Spectrila 10 000 U - Powder for concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Spectrila 10 000 U
Spectrila е показан като компонент на комбинирана антинеопластична терапия за лечение на остра лимфобластна левкемия (ОЛЛ) при педиатрични пациенти от раждането до 18 години и възрастни.
Spectrila трябва да се предписва и прилага от лекари и медицински персонал с опит в употребата на антинеопластични продукти. Той трябва да се прилага само в болнични условия, където има налично оборудване за реанимация.
Дозировка
Spectrila обикновено се използва като част от протоколи за комбинирана химиотерапия с други антинеопластични средства (вж. също точка 4.5).
Възрастни и деца над 1-годишна възраст
Препоръчителната интравенозна доза аспарагиназа е 5 000 единици на квадратен метър (U/m²)
телесна повърхност (ТП), прилагана през два дни.
Лечението може да се проследява чрез най-ниските нива на серумната активност на аспарагиназата, измерени три дни след приложението на Spectrila. Ако стойностите на активността на аспарагиназата не успеят да достигнат целевите нива, би могло да се помисли за преминаване на друг препарат с аспарагиназа (вж. точка 4.4).
Деца на възраст 0 – 12 месеца
На базата на ограничени данни препоръчителната доза при кърмачета е както следва:
-
възраст под 6 месеца: 6 700 U/m² ТП,
-
възраст 6 – 12 месеца: 7 500 U/m² ТП.
Данните за ефикасност и безопасност на Spectrila при възрастни са ограничени.
Данните за ефикасност и безопасност на Spectrila във фазите след индукционното лечение са много ограничени
Специални популации Бъбречно увреждане
Не e необходима корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека до умерена степен на чернодробно увреждане. Spectrila не трябва обаче да се използва при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 4.3).
Пациенти в старческа възраст
Има ограничени данни за лечението на пациенти, по-възрастни от 65 години. Начин на приложение
Spectrila е предназначен за приложение само чрез интравенозна инфузия.
Дневното количество Spectrila, необходимо за един пациент, може да се разреди в краен обем от 50-250 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инфузионен разтвор. Разреденият разтвор на аспарагиназа може да се влее в продължение на 0,5 до 2 часа.
Аспарагиназа не трябва да се прилага като болус доза.
-
Свръхчувствителност към активното вещество, към какъвто и да е нативен (непегилиран) препарат на E. coli-аспарагиназа или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
-
Панкреатит
-
Тежка степен на чернодробно увреждане (билирубин > 3 пъти над горната граница на нормата [ГГН]; трансаминази > 10 пъти ГГН)
-
Предварително съществуваща известна коагулопатия (напр. хемофилия)
-
Анамнеза за панкреатит, сериозен кръвоизлив или сериозна тромбоза при предходна терапия с аспарагиназа.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Обща информация и проследяване
Следните животозастрашаващи ситуации могат да възникнат по време на лечението с аспарагиназа при пациенти от всички възрастови групи:
-
остър панкреатит,
-
хепатотоксичност,
-
анафилаксия,
-
нарушения на коагулацията, в това число симптоматична тромбоза, свързана с употребата на централни венозни катетри,
-
хипергликемични състояния.
Преди започване на терапия трябва да се определят билирубинът, чернодробните трансаминази и параметрите на коагулация (напр. частично тромбопластиново време [PTT], протромбиново време [PT], антитромбин III и фибриноген).
След приложението на какъвто и да е препарат с аспарагиназа се препоръчва внимателно проследяване на билирубина, чернодробните трансаминази, глюкозата в кръвта/урината, параметрите на коагулация (напр. PTT, PT, антитромбин III, фибриноген и D-димер), амилазата, липазата, триглицеридите и холестерола.
Остър панкреатит
Лечението с аспарагиназа трябва да се прекрати при пациенти, развиващи остър панкреатит. Остър панкреатит се развива при по-малко от 10 % от пациентите. В редки случаи възниква хеморагичен или некротизиращ панкреатит. Има единични съобщения за летален изход.
Клиничните симптоми включват коремна болка, гадене, повръщане и анорексия. Серумните нива на амилаза и липаза обикновено са увеличени, въпреки че при някои пациенти те могат да са нормални поради нарушен синтез на протеини. Пациентите с тежка степен на хипертриглицеридемия са в повишен риск да развият остър панкреатит.
Тези пациенти не трябва повече да бъдат лекувани с никакви препарати с аспарагиназа (вж. също точки 4.3 и 4.8).
Хепатотоксичност
В редки случаи се описва тежка степен на чернодробно увреждане, включително холестаза, иктер, чернодробна некроза и чернодробна недостатъчност с летален изход (вж. точки 4.8 и 4.5). Чернодробните параметри трябва да се наблюдават внимателно преди и по време на лечението с аспарагиназа.
Лечението с аспарагиназа трябва да се прекъсне, ако пациентите развият тежка степен на чернодробно увреждане (билирубин > 3 пъти над горната граница на нормата [ГГН]; трансаминази > 10 пъти над ГГН), тежка хипертриглицеридемия, хипергликемия или нарушение в коагулацията (напр. тромбоза на венозен синус, тежко кървене).
Алергия и анафилаксия
Поради риска от тежки анафилактични реакции аспарагиназа не трябва да се прилага като болус интравенозна инжекция.
Може да се използва предишна вътрекожна проба или малка интравенозна пробна доза. И двете процедури обаче не позволяват точно да се прогнозира кои пациенти ще получат алергична реакция.
Ако възникнат алергични симптоми, приложението на аспарагиназа трябва да се прекрати веднага и да се приложи подходящо лечение, което може да включва антихистамини и кортикостероиди.
Нарушения в коагулацията
Поради инхибирането на синтеза на протеините (понижен синтез на фактори II, V, VII, VIII и IX, протеини C и S, антитромбин III [AT III]), причинено от аспарагиназата, могат да възникнат нарушения в коагулацията, които могат да се проявят като тромбоза, дисеминирана интравазална коагулация (ДИК) или кървене. Рискът от тромбоза изглежда по-висок от риска от кървене. Описани са и симптоматични тромбози, свързани с използването на централни венозни катетри.
Приблизително половината от тромботичните събития са локализирани в мозъчните съдове. Може да възникне тромбоза на венозен синус. Исхемичните инсулти са редки.
Във връзка със съдовите усложнения също се описват придобити или генетично понижени инхибитори на физиологичната коагулация (протеин C, протеин S, антитромбин).
Важно е преди и по време на лечението с аспарагиназа да се оценяват често параметрите на коагулацията. В случай на понижение на AT III трябва да се потърси съвет от специалист.
Хипергликемични състояния
Аспарагиназата може да индуцира хипергликемия като следствие от пониженото производство на инсулин. Освен това тя може да понижи секрецията на инсулин от панкреасните β-клетки и да увреди функцията на инсулиновите рецептори. Обикновено синдромът е самоограничаващ се. В редки случаи обаче може да доведе до диабетна кетоацидоза. Съпътстващото лечение с кортикостероиди допринася за този ефект. Трябва внимателно да се наблюдават нивата на глюкозата в серума и урината и да се лекуват както е клинично показано.
Антинеопластични средства
При индуцираното от аспарагиназа разрушаване на туморните клетки могат да се освободят големи количества пикочна киселина, което води до хиперурикемия. Едновременното приложение на други антинеопластични лекарствени продукти допринася за този ефект.
Агресивната алкализация на урината и употребата на алопуринол могат да предотвратят развитието на уратна нефропатия.
Глюкокортикоиди
По-висок риск от тромбоза по време на индукционна терапия с аспарагиназа и преднизон се наблюдава при деца с генетичен протромботичен рисков фактор (G1691A мутации на фактор V, вариация на протромбин G20210A, T677T генотип на метилентетрахидрофолат редуктаза [MTHFR], повишен липопротеин A, хиперхомоцистеинемия).
Контрацептиви
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективни мерки за контрацепция по време на лечението с аспарагиназа и в продължение на 7 месеца след приключване на лечението.. Тъй като не може да се изключи непряко взаимодействие между съставките на пероралните контрацептиви и аспарагиназата, пероралните контрацептиви не се смятат за достатъчно безопасни в такава клинична ситуация (вж. точка 4.6).
Пациенти, положителни за Филаделфийска хромозома
Ефикасността и безопасността на Spectrila не са установени при пациенти, положителни за Филаделфийска хромозома.
Препоръчителни контролни прегледи за пациенти от всички възрастови групи
Активност на аспарагиназата
Може да се извърши измерване на нивата на активност на аспарагиназата в серума или плазмата, за да се изключи ускорено намаляване на аспарагиназната активност. За предпочитане е нивата да се измерват три дни след последното приложение на аспарагиназа, т.е. обикновено непосредствено преди да бъде приложена следващата доза аспарагиназа.
Ниските нива на активност на аспарагиназата често се придружават от появата на антиаспарагиназа антитела. В такива случаи трябва да се обмисли преминаване на друг препарат с аспарагиназа. Трябва да се потърси съвет от специалист.
Хипоалбуминемия
В резултат от нарушения синтез на протеини нивото на серумните протеини (по-специално албумина) се понижава много често при пациенти, лекувани с аспарагиназа. Тъй като серумният протеин е важен за свързващата и транспортната функция на някои активни вещества, нивото на серумните протеини трябва да се следи редовно.
Хиперамониемия
Плазмените нива на амоняка трябва да бъдат определени при всички пациенти с необяснени неврологични симптоми или тежко и продължително повръщане. В случай на хиперамониемия с тежки клинични симптоми трябва да бъдат започнати терапевтични и фармакологични мерки, които бързо намаляват плазмените нива на амоняка (напр. ограничение на протеините и хемодиализа), „обръщат“ катаболитното състояние и увеличават отстраняването на отпадните азотни съединения, и да бъде потърсен съвет от специалист.
Синдром на обратима задна левкоенцефалопатия
Синдром на обратима задна левкоенцефалопатия (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome – RPLS) може да възникне рядко по време на лечение с всеки вид аспарагиназа (вж. точка 4.8). На изображение от ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) този синдром се характеризира с обратими (от няколко дни до месеци) лезии/едем, главно в задната част на мозъка.
Симптомите на RPLS по същество включват повишено кръвно налягане, гърчове, главоболие, промени в психичното състояние и остро зрително нарушение (предимно кортикална слепота или хомонимна хемианопсия). Не е ясно дали RPLS се причинява от аспарагиназата, едновременното лечение или подлежащите заболявания.
RPLS се лекува симптоматично, включително с мерки за лечение на гърчове. Може да е необходимо спиране или намаляване на дозата на едновременно прилаганите имуносупресивни лекарствени продукти. Трябва да се потърси съвет от специалист.
Общи положения
Аспарагиназата може да повиши токсичността на други лекарствени продукти чрез своето въздействие върху чернодробната функция, напр. повишена хепатотоксичност при потенциално хепатотоксични лекарствени продукти, повишена токсичност на лекарствени продукти, които се метаболизират в черния дроб или са свързани с плазмените протеини, и променена фармакокинетика и фармакодинамика на лекарствени продукти, свързани с плазмените протеини. Следователно трябва да се подхожда предпазливо при пациенти, получаващи други лекарствени продукти, които се метаболизират в черния дроб.
Чернодробните параметри трябва да се наблюдават, когато едновременно с аспарагиназа се прилагат потенциално хепатотоксични лекарствени продукти (вж. точки 4.4 и 4.8).
Миелосупресивни средства
По време на лечението със съдържащи аспарагиназа схеми могат да се появят миелосупресия, потенциално засягаща и трите миелоидни клетъчни линии (еритроцити, левкоцити, тромбоцити), и инфекции. Едновременното лечение с миелосупресивни лекарствени продукти и такива, за които е известно, че са свързани с развитие на инфекции, са основни допринасящи фактори и пациентите трябва да се наблюдават внимателно за признаци и симптоми на миелосупресия и инфекция (вж. точка 4.8).
Винкристин
Токсичността на винкристин може да се добави към тази на аспарагиназата, ако и двете средства се прилагат едновременно. Затова винкристин трябва да се прилага от 3 до 24 часа преди приложението на аспарагиназа, за да се сведе до минимум токсичността.
Глюкокортикоиди и/или антикоагуланти
Едновременната употреба на глюкокортикоиди и/или антикоагуланти с аспарагиназа може да повиши риска от промяна в параметрите на коагулация (вж. точка 4.4).
Това може да засили предразположението към кървене (антикоагуланти) или тромбоза (глюкокортикоиди). Ето защо е нужно да се подхожда предпазливо, когато антикоагуланти (напр. кумарин, хепарин, дипиридамол, ацетилсалицилова киселина или нестероидни противовъзпалителни лекарствени продукти) или глюкокортикоиди се прилагат едновременно.
Метотрексат (MTX)
Установено е, че инхибирането на синтеза на протеини, вследствие на индуцираното от аспарагиназата изчерпване на аспарагина, отслабва цитотоксичния ефект на MTX, който изисква репликация на клетките за своето антинеопластично действие. Този антагонизъм се наблюдава, ако аспарагиназата се прилага преди или едновременно с метотрексат. От друга страна антитуморните ефекти на метотрексат се засилват, когато аспарагиназа се прилага
24 часа след лечение с метотрексат. Установено е, че тази схема редуцира стомашно-чревните и хематологичните ефекти на метотрексат.
Цитарабин
Лабораторните in vitro и in vivo данни показват, че ефикасността на висока доза цитарабин се намалява от предходното приложение на аспарагиназа. Когато обаче аспарагиназата се прилага след цитарабин, се наблюдава синергичен ефект. Този ефект е най-изявен при интервал на лечение от около 120 часа.
Ваксиниране
Едновременното ваксиниране с живи ваксини повишава риска от сериозна инфекция. Ето защо имунизацията с живи ваксини трябва да се провежда най-рано 3 месеца след завършване на курса на лечение за левкемия.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция и да избягват бременност, докато са на лечение с химиотерапия, съдържаща аспарагиназа, и в продължение на 7 месеца след приключване на лечението. Тъй като не може да се изключи непряко взаимодействие между съставките на пероралните контрацептиви и аспарагиназата, пероралните контрацептиви не се смятат за достатъчно безопасни в такава клинична ситуация. При жените с детероден потенциал трябва да се използва метод, различен от пероралните контрацептиви (вж. точка 4.4).
Мъжете трябва да използват ефективни мерки за контрацепция и се препоръчва да не зачеват дете, докато получават аспарагиназа и в продължение на 4 месеца след приключване на лечението.
Бременност
Липсват данни за употребата на аспарагиназа при бременни жени. Не са провеждани репродуктивни проучвания при животни с аспарагиназа, но проучвания с аспарагиназни препарати при мишки, плъхове, пилета и зайци показват ембриотоксични и тератогенни ефекти (вж. точка 5.3). Въз основа на резултатите от проучванията при животни и механизма на действие Spectrila не трябва да се употребява по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената не изисква лечение с аспарагиназа.
Кърмене
Не е известно дали аспарагиназа се екскретира в кърмата при хората. Тъй като могат да възникнат потенциално сериозни нежелани реакции при кърмачетата, приложението на Spectrila трябва да бъде прекратено по време на кърмене.
Фертилитет
Няма налични данни за ефекта на аспарагиназата върху фертилитета при хората.
Spectrila повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини, по- специално чрез своите потенциални ефекти върху нервната система и стомашно-чревния тракт (вж. точка 4.8).
Резюме на профила на безопасност
Основната токсичност на аспарагиназата е резултат от имунологичните реакции, причинени от експозиция на бактериалния протеин. Реакциите на свръхчувствителност варират от преходно зачервяване или обрив и уртикария до бронхоспазъм, ангиоедем и анафилаксия.
Освен това лечението с аспарагиназа може да доведе до смущения в органни системи, които имат високо ниво на синтез на протеини. Пониженият синтез на протеини може да доведе преди всичко до чернодробно увреждане, остър панкреатит, намалено производство на инсулин с хипергликемия, намалено производство на съсирващи фактори (по-специално фибриноген и антитромбин III), водещо до нарушения в коагулацията (тромбоза, кървене), и понижено производство на липопротеини, водещо до хипертриглицеридемия.
Най-сериозните нежелани реакции при Spectrila включват тежки реакции на свръхчувствителност като например анафилактичен шок (редки), тромбоемболични събития (чести), остър панкреатит (чести) и тежка хепатотоксичност, напр. жълтеница, чернодробна некроза, чернодробна недостатъчност (редки).
Най-често наблюдаваните нежелани реакции при Spectrila (много чести) включват реакции на свръхчувствителност, хипергликемия, хипоалбуминемия, гадене, повръщане, диария, коремна болка, едем, умора и промяна в лабораторните параметри (напр. трансаминази, билирубин, липиди в кръвта, параметри на коагулацията).
Тъй като Spectrila обикновено се използва в комбинирана терапия с други антинеопластични средства, често е трудно да се направи разграничение от нежеланите лекарствени реакции на други лекарствени продукти.
Табличен списък на нежеланите реакции
Следните нежелани реакции, изброени в таблица 1, са получени от клиничните изпитвания със Spectrila при 125 деца с новодиагностицирана остра лимфобластна левкемия, а така също и от постмаркетинговия опит при деца и възрастни с други, получени от E. coli, аспарагиназни препарати.
Нежеланите реакции са изброени под заглавия за честотата, първо най-честите. При всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Честотата в тази таблица е определена като е използвана следната конвенция:
много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1
| Системо-органен клас | Честота и нежелана реакция |
| Инфекции и инфестации | С неизвестна честотаИнфекции |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | ЧестиДисеминирана интравазална коагулация (ДИК), анемия, левкопения, тромбоцитопения |
| Нарушения на имунната система | Много честиСвръхчувствителност, включително зачервяване, обрив, хипотония, едем/ангиоедем, уртикария, диспнеяЧестиСвръхчувствителност, включително бронхоспазъмРедкиАнафилактичен шок |
| Нарушения на ендокринната система | Много редкиВторичен хипотиреоидизъм, хипопаратиреоидизъм |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Много честиХипергликемия, хипоалбуминемияЧестиХипогликемия, понижен апетит, загуба на теглоНечестиХиперурикемия, хиперамониемияРедкиДиабетна кетоацидоза |
| Психични нарушения | ЧестиДепресия, халюцинации, обърканост |
| Нарушения на нервната система | ЧестиНеврологични признаци и симптоми, включително ажитираност, замаяност и сомнолентностНечестиГлавоболиеРедкиИсхемичен инсулт, синдром на обратима задна левкоенцефалопатия (RPLS), гърчове, нарушения на съзнанието, включително комаМного редкиТремор |
| Съдови нарушения | ЧестиТромбоза, по-специално тромбоза на кавернозния синус или дълбока венозна тромбоза, кръвоизлив |
| Стомашно-чревни нарушения | Много честиДиария, гадене, повръщане, коремна болкаЧестиОстър панкреатитРедкиХеморагичен панкреатит, некротизиращ панкреатит, паротитМного редкиПанкреатит с летален изход, псевдокиста на панкреаса |
| Хепатобилиарни нарушения | РедкиЧернодробна недостатъчност с потенциално летален изход, чернодробна некроза, холестаза, жълтеницаС неизвестна честотаЧернодробна стеатоза |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Много честиЕдем, умораЧестиБолка (болка в гърба, болка в ставите) |
| Изследвания | Много честиПовишение на трансаминазите, билирубина в кръвта, алкалната фосфатаза в кръвта, холестерола в кръвта, триглицеридите в кръвта, липопротеините с много ниска плътност (VLDL), активността на липопротеин липазата, уреята в кръвта, амоняка, лактат дехидрогеназата в кръвта (LDH)Понижение на антитромбин III, кръвния фибриноген, холестерола в кръвта, липопротеините с ниска плътност (LDL), общия протеинЧестиПовишение на амилазата, липазата, промени в електроенцефалограмата (ЕЕГ) (понижена активност на алфавълните, повишена активност на тета и делта вълните) |
Описание на избрани нежелани реакции
Нарушения на имунната система
Spectrila може да индуцира антитела от различни класове имуноглобулини (IgG, IgM, IgE). Тези антитела могат да индуцират клинични алергични реакции, да инактивират ензимите или да ускорят елиминирането на аспарагиназата.
Алергичните реакции могат да се проявят като зачервяване, обрив, болка (болка в ставите, болка в гърба и коремна болка), хипотония, едем/ангиоедем, уртикария, диспнея, бронхоспазъм до анафилактичен шок.
Вероятността от възникване на алергични реакции се увеличава с броя на приложените дози; в много редки случаи обаче реакции могат да се появят при първата доза аспарагиназа.
Повечето реакции на свръхчувствителност към аспарагиназата се наблюдават по време на последващите фази на лечението (реиндукционно лечение, забавено интензифициране).
В едно клинично изпитване при деца с новодиагностицирана ОЛЛ (проучване MC-ASP.5/ALL)
е наблюдавана следната честота на алергични събития (Таблица 2).
Таблица 2: Честота на пациентите с алергични реакции (MC-ASP.5/ALL; популация за анализ на безопасността)
| Група за лечение | Spectrila | Референтна аспарагиназа |
| Брой пациенти | 97 | 101 |
| Алергични реакции в рамките на 12 часа след инфузия на аспарагиназа по времена индукционното лечение | 2 (2,1%) | 5 (5,0%) |
| Алергично събитие* в рамките на 24 часа след инфузия на аспарагиназа по времена индукционното лечение | 16 (16%) | 24 (24%) |
| *Включително всички алергични реакции в рамките на 12 часа след инфузия на аспарагиназа и всички нежелани събития с термини по CTCAE синкоп (припадане), хипотония, обрив, зачервяване, пруритус, диспнея, реакция на мястото на инжектиране или обструкция на дихателните пътища в рамките на 24 часа след инфузия на аспарагиназа | ||
Не са наблюдавани алергични реакции при никое от 12-те кърмачета < 1-годишна възраст по време на лечението със Spectrila (проучване MC-ASP.6/INF).
В случай на поява на алергични симптоми приложението на Spectrila трябва да бъде прекратено веднага (вж. точка 4.4).
Имуногенност
В проучването при деца/юноши на възраст 1–18 години с de novo ОЛЛ (проучване MC- ASP.5/ALL) към ден 33 на индукционното лечение 10 пациенти в групата на Spectrila (10,3 %) и 9 в референтната група (8,9 %) са оценени като позитивни за антиаспарагиназа антитела най- малко в една времева точка.
Сравним дял пациенти и в двете групи развиват антиаспарагиназа антитела преди началото на фазата на постиндукционно лечение (Spectrila 54,6 % спрямо референтна E. coli-аспарагиназа 52,5 %). Повечето антиаспарагиназа антитела се развиват във времевия интервал между последната инфузия на аспарагиназа в ден 33 и началото на постиндукционното лечение в ден 79.
При никое от 12-те кърмачета < 1-годишна възраст не се откриват антиаспарагиназа антитела по време на лечението със Spectrila (проучване MC-ASP.6/INF).
Хипотиреоидизъм
Има съобщения за преходен вторичен хипотиреоидизъм, вероятно причинен от понижение на серумния тироксин-свързващ глобулин поради на индуцираното от аспарагиназата инхибиране на синтеза на протеини.
Хипоалбуминемия
В резултат от нарушения синтез на протеини нивото на серумните протеини (по-специално албумина) се понижава много често при пациенти, лекувани с аспарагиназа (вж. точка 4.4). Като следствие от хипоалбуминемията може да се появи едем.
Дислипидемия
Много често при пациенти, лекувани с аспарагиназа, се наблюдават леки до умерени промени в стойностите на кръвните липиди (напр. повишен или понижен холестерол, повишени триглицериди, повишена VLDL фракция и понижен LDL, повишена активност на липопротеин липазата), които в повечето случаи протичат без клинични симптоми. Едновременното приложение на глюкокортикоиди може да бъде допринасящ фактор. В редки случаи обаче се съобщава за тежка хипертриглицеридемия (триглицериди > 1 000 mg/dl), което повишава риска
от развитие на остър панкреатит. Свързаната с аспарагиназата хиперлипидемия трябва да се лекува в зависимост от нейната тежест и от клиничните симптоми.
Хиперамониемия
Хиперамониемия не се съобщава често при пациенти, лекувани със съдържащи аспарагиназа лечебни схеми. Съобщава се предимно при пациенти, които страдат и от чернодробно увреждане. В много редки случаи се съобщава за тежка хиперамониемия, която може да причини неврологични нарушения като гърчове и кома.
Хипергликемия и хипогликемия
По време на лечението с аспарагиназа много често се наблюдават промени в ендокринната функция на панкреаса и се проявяват предимно като хипергликемия. Тези събития обикновено са преходни.
В редки случаи се съобщава за диабетна кетоацидоза.
При пациенти, лекувани с аспарагиназа, често се наблюдава хипогликемия, предимно без клинични симптоми. Механизмът, водещ до тази реакция, е неизвестен.
Нарушения на нервната система
Нежеланите реакции от страна на централната нервна система, наблюдавани при пациенти, лекувани със съдържащи аспарагиназа лечебни схеми, включват промени в ЕЕГ, гърчове, замаяност, сомнолентност, кома и главоболие.
Причините за тези нарушения от страна на нервната система не са ясни. Може да се наложи да се изключат хиперамониемия и тромбоза на венозен синус.
В редки случаи, по време на терапия със съдържащи аспарагиназа схеми, се наблюдава RPLS.
Стомашно-чревни нарушения
Много често при пациенти, лекувани със съдържащи аспарагиназа схеми на лечение, се наблюдават гадене/повръщане, но те обикновено са леки. Съобщава се също за анорексия, загуба на апетит, коремни крампи, диария и загуба на тегло.
При по-малко от 10 % от пациентите се развива остър панкреатит. В редки случаи възниква хеморагичен или некротизиращ панкреатит. Има отделни съобщения за летален изход.
В литературата се съобщават няколко случая на индуциран от аспарагиназата паротит. Педиатрична популация
Данните за безопасност за Spectrila при кърмачета < 1-годишна възраст са ограничени. Възрастни и други специални популации
В качествено отношение, едни и същи индуцирани от аспарагиназа нежелани лекарствени реакции се наблюдават при възрастни и при деца; знае се обаче, че някои от тези нежелани реакции (напр. тромбоемболични събития) възникват с по-голяма честота при възрастни пациенти в сравнение с педиатричната популация.
Поради по-високата честота на съпътстващи заболявания като чернодробно и/или бъбречно увреждане, пациентите > 55-годишна възраст обикновено понасят лечението с аспарагиназа по- тежко от педиатричните пациенти.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Spectrila 10 000 U
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства; други антинеопластични средства, ATC код: L01XX02
Механизъм на действие
Аспарагиназата хидролизира аспарагина до аспартова киселина и амоняк. За разлика от нормалните клетки, лимфобластните туморни клетки имат много ограничен капацитет за синтезиране на аспарагин поради значително намалената експресия на аспарагин синтетаза. Ето защо те изискват аспарагин, който дифундира от извънклетъчната среда. В резултат на индуцираното от аспарагиназата изчерпване на аспарагина в серума, синтезът на протеин в лимфобластните туморни клетки се нарушава, докато повечето нормални клетки се запазват.
Аспарагиназата може да бъде токсична и за нормалните клетки, които се делят бързо и зависят до известна степен от екзогенно снабдяване с аспарагин.
Поради концентрационния градиент на аспарагин между екстра- и интраваскуларните пространства, впоследствие нивата на аспарагин са редуцирани и в екстраваскуларните пространства, напр. цереброспиналната течност.
Фармакодинамични ефекти
В едно клинично изпитване при деца с de novo ОЛЛ (проучване MC-ASP.4/ALL) е установено, че веднага след края на инфузията на аспарагиназа средните концентрации на аспарагин в серума спадат от около 40 µM преди приложението до под долната граница на количествено определяне по биоаналитичния метод (< 0,5 µM). Средните концентрации на аспарагин в серума остават под 0,5 µM от момента непосредствено след края на първата инфузия на аспарагиназа до най-малко три дни след последната инфузия. След това нивата на аспарагин в серума се повишават отново и се връщат към нормалните стойности в рамките на 1–3 седмици. Освен аспарагин, аспарагиназата също може да разцепи и аминокиселината глутамин до глутамова киселина и амоняк, но с много по-малка ефикасност. Клиничните изпитвания с аспарагиназа показват, че нивата на глутамин са умерено засегнати с много висока интериндивидуална вариабилност. Веднага след края на инфузията на аспарагиназа серумните нива на глутамин спадат с максимум 50 % в сравнение с нивата от около 400 µM преди приложението, но бързо се връщат до нормалните стойности в рамките на няколко часа.
Клинична ефикасност и безопасност
Проучване при деца/юноши на възраст 1–18 години с de novo ОЛЛ
Ефикасността и безопасността на Spectrila са сравнени с нативна E. coli-аспарагиназа (референтен лекарствен продукт) в едно рандомизирано двойносляпо клинично изпитване (проучване MC-ASP.5/ALL, базирано върху протокол DCOG ALL10 за лечение на ОЛЛ) при 199 деца/юноши на възраст 1–18 години с de novo ОЛЛ. Пациентите получават 5 000 U/m² аспарагиназа (Spectrila спрямо референтна E. coli-аспарагиназа) в дeн 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 и 33 от индукционното лечение. След индукционното лечение пациентите продължават лечението с химиотерапевтични схеми, които включват допълнително лечение с аспарагинази. Първичната крайна точка е процентът на пациентите с пълно изчерпване на аспарагин в серума (дефинирано като серумни нива на аспарагин под долната граница на количествено определяне (< 0,5 µM) във всички времеви точки, измерено от ден 12 до ден 33) по време на индукционното лечение. Целта на проучването е да се демонстрира не по-малка ефикасност
(неинфериорност) на Spectrila спрямо референтната E. coli-аспарагиназа по отношение на първичната крайна точка.
Резултатите от това проучване са обобщени в таблица 3:
Таблица 3: Резултати за ефикасност (MC-ASP.5/ALL; цялата анализирана популация)
| Група за лечение | Spectrila | Референтна аспарагиназа |
| Брой пациенти | 98 | 101 |
| Пълно изчерпване на аспарагин в серума | ||
| Да | 93 (94,9 %) | 95 (94,1 %) |
| Не | 2 (2,0 %) | 2 (2,0 %) |
| Невъзможност за оценка | 3 (3,1 %) | 4 (4,0 %) |
| Разлика (95 % CIa); P стойностб | 0,8 % (-6,25 %; 8,04 %); P = 0,0028 | |
| Пълно изчерпване на аспарагин в CSF | ||
| Дав | 82 (83,7 %) | 88 (87,1 %) |
| Не | 1 (1,0 %) | 6 (5,9 %) |
| Невъзможност за оценка | 15 (15,3 %) | 7 (6,9 %) |
| Разлика (95 % CIa) | -3,5 % (-13,67 %; 6,58 %) | |
| Пълна ремисия в края на индукционното лечение | ||
| Да | 90 (91,8 %) | 97 (96,0 %) |
| Не | 2 (2,0 %) | 2 (2,0 %) |
| Невъзможност за оценка/ с неизвестна честота | 6 (6,1 %) | 2 (2,0 %) |
| Разлика (95 % CIa) | -4,2 % (-11,90 %; 2,81 %) | |
| MRD статус в края на индукционното лечение | ||
| MRD негативен | 29 (29,6 %) | 32 (31,7 %) |
| MRD позитивен | 63 (64,3 %) | 60 (59,4 %) |
| Невъзможност за оценка/ с неизвестна честота | 6 (6,1 %) | 9 (8,9 %) |
| Разлика (95 % CIa) | -2,1 % (-14,97 %; 10,84 %) | |
| CI = доверителен интервал; CSF = цереброспинална течност; MRD = минимално остатъчно заболяванеa Безусловен точен доверителен интервал въз основа на Chan и Zhangб Безусловен точен тест за неинфериорност за биномни разлики въз основа на оценките на ограничената максимална вероятноств Пациентите се смятат за респондери, ако стойностите на аспарагин в CSF в ден 33 по протокол са под долната граница на количествено определяне. | ||
По време на индукционното лечение, със сравними честоти в двете групи (Spectrila спрямо референтната) се наблюдават типични за аспарагиназата нежелани лекарствени реакции като повишени чернодробни ензими/билирубин (≥ CTCAE Степен III: 44,3 % спрямо 39,6 %), кръвоизлив или тромбоемболия (≥ CTCAE Степен II: 2,1 % спрямо 4,0 %) и невротоксичност (≥ CTCAE Степен III: 4,1 % спрямо 5,9 %).
Проучване при кърмачета с de novo ОЛЛ
В едно неконтролирано клинично изпитване (проучване MC-ASP.6/INF) 12 кърмачета (медиана на възрастта [диапазон] по време на първата инфузия: 6 месеца [0,5–12,2 месеца]) с de novo ОЛЛ са лекувани със Spectrila в рамките на протокол INTERFANT-06. Пациентите получават аспарагиназа с доза 10 000 U/m², коригирана според възрастта на пациента в момента на приложението (< 6 месеца: 6 700 U/m²; 6–12 месеца: 7 500 U/m²; > 12 месеца: 10 000 U/m²) в
ден 15, 18, 22, 25, 29 и 33 от индукционното лечение. Изчерпването на аспарагина в серума е пълно при 11 от 12-те пациенти (92 %). Всичките 12 пациенти (100 %) са в пълна ремисия (CR) след индукционното лечение.
Фармакокинетичните параметри на Spectrila са определени при 7 възрастни пациенти след интравенозна инфузия на 5 000 U/m².
Абсорбция
Аспарагиназата не се абсорбира от стомашно-чревния тракт, ето защо трябва да се прилага интравенозно.
Разпределение
Аспарагиназата се разпределя предимно във вътресъдовото пространство. Средният (стандартно отклонение, SD) обем на разпределение в стационарно състояние (Vdss) е 2,47 l (0,45 l).
Аспарагиназата изглежда не преминава през кръвно-мозъчната бариера в измерими количества. Медианата (диапазонът) на максималната серумна концентрация на аспарагиназата е 2324 U/l (1625–4819 U/l). Пикът (Cmax) на активността на аспарагиназата в серума се достига със забавяне от приблизително 2 часа след края на инфузията.
След многократно приложение на аспарагиназа с доза 5 000 U/m² през два дни най-ниските нива на активност на аспарагиназата в серума варират от 108 до 510 U/l.
Биотрансформация
Метаболизмът на аспарагиназата не е известен, но се смята, че се осъществява посредством разграждане в ретикуло-хистиоцитната система и чрез серумните протеази.
Елиминиране
Средният ± SD терминален полуживот (елиминационен полуживот) на аспарагиназата (активност) в серума е 25,8 ± 9,9 h, с диапазон между 14,2 и 44,2 h.
Връзки фармакокинетика-фармакодинамика
При клинични изпитвания с аспарагиназа най-ниските нива на серумна активност на аспарагиназата над 100 U/l се достигат при мнозинството от пациентите, което почти винаги корелира с пълно изчерпване на аспарагина в серума и в цереброспиналната течност (CSF). Дори и при тези няколко пациенти, които имат най-ниски нива на серумна активност на аспарагиназата 10–100 U/l, обикновено се наблюдава пълно изчерпване на аспарагина в серума и в CSF.
Педиатрична популация
Фармакокинетичните параметри след приложението на 5 000 U/m² Spectrila са определени при 14 деца/юноши (възраст 2–14 години) с de novo ОЛЛ (проучване MC-ASP.4/ALL). Резултатите са дадени в Таблица 4.
Таблица 4: Фармакокинетични параметри на Spectrila при 14 деца/юноши
| Параметър | Медиана (диапазон) |
| Площ под кривата концентрация-време(AUC0-72h) | 60 165 (38 627–80 764) U*h/l |
| Максимална серумна концентрация(Cmax) | 3 527 (2 231–4 526) U/l |
| Време до Cmax | 0 (0–2) h |
| Полуживот | 17,33 (12,54–22,91) h |
| Общ клирънс | 0,053 (0,043–0,178) l/h |
| Обем на разпределение | 0,948 (0,691–2,770) l |
Медианата на най-ниската серумна активност на аспарагиназата е измерена при 81 деца/юноши с de novo ОЛЛ три дни след инфузия на аспарагиназа (непосредствено преди да бъде приложена следващата доза) по време на индукционното лечение и варира от 168 до 184 U/l (проучване MC-ASP.5/ALL).
Най-ниските нива на серумната активност са измерени при 12 кърмачета (на възраст от раждането до 1 година) с de novo ОЛЛ (проучване MC-ASP.6/INF). Медианата (диапазонът) на най-ниска серумна активност на аспарагиназата в ден 18, 25 и 33 са съответно 209 (42–330) U/l, 130 (6–424) U/l и 32 (1–129) U/l. По-ниската стойност на медианата на нивото на активност в ден 33, в сравнение с предишните две измервания, се дължи отчасти на факта, че тази последна серумна проба е взета 4 дни след последната инфузия на аспарагиназа вместо три дни, както в другите случаи.
Фармацевтични данни - Spectrila 10 000 U
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворен флакон
4 години
Реконституиран и разреден разтвор
Доказана е химична и физична стабилност при употреба в рамките на 2 дни при 2°C–8°C.
От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надхвърлят 24 часа при 2°C–8°C, освен ако разтварянето/разреждането е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.
Да се съхранява в хладилник (2°C–8°C).
Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след разтваряне и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
20 ml флакон от безцветно стъкло (стъкло тип I), затворен със запушалка от бутилова гума, алуминиева обкатка и пластмасово отчупващо се капаче, съдържащ 10 000 единици аспарагиназа.
Всяка опаковка съдържа 1 или 5 флакона. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
За разтваряне на праха 3,7 ml вода за инжекции се впръскват внимателно към вътрешната стена на флакона със спринцовка (не впръсквайте директно върху или в праха). Разтварянето на съдържанието се постига чрез бавно обръщане (избягвайте образуването на пяна поради разклащане). Приготвеният разтвор може да изглежда леко опалесцентен.
Изчисленото количество аспарагиназа се разтваря допълнително в 50 до 250 ml натриев хлорид
9 mg/ml (0,9 %) инфузионен разтвор.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.