин, висока доза изониазид и протионамид през първите 16 седмици (интензивна фаза).
в Пациентите са класифицирани според първото събитие, довело до неблагоприятен изход. От пациентите с неблагоприятен изход на Седмица 76 в контролната група, при 29 пациенти има промяна на назначеното им лечение, което е включвало SIRTURO като част от спасителна терапия.
Честотата на смъртните случаи е сходна в различните групи на лечение до Седмица 132. В групата на 40-седмично лечение със SIRTURO са починали 11/211 (5,2%) пациенти; най- честата причина за смърт е свързана с TB (5 пациенти). В групата на 40-седмично лечение с активната контрола са починали 8/202 (4,0%) пациенти, включително 4 от 29 пациенти, които са приемали SIRTURO като част от спасително лечение. Най-честата причина за смърт е свързана с респираторна патология. Коригираната разлика в дела на леталните нежелани събития между групата на 40-седмично лечение със SIRTURO и групата на 40-седмично лечение с активната контрола е 1,2% [95% CI (-2,8%; 5,2%)].
Педиатрична популация
Фармакокинетиката, безопасността и поносимостта на SIRTURO в комбинация с основна схема на лечение са оценявани в клинично изпитване C211, открито изпитване фаза II с едно рамо и няколко кохорти при 30 пациенти с потвърдена или вероятна белодробна TB, причинена от M. tuberculosis, който е резистентен най-малко към рифампицин и изониазид.
Педиатрични пациенти (на възраст от 12 до под 18 години)
Петнадесет пациенти имат медиана на възрастта 16 години (диапазон: 14 до 17 години), с тегло от 38 до 75 kg, 80% са от женски пол, 53% са чернокожи, 33% са бели и 13% са азиатци.
Пациентите е трябвало да завършат най-малко 24 седмици на лечение със SIRTURO, прилаган в доза 400 mg веднъж дневно през първите 2 седмици и 200 mg 3 пъти седмично през следващите 22 седмици при използване на таблетки от 100 mg.
В подгрупата пациенти с положителна култура за белодробна TB на изходно ниво лечението със схема, включваща бедахилин, води до преминаване към отрицателна култура при 75,0% (6/8 пациенти, подходящи за микробиологическа оценка) на Седмица 24.
Педиатрични пациенти (на възраст от 5 до под 12 години)
Петнадесет пациенти имат медиана на възрастта 7 години (диапазон: 5 до 10 години), с тегло от 14 до 36 kg, 60% са от женски пол, 60% са чернокожи, 33% са бели и 7% са от азиатски
произход. Пациентите е трябвало да завършат най-малко 24 седмици на лечение със SIRTURO, прилаган в доза 200 mg веднъж дневно през първите 2 седмици и 100 mg 3 пъти седмично през следващите 22 седмици при използване на таблетки от 20 mg.
В подгрупата пациенти с положителна култура за белодробна TB на изходно ниво лечението със схема, включваща бедахилин, води до преминаване към отрицателна култура при 100% (3/3 пациенти, подходящи за микробиологична оценка) на Седмица 24.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със SIRTURO в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на M. tuberculosis, резистентен най-малко към рифампицин и изониазид (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Фармакокинетичните свойства на бедахилин са оценени при здрави възрастни и пациенти на възраст 5 и повече години с активна TB. Експозицията на бедахилин е по-ниска при пациентите с белодробна TB, причинена от M. tuberculosis, който е резистентен най-малко към рифампицин и изониазид, отколкото при здравите възрастни.
При възрастни пациенти с белодробна TB след двуседмичен прием на 400 mg бедахилин веднъж дневно средните стойности (SD) на Cmax и AUC24h, ng∙h/ml са съответно 3060
(1124) ng/ml и 41510 (15064) ng∙h/ml за бедахилин и 326 (135) ng/ml и 7267 (3029) ng∙h/ml за метаболита M2. След 38-седмичен прием на 200 mg бедахилин три пъти седмично средните (SD) стойности на Cmax и AUC168h, ng∙h/ml са съответно 1787 (666) ng/ml и 168376
(74476) ng∙h/ml за бедахилин и 246 (103) ng/ml и 39540 (17220) ng∙h/ml за метаболита M2. Абсорбция
Максималните плазмени концентрации (Cmax) обикновено се достигат около 5 часа след приложение. Cmax и площта под кривата плазмена концентрация-време (AUC) се увеличават пропорционално до единична доза от 700 mg и 400 mg веднъж дневно в продължение на 14 дни. Приложението на бедахилин с храна повишава относителната бионаличност почти двукратно в сравнение с приложение на гладно. Затова бедахилин трябва да се приема с храна, за да се повиши пероралната му бионаличност.
Разпределение
Свързването на бедахилин с плазмените протеини е >99,9% при всички изследвани видове, включително хора. Свързването на неговия активен метаболит M2 с плазмените протеини при хора е минимум 99,8%. При животни бедахилин и M2 се разпределят широко в повечето тъкани, но разпределението в мозъка е ниско.
Биотрансформация
CYP3A4 е основният CYP изоензим, участващ in vitro в метаболизма на бедахилин и образуването и метаболизма на M2.
In vitro, бедахилин не инхибира значително действието на никой от изследваните CYP450 ензими (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 и
CYP4A), нито индуцира действието на CYP1A2, CYP2C9 или CYP2C19.
Бедахилин и M2 не са субстрати на P-gp in vitro. Бедахилин е слаб OCT1, OATP1B1 и OATP1B3 субстрат in vitro, докато M2 не е. Бедахилин не е субстрат на MRP2 и BCRP in vitro. Бедахилин и M2 не инхибират транспортерите P-gp, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 и MATE2 в клинично значими концентрации in vitro. In vitro проучване показва
потенциала на бедахилин за инхибиране на BCRP при концентрации, постигнати в червата след перорално приложение. Клиничната значимост не е известна.
Елиминиране
На базата на предклиничните проучвания голяма част от приложената доза се елиминира чрез изпражненията. Екскрецията на непроменен бедахилин с урината е < 0,001% от дозата в клиничните проучвания, което сочи, че бъбречният клирънс на непромененото активно вещество е незначителен. След достигане на Cmax концентрациите на бедахилин се понижават триекспоненциално. Средният плазмен полуживот на елиминиране в терминална фаза и на бедахилин и на M2 е около 5 месеца (вариращ от 2 до 8 месеца). Тази дълга фаза на терминално елиминиране вероятно рефлектира в бавното освобождаване на бедахилин и M2 от периферните тъкани.
Специални популации
Чернодробно увреждане
Изпитване на SIRTURO с единична доза при 8 участници с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh B) показва, че експозицията на бедахилин и M2 (AUC672h) е с 19% по-ниска в сравнение с тази при здрави участници. Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане. Бедахилин не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
SIRTURO е проучван основно при пациенти с нормална бъбречна функция. Бъбречната екскреция на непроменен бедахилин е незначителна (<0,001%).
При популационен фармакокинетичен анализ на пациенти с туберкулоза, лекувани със SIRTURO 200 mg три пъти седмично, няма данни креатининовият клирънс (диапазон: 40 до 227 ml/min) да повлиява фармакокинетичните параметри на бедахилин. Затова не се очаква лекото или умерено бъбречно увреждане да има клинично значим ефект върху експозицията на бедахилин. Но при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min) или терминална бъбречна недостатъчност, налагаща хемодиализа или перитонеална диализа, концентрациите на бедахилин може да се повишат в резултат на изменение на абсорбцията, разпределението и метаболизма на активното вещество, вторично на бъбречната дисфункция. Тъй като бедахилин се свързва във висока степен с плазмените протеини, малко вероятно е да бъде отстранен в значителна степен от плазмата чрез хемодиализа или перитонеална диализа.
Педиатрични пациенти
При педиатрични пациенти на възраст от 5 до под 18 години и с тегло от 15 kg до по-малко от 30 kg, средната плазмена експозиция на бедахилин (AUC168h) на Седмица 24 се очаква да бъде 152 μg∙h/ml (90% интервал на прогнозиране: 54,3 до 313 μg∙h/ml) при лечение с препоръчителната схема на прилагане на базата на теглото. При педиатрични пациенти с тегло от 30 до 40 kg, средната плазмена експозиция на бедахилин (AUC168h) на Седмица 24 се очаква да бъде по-висока (средно: 229 µg∙*h/ml; 90% интервал на прогнозиране: 68,0 до 484 μg∙h/ml) в сравнение с възрастни пациенти. При педиатрични пациенти на възраст от 5 до под 18 години и с тегло по-голямо от 40 kg, средната плазмена експозиция на бедахилин (AUC168h) на
Седмица 24 се очаква да бъде 165 μg∙h/ml (90% интервал на прогнозиране: 51,2 до 350 μg∙h/ml) при лечение с препоръчителната схема на базата на теглото. Средната плазмена експозиция на бедахилин (AUC168h) на Седмица 24 при възрастни се очаква да бъде 127 µg∙*h/ml (90% интервал на прогнозиране: 39,7 до 249 μg∙h/ml).
Фармакокинетиката на SIRTURO при педиатрични пациенти под 5 години или с тегло под 15 kg не е установена.
Пациенти в старческа възраст
При популационен фармакокинетичен анализ на пациенти с туберкулоза, лекувани със SIRTURO, няма данни възрастта да повлиява фармакокинетиката на бедахилин.
При петима пациенти на възраст от 65 до 69 години системната експозиция на бедахилин е сходна с тази при другите възрастни.
Раса
При популационен фармакокинетичен анализ на пациенти с туберкулоза, лекувани със SIRTURO, данните сочат, че експозицията на бедахилин е по-ниска при пациенти от негроидната раса, отколкото при пациенти от други расови категории. Тази по-ниска експозиция на бедахилин при пациенти от негроидната раса не е свързана с по-ниска ефикасност в клиничните проучвания и не се налага коригиране на дозата.
Пол
При популационен фармакокинетичен анализ на пациенти с туберкулоза, лекувани със SIRTURO, не се наблюдава клинично значима разлика в експозицията между мъже и жени.
