Farlutal 500 mg tablets

Фармакотерапевтична група: прогестогени, АТС код: L02AB02

Медроксипрогестероновият ацетат (17a-hydroxy-6a-methlylprogesterone acetate) е произволно на прогестерон.

Механизъм на действие

МРА е синтетичен прогестин (структурно подобен на ендогенния хормон прогестерон), който е показал, че притежава няколко фармакологични действия върху ендокринната система:

• инхибиране на хипофизарните гонадотропини (FSH и LH);

• намаление на нивата на АКТХ и хидрокортизон в кръвта;

• намаление на циркулиращия тестостерон;

• намаление нивата на циркулиращия естроген (в резултат както на инхибирането на FSH, така и на ензимната индукция на чернодробната редуктаза, вследствие на което клирънсът на тестостерона се увеличава и съответно намалява превръщането на андрогени в естрогени).

МРА демонстрира антитуморна активност. Когато МРА се прилага при пациенти във високи дози (независимо дали перорално или интрамускулно), той е ефективен при палиативното лечение на хормоно-активни злокачествени новообразувания.

Клинични ефикасност и безопасност

Клинични проучвания върху костната минерална плътност (КМП)

Промени в КМП при жени в зряла възраст

В нерандомизирано, контролирано клинично проучване, сравняващо жени в зряла възраст, на които е прилаган контрацептив - инжекционен DMPA (150 mg интрамускулно) за период до пет години, с жени, които са избрали да не използват хормонална контрацепция, 42 жени, използващи DMPA, завършват 5-годишното лечение и предоставят поне 1 проследяващо измерване на КМП след спиране на DMPA. Сред жените, използващи DMPA, КМП намалява през.първите две години на приложение, с малки намаления през следващите години. Наблюдавани са средни промени в КМП в лумбалните прешлени от -2,86%, -4,11%, -4,89%, -4,93% и -5,38% след съответно 1, 2, 3, 4 и 5 години. Подобни са били средните намаления на КМП на тазобедрената става и бедрената шийка. Не се наблюдават значими промени в КМП при контролната група жени за същия период от време.

Възстановяване на КМП след лечение при жени е зряла възраст

В същата популация на проучването е имало частично възстановяване на КМП спрямо изходните стойности по време на 2-годишния период след спиране на употребата на инжекционен DMPA (150 mg интрамускулно)

След 5 години лечение с инжекционен DMPA (150 mg интрамускулно) средната % промяна на КМП спрямо изходните стойности е съответно -5,4%, -5,2% и -6,1% за гръбначния стълб, тазобедрената става и бедрената шийка, докато при нелекуваните жени в контролната група за същия времеви интервал се наблюдават средни промени спрямо изходните стойности от +/- 0,5% или по-малко за същите места на скелета. Две години след спиране на инжекционния DMPA средната КМП се увеличава във всичките 3 места на скелета, но остават дефицити: съответно -3,1%, -1,3% и -5,4% за гръбначния стълб, тазобедрената става и бедрената шийка. В същата времева точка при жените в контролната група се наблюдават средни промени спрямо изходните стойности на КМП от съответно 0,5%, 0,9% и -0,1% за гръбначния стълб, тазобедрената става и бедрената шийка.

Промени в КМП при момичета в юношеска възраст (12-18 години)

Ефектът от употребата на инжекционен DMPA (150 mg интрамускулно) върхуКМП за период до 240 седмици (4,6 години) е оценен в открито, несравнително клинично проучване на 159 жени в юношеска възраст (12-18 години), които са избрали да започнат лечение с DMPA;

114 от 159 участници, използват DMPA непрекъснато (4 инжекции през всеки 60-седмичен период) и КМП е измерена на седмица 60. КМП намалява през първите 2 години на използване с малка промяна през следващите години. След 60 седмици употреба на DMPA средните % промени на КМП спрямо изходните стойности са съответно -2,5%, -2,8% и -3,0% за гръбначния стълб, тазобедрената става и бедрената шийка. Общо 73 участници продължават да използват DMPA до 120 седмици; средните % промени на КМП спрямо изходните стойности са съответно -2,7%, -5,4% и -5,3% за гръбначния стълб, тазобедрената става и бедрената шийка. Общо 28 участници продължават да използват DMPA до 240 седмици; средните % промени на КМП спрямо изходните стойности са съответно -2,1%, -6,4% и -5,4% за гръбначния стълб, тазобедрената става и бедрената шийка.

Възстановяване на КМП след лечение при юноши

В същото проучване 98 участници в юношеска възраст получават поне 1 инжекция DMPA и предоставят поне 1 проследяващо измерване на КМП след спиране на употребата на DMPA с лечение с DMPA за период до 240 седмици (еквивалентно на приложението на 20 инжекции DMPA) и проследяване след лечението за период до 240 седмици след последното приложение на инжекционен DMPA. Медианата на броя на инжекционните приложения, получени по време на фазата на лечение, е 9. Към момента на последното приложение на инжекционен DMPA % промени на КМП спрямо изходните стойности са съответно -2,7%, -4,1% и -3,9% за гръбначния стълб, тазобедрената става и бедрената шийка. С течение на времето тези средни дефицити на КМП се възстановяват напълно след прекратяване на DMPA. За пълното възстановяване са били необходими 1,2 години за лумбалните прешлени, 4,6 години за тазобедрената става и 4,6 години за бедрената шийка. По-продължителното лечение и тютюнопушенето се свързват с по- бавно възстановяване.

Връзка между честотата на фрактури и употребата на инжекционенDMPA(150mgинтрамускулно) или неизползването му от жени в репродуктивна възраст

В Обединеното кралство е проведено ретроспективно кохортно проучване за оценка на връзката между приложението на инжекционен DMPA и честотата на костни фрактури при 312 395 жени, които използват контрацепция. Коефициентите на честотата на фрактури са сравнени преди и след започване на употребата на DMPA, както и между жените, които използват DMPA, и тези, които използват други контрацептиви, но нямат документирана употреба на DMPA. При жените, които използват DMPA, употребата на DMPA не се свързва с увеличен риск от фрактури (съотношение на коефициента на инциденти (СКИ) = 1,01,95% ДИ 0,92-1,11 при сравняване на периода на проследяване на проучването с период до 2 години наблюдение преди използване на DMPA). Въпреки това, при участниците, които използват DMPA, се наблюдават повече фрактури, отколкото при жените, които не го използват, както след първата употреба на контрацептив (СКИ = 1,23, 95% ДИ 1,16-1,30), така и преди първата употреба на контрацептив (СКИ = 1,28, 95% ДИ 1,07-1,53).

В допълнение на това, фрактурите на специфични места по костите, характеризиращи се като фрактури поради остеопоротична чупливост (гръбначен стълб, бедро, таз), не са по-чести при участниците, използващи DMPA, в сравнение с тези, които не го използват (СКИ = 0,95,95% ДИ 0,74-1,23), нито има доказателства, че дългосрочната употреба на DMPA (2 години или повече) представлява по-голям риск за фрактура в сравнение с употреба по-малко от 2 години.

Тези данни показват, че жените, използващи DMPA, са със специфичен профил на риск за фрактури, различен от този на лицата, които не използват DMPA, и причините за това не са

свързани с употребата на DMPA.

Максималното проследяване в това проучване е 15 години и следователно възможните ефекти на DMPA, които може да превишават 15-те години проследяване, не могат да бъдат установени.

Пероралният медроксипрогестерон (МРА) се абсорбира бързо с достигане на максималната плазмена концентрация достигана след 2 до 4 часа. Плазменото полуелиминиране на пероралния МРА е около 17 часа. 90% от МРА се свързва с плазмените протеини и се екскретира предимно с урината.

Приемането с храната увеличава бионаличността на МРА. Перорален МРА в доза 10 mg, приет непосредствено преди или след хранене, увеличава средната стойност на Сmax на МРА (51 и 77% съответно) и средната стойност на AUC (18 и 33% съответно). Храненето не променя плазменото полуелиминиране на МРА.

Приблизително 90% от МРА се свързва с плазмените протеини, главно с албумина. МРА не се свързва с глобулина, свързващ половите хормони. Несвързаният МРА модулира фармакологичните отговори.

След прием на перорална доза МРА се метаболизира екстензивно в черния дроб чрез хидроксилиране на пръстен А и/или страничната верига с последваща конюгация и елиминиране в урината. Идентифицирани са най-малко 16 метаболита на МРА. Резултатите от проучване за измерване на метаболизма на МРА сочат, че човешкият цитохром Р450 ЗА4 основно участва в цялостния метаболизъм на МРА в човешките чернодробни микрозоми.

Повече метаболити на МРА се екскретират в урината като глюкуронидни конюгати и само малки количества се екскретират като сулфати. Средният процент от дозата, екскретирана в 24- часова урина на пациенти със стеатоза на черния дроб като интактен МРА след прилагане на доза от 10 mg или 100 mg, е съответно 7,3% и 6,4%. Времето на полуелиминиране на пероралния МРА е 12 до 17 часа.