AQUIPTA 60 mg - Tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - AQUIPTA 60 mg
AQUIPTA е показан за:
-
Остро лечение на мигрена със или без аура при възрастни
-
Профилактика на мигрена при възрастни, които имат поне 4 дни с мигрена на месец.
Дозировка
Максималната доза на ден е 60 mg атогепант.
При необходимост за остро лечение на мигрена, препоръчителната доза е 60 mg атогепант. За профилактика на мигрена препоръчителната доза е 60 mg атогепант веднъж дневно.
Таблетките могат да се приемат със или без храна.
Пропусната доза
За профилактика на мигрена пропуснатата доза трябва да се приеме веднага, щом пациентът си спомни. Ако пациентът е забравил да приеме дозата си в течение на цял ден, пропуснатата доза трябва да се прескочи и следващата доза да се приеме съгласно схемата.
Промени на дозата
Промените на дозата при съпътстваща употреба с определени лекарствени продукти са представени в Таблица 1 (вж. точка 4.5).
Таблица 1: Промени на дозата при взаимодействия
| Промени на дозата | Препоръчителна доза веднъж дневно |
| Силни инхибитори на CYP3A4 | 10 mg |
| Силни инхибитори на OATP | 10 mg |
Специални популации Старческа възраст
Популационното фармакокинетично моделиране не предполага да има клинично значими фармакокинетични различия между старческа възраст и по-млади пациенти. Не е необходима корекция на дозата при пациенти в старческа възраст.
Бъбречно увреждане
Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). При пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс [CLcr] 15-29 ml/min) и при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (end-stage renal disease, ESRD) (CLcr <15 ml/min), препоръчителната доза е 10 mg веднъж дневно. При пациенти с ESRD, които са на интермитентна диализа, за предпочитане e AQUIPTA да се приема след диализата.
Чернодробно увреждане
Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). Атогепант трябва да се избягва при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на атогепант при деца (на възраст <18 години) все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
AQUIPTA е за перорално приложение. Таблетките трябва да се поглъщат цели и не трябва да се делят, разтрошават или дъвчат.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1 (вж. точка 4.4).
Сериозни реакции на свръхчувствителност
Сериозни реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия, диспнея, обрив, пруритус, уртикария и оток на лицето са съобщавани при употреба на AQUIPTA (вж.
точка 4.8). Повечето сериозни реакции са настъпили в рамките на 24 часа след първия прием, въпреки че някои реакции на свръхчувствителност могат да настъпят дни след приема.
Пациентите трябва да бъдат предупредени за симптомите, свързани със свръхчувствителност. Ако настъпи реакция на свръхчувствителност, спрете AQUIPTA и назначете подходящо лечение.
Чернодробно увреждане
Атогепант не се препоръчва при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).
Помощни вещества с известно действие
AQUIPTA 10 mg таблетки съдържат по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т. е. може да се каже, че практически не съдържат натрий.
AQUIPTA 60 mg таблетки съдържат 31,5 mg натрий на таблетка, еквивалентни на 1,6% от препоръчителния максимален дневен хранителен прием на СЗО от 2 g натрий за възрастен.
Инхибитори на CYP3A4
Мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, ритонавир) могат значително да повишат системната експозиция на атогепант. Едновременното приложение при здрави участници на атогепант с итраконазол води до повишена експозиция (Cmax 2,15 пъти и AUC 5,5 пъти) на атогепант (вж. точка 4.2). Не се очаква промените в експозицията на атогепант да са клинично значими, когато се прилага едновременно със слаби или умерени инхибитори на CYP3A4.
Инхибитори на транспортерите
Инхибитори на транспортиращия органични аниони полипептид (оrganic anion transporting polypeptide, OATP) (напр. рифампицин, циклоспорин, ритонавир) могат значително да повишат системната експозиция на атогепант. Едновременното приложение при здрави участници на атогепант с единична доза рифампицин води до повишена експозиция (Cmax 2,23 пъти и AUC 2,85 пъти) на атогепант (вж. точка 4.2).
Лекарствени продукти често прилагани едновременно
Едновременното приложение на атогепант с влизащите в състава на пероралните контрацептиви етинил естрадиол и левоноргестрел, с парацетамол, напроксен, суматриптан или уброгепант не води до значими фармакокинетични взаимодействия нито по отношение на атогепант, нито по отношение на едновременно прилаганите лекарствени продукти.
Едновременното приложение с фамотидин или езомепразол не води до клинично значими промени в експозицията на атогепант.
Бременност
Има ограничени данни от употребата на атогепант при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Атогепант не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Фармакокинетичните данни след приложение на единична доза показват минимално преминаване на атогепант в кърмата (вж. точка 5.2).
Няма данни за ефектите на атогепант върху кърмачето или ефектите на атогепант върху образуването на кърма.
Ползите от кърменето за развитието и здравето на кърмачето трябва да се вземат предвид заедно с клиничната нужда от лечение с атогепант на майката и всички потенциални нежелани ефекти при кърмачето от атогепант или от основното заболяване на майката.
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на атогепант върху фертилитета при хора. Проучванията при животни не показват въздействие върху женския и мъжкия фертилитет при лечение с атогепант (вж. точка 5.3).
Атогепант не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това той може да причини сомнолентност при някои пациенти. Пациентите трябва да подхождат с повишено внимание преди да предприемат шофиране или работа с машини, докато не се уверят, че атогепант няма да повлияе неблагоприятно тези дейности.
Резюме на профила на безопасност
Безопасността е оценена при 3 852 пациенти с мигрена, които са получили поне една доза атогепант в клиничните проучвания. От тях 1 225 пациенти са с експозиция на атогепант за ежедневна профилактика в продължение на най-малко 6 месеца, а 826 пациенти са с експозиция в продължение на 12 месеца. 895 пациенти са с експозиция в продължение на 24 седмици на лечение при необходимост на остри пристъпи на мигрена.
В 12-седмични, плацебо-контролирани клинични проучвания за профилактика 678 пациенти получават поне една доза атогепант 60 mg веднъж дневно, а 663 пациенти получават плацебо. В плацебо-контролираното клинично проучване за остро лечение на мигрена 1 195 пациенти получават най-малко една доза атогепант 60 mg, а 1 177 пациенти получават плацебо;
пациентите получават както атогепант, така и плацебо за лечение на отговарящите на критериите мигренозни пристъпи.
В плацебо-контролираните проучвания за профилактика най-често съобщаваните нежелани реакции са гадене (9%), запек (8%) и умора/сомнолентност (5%). Повечето от реакциите са леки или умерени по тежест. Нежеланата реакция, която най-често води до преустановяване на лечението за профилактика, е гадене (0,4%). Гадене (1,3%) е най-често съобщаваната нежелана реакция при остро лечение.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, съобщавани в клинични изпитвания и от постмаркетинговия опит, са изброени по системо-органен клас и честота като първо са най-честите реакции. Честотите са дефинирани както следва: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до
<1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000) или с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка група по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 2. Нежелани реакции, установени с атогепант
| Системо-органен клас | Честота | Нежелана реакция |
| Остро лечение на мигрена | ||
| Стомашно-чревни нарушения | Чести | Гадене |
| Изследвания | Нечести | Повишени стойности на ALT/AST** |
| Профилактика на мигрена | ||
| Нарушения на имунната система | С неизвестна честота | Свръхчувствителност (напр. анафилаксия, диспнея, обрив,пруритус, уртикария, оток на лицето) |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Чести | Понижен апетит |
| Стомашно-чревни нарушения | Чести | ГаденеЗапек |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Чести | Умора/сомнолентност |
| Изследвания | Чести | Понижено тегло* |
| Нечести | Повишени стойности на ALT/AST** | |
* Установено в клинични изпитвания като понижение на теглото с най-малко 7% във всеки един момент.
** Случаи на повишаване на стойностите на ALT/AST (определено като ≥3 × горната граница на нормата), временно свързвани с атогепант, са наблюдавани в клинични изпитвания, включително случаи с анамнеза за потенциално изчезване на нежеланата реакция след преустановяване на лекарството (dechallenge), като реакцията отшумява в рамките на 8 седмици след спирането на лекарството. Въпреки това, общата честотата на повишаване на стойностите на чернодробните ензими е сходна в групите на атогепант и плацебо.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В клинични проучвания, атогепант е прилаган като единични дози до 300 mg и като многократно прилагани дози до 170 mg веднъж дневно. Нежеланите реакции са сравними с наблюдаваните при по-ниски дози и не са установени конкретни видове токсичност. Няма
известен антидот на атогепант. Лечението на предозиране трябва да се състои от общи поддържащи мерки, включително проследяване на жизнените показатели и наблюдение на клиничния статус на пациента.
Фармакологични свойства - AQUIPTA 60 mg
Фармакотерапевтична група: Аналгетици, антагонисти на пептида, свързан с гена за калцитонин (calcitonin gene-related peptide, CGRP), ATC код: N02CD07
Механизъм на действие
Неклиничните проучвания за рецепторно свързване и in vitro функционалните проучвания, показват участие на повече от един вид рецептори във фармакологичните ефекти на атогепант. Атогепант показва афинитет към няколко вида рецептори от групата на калцитонин/CGRP рецепторите. Предвид клинично значимите плазмени концентрации на несвързан атогепант (Cmax >20 nM за доза 60 mg) и факта, че се счита, че CGRP и амилин-1 рецепторите участват в патофизиологията на мигрената, ефектите на инхибиране на тези рецептори от атогепант (стойност на Ki съответно 26 pM и 2,4 nM) може да имат клинична значимост. Въпреки това, точният механизъм на действие на атогепант за профилактика или лечение на мигрена остава да бъде установен.
Клинична ефикасност и безопасност
Остро лечение на мигрена
Ефикасността на AQUIPTA при остро лечение на мигрена със или без аура при възрастни е проучена в рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване (ECLIPSE). В 16-седмичния заслепен период на лечение 1 328 участници са рандомизирани в 1 от
4 последователни групи за лечение на 4 отговарящи на критериите пристъпа на мигрена с умерена или тежка интензивност на главоболието, или с атогепант 60 mg (3 пристъпа), или с плацебо (1 пристъп) в предварително определен ред. Участниците, завършили заслепения период на проучването, лекуват последващите пристъпи с атогепант 60 mg в открит период до края на седмица 24. Приблизително 22% от участниците използват съпътстващ лекарствен продукт за профилактика на мигрена (напр. топирамат, амитриптилин, пропранолол).
Приложението на спасителна терапия е разрешено, започвайки 2 часа след приема на лекарството по проучването. Съпътстващата употребата на лекарствен продукт, който действа върху пътя на CGRP, не е позволена нито за остро, нито за профилактично лечение на мигрена.
По време на двойнослепия период на проучването 1 037 участници лекуват 4 отговарящи на критериите пристъпа на мигрена. Средната честота на мигрената е приблизително 4 умерени до тежки пристъпа на мигрена на месец през 3-те месеца преди включването в проучването.
Първичната крайна точка за ефикасност е липса на болка (дефинирана като намаляване на тежестта на главоболието от умерена/силна до липса на болка) след 2 часа по време на пристъп 1 (Таблица 3). Вторичните крайни точки включват липса на идентифицирания от участника най-обезпокоителен симптом след 2 часа, облекчаване на болката (дефинирано като намаляване на тежестта на главоболието от умерена/силна до лека/липса на болка) след 2 часа, и поддържане на липса на болка от 2-рия до 48-ия час. AQUIPTA демонстрира статистически и клинично значимо подобрение на тези крайни точки в сравнение с плацебо. Освен това са демонстрирани статистически значими ефекти по отношение на вторичните крайни точки – употреба на спасително лекарство в рамките на 24 часа, както и способност за нормално функциониране след 2 часа.
Таблица 3: Крайни точки на ефикасност по време на пристъп 1 в ECLIPSE
| AQUIPTA 60 mg N=602 | Плацебо N=612 | |
| Липса на болка след 2 часа | ||
| % респондери | 24,3 | 13,1 |
| Съотношение на шансовете (95% CI) | 2,36 (1,76, 3,15) | |
| p-стойност | <0,0001a | |
| Липса на най-обезпокоителния симптомб след 2 часа | ||
| % респондери | 43,7 | 32,7 |
| Съотношение на шансовете (95% CI) | 1,77 (1,41, 2,24) | |
| p-стойност | <0,0001a | |
| Облекчаване на болката след 2 часа | ||
| % респондери | 72,1 | 54,4 |
| Съотношение на шансовете (95% CI) | 2,35 (1,85, 2,98) | |
| p-стойност | <0,0001a | |
| Поддържана липса на болка от 2-рия до 48-ия час | ||
| % респондери | 16,6 | 5,7 |
| Съотношение на шансовете (95% CI) | 3,62 (2,43, 5,39) | |
| p-стойност | <0,0001a | |
| a p стойностите са коригирани за множество сравненияб Идентифициран от участника като гадене (31%), фотофобия (44%) или фонофобия (25%) | ||
По-голям процент участници, лекувани с AQUIPTA 60 mg, постигат липса на болка след 1,5 часа по време на пристъп 1, в сравнение с участници, получаващи плацебо (Фигура 1). Атогепант също така демонстрира клинично значим и последователен ефект при 26,3% от участниците, които постигат липса на болка след 2 часа при най-малко 2 от 3 пристъпа на мигрена.
Фигура 1: Процент на участниците, които постигат липса на болка в рамките на 2 часа за пристъп 1 в ECLIPSE
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
Процент на участниците, постигащи липса на болка
Време след прилагане на дозата (часове) Плацебо AQUIPTA 60 mg
† p < 0,001 (не е коригирана за множество сравнения)
‡ p < 0,0001 (коригирана за множество сравнения)
Профилактика на мигрена
Атогепант е оценен за профилактика на мигрена в две основни проучвания в целия спектър от мигренозни прояви при хронична и епизодична мигрена. Проучването за епизодична мигрена (ADVANCE) включва пациенти, които отговарят на критериите на Международната класификация на видовете главоболие (International Classification of Headache Disorders, ICHD) за диагноза мигрена със или без аура. Проучването за хроничната мигрена (PROGRESS) включва пациенти, които също отговарят на критериите на ICHD за хронична мигрена. И двете проучвания изключват пациенти с миокарден инфаркт, инсулт или преходни исхемични атаки в рамките на шест месеца преди скрининга.
Епизодична мигрена
Атогепант е оценен за профилактика на епизодична мигрена (от 4 до 14 дни с мигрена на месец) в рандомизирано, многоцентрово, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване (ADVANCE). Пациентите са рандомизирани да получават AQUIPTA 60 mg (N = 235) или плацебо (N = 223) веднъж дневно в продължение на 12 седмици. При необходимост, на пациентите е позволено да използват лекарства за пристъпи на главоболие (т.е. триптани, производни на ерготамин, НСПВС, парацетамол и опиоиди). Съпътстващата употребата на лекарствен продукт, който действа върху пътя на CGRP, не е позволена нито за лечение на пристъп на мигрена, нито за превенция на мигрена.
Общо 88% пациенти завършват 12-седмичния период на двойносляпо проучване. Средната възраст на пациентите е 42 години (диапазон: от 18 до 73 години), 4% са на възраст на и над
65 години, 89% са жени и 83% са от бялата раса. Средната честота на пристъпите на мигрена на изходното ниво е приблизително 8 дни с мигрена на месец и е подобна в групите на лечение.
Първичната крайна точка за ефикасност е промяната спрямо изходното ниво на средния брой дни с мигрена на месец (monthly migraine days, MMD) през 12-седмичния период на лечение. Вторичните крайни точки, контролирани за множественост, включват промяната спрямо изходното ниво на средния брой дни на месец с главоболие, промяната спрямо изходното ниво на средния брой дни с употреба на медикаменти за пристъпи на главоболие, процентът на пациентите, постигащи най-малко 50% намаление спрямо изходното ниво на средния брой MMD (средно за 3 месеца), и няколко съобщавани от пациентите измерители на резултата за оценка на функционалните фактори. Демонстрирани са статистически значими находки за AQUIPTA спрямо плацебо по отношение на първичните и вторичните крайни точки за ефикасност в ADVANCE, както е обобщено в Таблица 4.
Таблица 4: Крайни точки за ефикасност в ADVANCE
| AQUIPTA 60 mg N=226 | Плацебо N=216 | |
| Брой дни с мигрена на месец (MMD) през 12-те седмици | ||
| Изходно ниво | 7,8 | 7,5 |
| Средна промяна спрямо изходното ниво | -4,1 | -2,5 |
| Разлика с плацебо | -1,7 | |
| p-стойност | <0,001 | |
| Дни с главоболие на месец през 12-те седмици | ||
| Изходно ниво | 9,0 | 8,5 |
| Средна промяна спрямо изходното ниво | -4,2 | -2,5 |
| Разлика с плацебо | -1,7 | |
| p-стойност | <0,001 | |
| Дни с употреба на медикаменти за силно главоболие на месец през 12-те седмици | ||
| Изходно ниво | 6,9 | 6,5 |
| Средна промяна спрямо изходното ниво | -3,8 | -2,3 |
| Разлика с плацебо | -1,4 | |
| p-стойност | <0,001 | |
| AQUIPTA 60 mg N=226 | Плацебо N=216 | |
| Респондери с ≥ 50% MMD през 12-те седмици | ||
| % Респондери | 59 | 29 |
| Съотношение на шансовете (95% CI) | 3,55 (2,39; 5,28) | |
| p-стойност | <0,001 | |
Фигура 2 показва средната промяна спрямо изходното ниво на MMD в ADVANCE. Пациентите, лекувани с AQUIPTA 60 mg веднъж дневно, имат по-голямо средно понижение спрямо изходното ниво на MMD през 12-седмичния период на лечение в сравнение с пациентите, които получават плацебо. AQUIPTA 60 mg веднъж дневно води до значими понижения спрямо изходното ниво на средния брой дни с мигрена на месец в рамките на първия 4-седмичен интервал в сравнение с пациентите на плацебо.
Промяна спрямо изходното ниво на броя дни с мигрена на месец (средна стойност по метода на най-малките квадрати ± стандартна грешка)
Фигура 2: Промяна спрямо изходното ниво на броя дни с мигрена на месец в ADVANCE
Изходно ниво Седмици 1-4 Седмици 5-8 Седмици 9-12 Плацебо AQUIPTA 60 mg веднъж дневно
Дългосрочна ефикасност
Ефикасността се поддържа в продължение на една година в открито проучване, в което
546 пациенти с епизодична мигрена са рандомизирани да получават AQUIPTA 60 mg веднъж дневно. 68% (373/546) от пациентите завършват периода на лечение. Намалението на средната стойност по метода на най-малките квадрати на броя дни с мигрена на месец през първия месец (седмици 1-4) е -3,8 дни и се подобрява до средна стойност на намаление по метода на
най-малките квадрати от -5,2 дни през последния месец (седмици 49-52). Приблизително 84%, 70% и 48% от пациентите съобщават съответно ≥ 50%, ≥ 75% и 100% намаление на броя дни с мигрена на месец на седмици 49-52.
Пациенти с неуспех от предходно лечение с 2 до 4 класа перорални профилактични средства
В проучването ELEVATE 315 възрастни пациенти с епизодична мигрена, които преди това са имали неуспех от лечението с 2 до 4 класа перорални профилактични средства (напр. топирамат, трициклични антидепресанти, бета-блокери) въз основа на ефикасността и/или поносимостта, са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават атогепант 60 mg (N = 157) или плацебо (N = 158) в продължение на 12 седмици. Резултатите в това проучване са в
съответствие с основните находки от предишни проучвания за ефикасност на епизодична мигрена и са статистически значими по отношение на първичните и вторичните крайни точки за ефикасност, включително няколко отчитани от пациента измерители на резултата, оценяващи функционирането. Лечението с атогепант води до намаляване с 4,2 дни на средната MMD в сравнение с 1,9 дни в групата на плацебо (р<0,001). 50,6% (78/154) от пациентите в групата с атогепант са постигнали поне 50% намаление на MMD спрямо изходното ниво в сравнение с 18,1% (28/155) в групата с плацебо (съотношение на шансовете [95% CI]: 4,82 [2,85; 8,14], р<0,001).
Хронична мигрена
Атогепант е оценен за профилактика на хронична мигрена (15 или повече дни с главоболие на месец с поне 8 дни с мигрена) в рандомизирано, многоцентрово, двойносляпо,
плацебо-контролирано проучване (PROGRESS). Пациентите са рандомизирани да получават AQUIPTA 60 mg (N = 262) или плацебо (N = 259) веднъж дневно в продължение на 12 седмици. На подгрупа пациенти (11%) е позволено да използват съпътстващо един лекарствен продукт за профилактика на мигрена (напр. амитриптилин, пропранолол, топирамат). Според необходимоста на пациентите е позволено да използват лекарства за пристъпи на главоболие (т.е. триптани, производни на ерготамин, НСПВС, парацетамол и опиоиди). Включени са и пациенти с прекомерна употреба на лекарства за лечение на пристъпи на главоболие, както и такива с главоболие в следствие на прекомерна употреба на лекарства. Съпътстващата употребата на лекарствен продукт, който действа върху пътя на CGRP, не е позволена нито за лечение на остра мигрена, нито за превенция на мигрена.
Общо 463 (89%) пациенти завършват 12-седмичния период на двойносляпото проучване. Средната възраст на пациентите е 42 години (диапазон: от 18 до 74 години), 3% са на и над
65 години, 87% са жени и 59% са от бялата раса. Средната честота на пристъпите на мигрена на изходното ниво е приблизително 19 дни с мигрена на месец и е подобна в групите на лечение.
Първичната крайна точка за ефикасност е промяната спрямо изходното ниво на средния брой MMD през 12-седмичния период на лечение. Вторичните крайни точки, контролирани за множественост, включват промяната спрямо изходното ниво на средния брой дни на месец с главоболие, промяната спрямо изходното ниво на средния брой дни с употреба на медикаменти за пристъпи на главоболие, процентът на пациентите, постигащи най-малко 50% намаление спрямо изходното ниво на средния брой MMD (средно за 3 месеца), и няколко съобщавани от пациентите измерители на резултата за оценка на функционалните фактори. Демонстрирани са статистически значими находки за AQUIPTA спрямо плацебо по отношение на първичните и вторичните крайни точки за ефикасност в PROGRESS, както е обобщено в Таблица 5.
Таблица 5: Крайни точки за ефикасност в PROGRESS
| AQUIPTA 60 mg N=257 | Плацебо N=249 | |
| Брой дни с мигрена на месец (MMD) през 12-те седмици | ||
| Изходно ниво | 19,2 | 19,0 |
| Средна промяна спрямо изходното ниво | -6,8 | -5,1 |
| Разлика с плацебо | -1,7 | |
| p-стойност | 0,002 | |
| Дни с главоболие на месец през 12-те седмици | ||
| Изходно ниво | 21,5 | 21,4 |
| Средна промяна спрямо изходното ниво | -6,9 | -5,2 |
| Разлика с плацебо | -1,7 | |
| p-стойност | 0,002 | |
| AQUIPTA 60 mg N=257 | Плацебо N=249 | |
| Дни с употреба на медикаменти за силно главоболие на месец през 12-те седмици | ||
| Изходно ниво | 15,5 | 15,3 |
| Средна промяна спрямо изходното ниво | -6,2 | -4,1 |
| Разлика с плацебо | -2,1 | |
| p-стойност | 0,002 | |
| Респондери с ≥ 50% MMD през 12-те седмици | ||
| % Респондери | 40 | 27 |
| Съотношение на шансовете (95% CI) | 1,90 (1,29; 2,79) | |
| p-стойност | 0,002 | |
Фигура 3 показва средната промяна спрямо изходното ниво на MMD в PROGRESS. Пациентите, лекувани с AQUIPTA 60 mg веднъж дневно, имат по-голямо средно намаление спрямо изходното ниво на MMD през целия 12-седмичен период на лечение в сравнение с пациентите, които получават плацебо.
Промяна спрямо изходното ниво на броя дни с мигрена на месец (средна стойност по метода на най-
малките квадрати ± стандартна грешка)
Фигура 3: Промяна спрямо изходното ниво на броя дни с мигрена на месец в PROGRESS
Изходно ниво Седмици 1-4 Седмици 5-8 Седмици 9-12 Плацебо AQUIPTA 60 mg веднъж дневно
Поносимост и ефикасност в сравнение с топирамат
В проучването TEMPLE, с цел оценка на поносимостта, безопасността и ефикасността,
540 възрастни пациенти с епизодична или хронична мигрена са рандомизирани да получават атогепант 60 mg веднъж дневно (N = 273) или топирамат 50 mg до 100 mg дневно (N = 267) в продължение на 24 седмици по време на двойно-слепия период. Атогепант демонстрира
по-добра поносимост спрямо топирамат въз основа на честотата на преустановяване на лечението в следствие на нежелани реакции (атогепант: 12,1%, топирамат: 29,6%; p<0,0001; първична крайна точка). 64,1% от пациентите в групата на атогепант постигат най-малко 50% понижение на MMD по време на Месеци 4 до 6 на проучването в сравнение с 39,3% в групата с топирамат (p<0,0001).
Дългосрочно проучване
В открито, неконтролирано проучване на AQUIPTA 60 mg веднъж дневно ефикасността сe поддържа до 3 години. Проучването включва 270 пациенти с епизодична мигрена, които завършват проучването ELEVATE, и 325 пациенти с хронична мигрена, които завършват проучването PROGRESS. Общо 63% от пациентите завършват открито лечение в продължение
на 3 години, като не са установени нови сигнали относно безопасността. Намалението на средния брой MMD спрямо изходните стойности от въвеждащото проучване се запазва през 156-седмичния период на открито лечение както при епизодична, така и при хронична мигрена. При участниците, които завършват 3-годишното проучване, делът на пациентите, които отговарят с ≥ 50%, ≥ 75% и 100% намаление на MMD през седмици 153–156, е съответно 79,6%, 61,7% и 35,8% за пациентите с епизодична мигрена и съответно 75,4%, 52,5% и 20,3% за пациентите с хронична мигрена.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с AQUIPTA в една или повече подгрупи на педиатричната популация при остро лечение и профилактика на мигренозно главоболие (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
След перорално приложение, атогепант се абсорбира като пикови плазмени концентрации се достигат след приблизително от 1 до 2 часа. След приложение веднъж дневно до 170 mg (приблизително 3 пъти най-високата препоръчителна доза), атогепант демонстрира пропорционална на дозата фармакокинетика без кумулиране.
Ефект на храната
Когато атогепант се прилага с храна с високо съдържание на мазнини, AUC и Cmax са понижени съответно с приблизително 18% и 22%, без ефект върху медианата на времето до достигане на максимална плазмена концентрация на атогепант. В проучванията за клинична ефикасност атогепант е прилаган без да се съобразява с приема на храна.
Разпределение
Свързването на атогепант с плазмените протеини не зависи от концентрацията в диапазона от 0,1 до 10 µM. Несвързаната фракция на атогепант е приблизително 4,7% в човешката плазма. Средният привиден обем на разпределение на атогепант (Vz/F) след перорално приложение е приблизително 292 l.
Биотрансформация
Атогепант се елиминира главно чрез метаболизъм, предимно от CYP3A4.
Най-разпространените циркулиращи компоненти в човешката плазма са изходното съединение (атогепант) и метаболитът (M23), който е глюкуронов конюгат.
CYP3A4 индуктори
Едновременното приложение на атогепант с рифампицин в стационарно състояние, мощен индуктор на CYP3A4, води до значително намаляване на експозицията (Cmax с 30% и AUC с 60%) на атогепант при здрави участници.
Едновременното приложение на атогепант с топирамат в стационарно състояние, слаб индуктор на CYP3A4, води до намаляване на експозицията (Cmax с 24% и AUC с 25%) на атогепант.
In vitro атогепант не е инхибитор на CYP3A4, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, MAO-A или UGT1A1 в клинично значими концентрации. Атогепант също не е индуктор на CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 в клинично значими концентрации.
Елиминиране
Елиминационният полуживот на атогепант е приблизително 11 часа. Средният привиден перорален клирънс (CL/F) на атогепант е приблизително 19 l/h. След единична перорална доза 50 mg 14C-атогепант на здрави участници от мъжки пол, 42% и 5% от дозата се възстановяват като непроменен атогепант съответно във фецеса и урината.
Транспортери
Атогепант е субстрат на P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 и OAT1. Корекцията на дозата при съпътстваща употреба с мощни инхибитори на OATP се препоръчва въз основа на проучване за взаимодействия с мощен инхибитор на OATP. Атогепант не е субстрат на OAT3, OCT2 или MATE1.
Атогепант не е инхибитор на P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, NTCP, BSEP, MRP3 или MRP4 в клинично значими концентрации. Атогепант е слаб инхибитор на OATP1B1, OATP1B3, OCT1 и MATE1, но не се очакват клинично значими взаимодействия.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Пътят на елиминиране през бъбреците играе малка роля в клирънса на атогепант. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ няма значима разлика във фармакокинетиката на атогепант при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане (CLcr 30-89 ml/min) по отношение на тези с нормална бъбречна функция (CLcr ≥90 ml/min). Тъй като не са проучвани пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане или с терминална бъбречна недостатъчност (ESRD; CLcr <30 ml/min), при тези пациенти се препоръчва употреба на атогепант 10 mg.
Чернодробно увреждане
При пациенти със съществуваща лека (клас А по Child-Pugh), умерена (клас В по Child-Pugh) или тежка степен на чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh), общата експозиция на атогепант се повишава съответно с 24%, 15% и 38%. Въпреки това, експозицията на несвързан атогепант е приблизително 3 пъти по-висока при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане. Употребата на AQUIPTA при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане трябва да се избягва.
Преминаване в кърмата
В проучване при 12 здрави жени кърмачки, на които е приложена единична перорална доза атогепант 60 mg между 1 и 6 месеца след раждането, пиковите нива на атогепант в кърмата се достигат между 1 до 3 часа след приложението. Cmax и AUC на атогепант в кърмата са значително по-ниски, с приблизително 93%, в сравнение с тези в плазмата на жените. Средната относителна доза при кърмачето е приблизително 0,19% (диапазон от 0,06 до 0,33%) от коригираната по отношение на теглото доза при майката, със средно съотношение кърма/плазма 0,08 (0,02 до 0,10). Кумулативното количество атогепант, екскретирано в кърмата за 24 часа, е минимално, под 0,01 mg.
Други специални популации
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ полът, расовата принадлежност и телесното тегло нямат значим ефект върху фармакокинетиката (Cmax и AUC) на атогепант. Ето защо въз основа на тези фактори не са необходими корекции на дозата.
Фармацевтични данни - AQUIPTA 60 mg
Съполимер поливинилпиролидон/винилацетат Витамин E полиетилен гликол сукцинат Манитол
Микрокристална целулоза Натриев хлорид Кроскармелоза натрий Колоиден силициев диоксид Натриев стеарилфумарат
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение.
AQUIPTA 10 mg таблетки
Блистери от алуминиево фолио и PVC/PE/PCTFE, съдържащи 7 таблетки. Опаковки, съдържащи 7, 28 или 98 таблетки.
AQUIPTA 60 mg таблетки
Блистери от алуминиево фолио и PVC/PE/PCTFE, съдържащи 2 таблетки. Опаковки, съдържащи 2 таблетки.
Блистери от алуминиево фолио и PVC/PE/PCTFE, съдържащи 7 таблетки. Опаковки, съдържащи 7, 28 или 98 таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.