Temodal 2.5 mg/ml - Powder for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Temodal 2.5 mg/ml
Temodal е показан за лечение на:
-
възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом, едновременно с лъчетерапия (ЛТ), и след това, като монотерапия.
-
деца на и над 3-годишна възраст, юноши и възрастни пациенти с малигнен глиом, например мултиформен глиобластом или анапластичен астроцитом, рецидивирали или с белези на прогресия след стандартна терапия.
Temodal трябва да се предписва само от лекари с опит в лечението на мозъчни тумори. Може да се приложи антиеметично лечение (вж. точка 4.4).
Дозировка
Възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом
Temodal се прилага в комбинация с фокална лъчетерапия (във фазата на комбинирано лечение), след което – до 6 цикъла като монотерапия с темозоломид (TMZ) (фаза на монотерапия).
Фаза на комбинирано лечение
TMZ се прилага в доза 75 mg/m2 дневно в продължение на 42 дни едновременно с фокална лъчетерапия (60 Gy, разделени на 30 фракции). Не се препоръчва намаляване на дозата, но преценка за отлагане или прекъсване на лечението с TMZ трябва да се прави всяка седмица според критериите за хематологичната и нехематологична токсичност.
Прилагането на TMZ може да бъде продължено през целия 42-дневен период на комбинирано лечение (максимум 49 дни), ако са изпълнени всички представени по-долу условия:
-
абсолютен брой на неутрофилните гранулоцити (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
-
тромбоцити ≥ 100 x 109/l
-
нехематологична токсичност според Общите критерии за токсичност (CTC) ≤ 1 степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане).
По време на лечението ежеседмично трябва да се изследва пълна кръвна картина. Прекратяването или временното спиране на приема на TMZ по време на фазата на комбинирано лечение трябва да става въз основа на критериите за хематологична и нехематологична токсичност, изброени в Таблица 1.
| Таблица 1. Прекратяване или прекъсване на прилагането на TMZ по време на комбинирано лечение с лъчетерапия и TMZ | ||
| Токсичност | Временно спиране наприема на TMZa | Прекратяване на приема наTMZ |
| Абсолютен брой на неутрофилите | 0,5 и < 1,5 x 109/l | < 0,5 x 109/l |
| Тромбоцитен брой | 10 и < 100 x 109/l | < 10 x 109/l |
| Нехематологична токсичност по CTC(с изключение на алопеция, гадене и повръщане) | 2 степен по CTC | 3 или 4 степен по CTC |
a: лечението с TMZ може да бъде подновено, ако пациентът отговаря на следните критерии: Абсолютен брой на неутрофилите 1,5 x 109/l; тромбоцитен брой 100 x 109/l; нехематологична токсичност по CTC 1 степен (с изключение на алопеция, гадене, повръщане).
Фаза на монотерапия
Четири седмици след приключване на фазата на комбинираното лечение TMZ + ЛТ, TMZ се прилага като монотерапия при максимум 6 цикъла. Дозата при Цикъл 1 (монотерапия) е 150 mg/m2 еднократно дневно в продължение на 5 дни, последвани от 23 дни без лечение. В
началото на Цикъл 2 дозата се повишава до 200 mg/m2, ако нехематологичната токсичност по CTC за Цикъл 1 е ≤ 2 степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане), абсолютният брой на неутрофилите е ≥ 1,5 x 109/l, тромбоцитният брой е ≥ 100 x 109/l. Ако в Цикъл 2 дозата не се повиши, не трябва да се повишава и в следващите цикли. Веднъж повишена, дозата остава 200 mg/m2 дневно през първите 5 дни от всеки последващ цикъл, освен ако няма прояви на токсичност. Преценката за намаляване на дозата и прекратяване на лечението по време на монотерапията трябва да се прави според критериите, изброени в Таблица 2 и Таблица 3.
По време на курса на лечение на Ден 22 (21 дни след първата доза TMZ) трябва да се изследва пълна кръвна картина. Дозата трябва да бъде редуцирана или приложението прекратено според критериите в Таблица 3.
| Таблица 2. Дозови нива на TMZ при монотерапия | ||
| Дозово ниво | Доза TMZ (mg/m2/дневно) | Забележки |
| –1 | 100 | Намаляване поради предшестващи прояви на токсичност |
| 0 | 150 | Доза по време на Цикъл 1 |
| 1 | 200 | Доза от Цикъл 2 до Цикъл 6 при липса на прояви на токсичност |
| Таблица 3. Намаляване на дозата или прекратяване на прилагането на TMZ при монотерапия | ||
| Токсичност | Намаляване на TMZ с1 дозово нивоa | Прекратяване на приема наTMZ |
| Абсолютен брой на неутрофилите | < 1,0 x 109/l | Виж b |
| Тромбоцитен брой | < 50 x 109/l | Виж b |
| Нехематологична токсичност поCTC (с изключение на алопеция, гадене и повръщане) | 3 степен по CTC | 4 степен по CTCb |
a: Дозовите нива на TMZ са представени в Таблица 2.
б: Приемът на TMZ трябва да се прекрати, ако:
-
при дозово ниво -1 (100 mg/m2) все още се наблюдава неприемливо висока токсичност
-
след намаляване на дозата отново се наблюдава нехематологична токсичност от 3 степен (с изключение на алопеция, гадене и повръщане).
Възрастни и педиатрични пациенти на или над 3-годишна възраст с рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом:
Един терапевтичен цикъл продължава 28 дни. При пациенти, които преди това не са подлагани на химиотерапия, TMZ се прилага в доза 200 mg/m2 еднократно дневно през първите 5 дни, като следват 23 дни прекъсване на терапията (общо 28 дни). При пациенти с предходна химиотерапия началната доза е 150 mg/m2 веднъж дневно, като по време на втория цикъл дозата се повишава до 200 mg/m2 еднократно дневно в продължение на 5 дни, ако няма прояви на хематологична токсичност (вж. точка 4.4).
Специални популации
Педиатрична популация
При пациенти на възраст 3 или повече години, TMZ трябва да се прилага само при рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом. Опитът при тези деца е много ограничен (вж. точки 4.4 и 5.1). Безопасността и ефикасността на TMZ при деца на възраст до 3 години не са установени. Липсват данни.
Пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане
Фармакокинетиката на TMZ е сравнима при пациенти с нормална чернодробна функция и при такива с леко или умерено чернодробно увреждане. Липсват данни за приложението на TMZ при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас C по Child) или с бъбречно увреждане. Въз основа на фармакокинетичните особености на TMZ е малко вероятно да е необходима редукция на дозата при пациенти с тежко чернодробно увреждане или с някаква степен на бъбречно увреждане. Въпреки това, при такива пациенти TMZ трябва да се прилага с повишено внимание.
Пациенти в старческа възраст
Фармакокинетичният анализ на популацията пациенти от 19–78 години показва, че клирънсът на TMZ не се повлиява от възрастта. Въпреки това при пациенти в старческа възраст
(> 70-годишна възраст) може да съществува повишен риск от неутропения и тромбоцитопения (вж. точка 4.4).
Начин на приложение
Temodal 2,5 mg/ml прах за инфузионен разтвор трябва да се прилага само чрез интравенозна инфузия. Не трябва да се прилага по друг път на въвеждане, например интратекално, интрамускулно или подкожно. Temodal 2,5 mg/ml прах за инфузионен разтвор може да се прилага в същата i.v. система с инжекция от 0,9% натриев хлорид. Той е несъвместим с декстрозни разтвори.
Подходящата доза TMZ трябва да се приложи като интравенозна инфузия посредством помпа за период от 90 минути.
Както и при другите подобни химиотерапевтици се препоръчва повишено внимание, за да се избегне екстравазация. Нежелани реакции на мястото на инжектиране, които са преобладаващо леки и краткотрайни, са били съобщени при пациенти, получаващи Temodal 2,5 mg/ml прах за инфузионен разтвор. Предклиничните проучвания не показват постоянно тъканно увреждане (вж. точки 4.8 и 5.3).
Temodal е наличен и под формата на твърди капсули (за перорално приложение). Temodal
2,5 mg/ml прах за инфузионен разтвор, приложен като интравенозна инфузия в продължение на
90 минути, е биоеквивалентен на твърдите капсули (вж. точка 5.2).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Свръхчувствителност към дакарбазин (DTIC). Тежка миелосупресия (вж. точка 4.4).
Опортюнистични инфекции и реактивиране на инфекции
По време на лечение с TMZ са наблюдавани опортюнистични инфекции (като пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii) и реактивиране на инфекции (като HBV, CMV) (вж. точка 4.8).
Херпетичен менингоенцефалит
В постмаркетинговия период са наблюдавани случаи на херпетичен менингоенцефалит (включително летални случаи) при пациенти, които приемат TMZ в комбинация с лъчетерапия, включително случаи на съпътстващо приложение на стероиди.
Пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii
При пилотно изпитване на удължената 42-дневна схема е установено, че пациентите, подложени на комбинирано лечение с TMZ и ЛТ, са с повишен риск от развитие на пневмоцистна пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii (PCP). Поради това е необходима профилактика на РСР при всички пациенти, подлагани на комбинирано лечение с TMZ и ЛТ по 42-дневната схема (при максимум 49 дни), независимо от лимфоцитния брой. Ако се развие лимфопения, профилактиката трябва да продължи до подобряване на лимфопенията до степен
≤ 1.
При дълги терапевтични схеми с TMZ може да се наблюдава повишена честота на РСР. Все пак всички пациенти, приемащи TMZ, особено тези, приемащи и стероиди, трябва да се следят внимателно за развитие на РСР, без значение от терапевтичната схема. Има съобщения за
случаи на фатална респираторна недостатъчност при пациенти, приемащи TMZ, и по-специално – в комбинация с дексаметазон или други стероиди.
HBV
Съобщава се хепатит, поради реактивиране на вирусна инфекция на хепатит B (HBV), което може да доведе в някои случаи до смърт. При пациенти с положителни серологични резултати за хепатит B (включително тези с активно заболяване), трябва да се направи консултация със специалисти по чернодробни заболявания преди започване на лечението. Пациентите трябва да бъдат проследявани по време на лечението и лекувани по подходящ начин.
Хепатотоксичност
При пациенти, лекувани с TMZ се съобщава за чернодробни увреждания, включително фатална чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.8). Необходимо е провеждане на изходни изследвания на чернодробната функция, преди започване на лечението. Ако са абнормни, лекарят трябва да направи оценка на съотношението полза/риск, преди да назначи темозоломид, включително да оцени вероятността за фатална чернодробна недостатъчност.
При пациенти на 42-дневен цикъл на лечение изследванията на чернодробна функция трябва да се повторят в средата на цикъла. Изследванията на чернодробната функция трябва да се правят на всички пациенти след всеки терапевтичен цикъл. При пациенти със значими аномалии на чернодробната функция лекарят трябва да направи оценка на съотношението полза/риск от продължаване на лечението. Чернодробна токсичност може да се появи няколко седмици или повече след последното лечение с темозоломид.
Злокачествени заболявания
Има съобщения и за много редки случаи на миелодиспластичен синдром и вторични неоплазии, включително миелоидна левкемия (вж. точка 4.8).
Антиеметично лечение
Гаденето и повръщането са много чести при прилагане на TMZ.
Антиеметично лечение може да се приложи преди или след приложение на TMZ.
Възрастни пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом
Антиеметична профилактика се препоръчва преди първата доза по време на комбинираната фаза и изрично се препоръчва по време на фазата на монотерапия.
Пациенти с рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом
Пациентите с тежко повръщане (3 или 4 степен) при предишни терапевтични цикли може да се нуждаят от антиеметична терапия.
Лабораторни показатели
Възможно е пациентите, лекувани с TMZ, да развият миелосупресия, включително продължителна панцитопения, която може да доведе до апластична анемия, в някои случаи с фатален изход. В някои случаи, едновременната експозиция на лекарствени продукти, във връзка с апластична анемия, включително карбамазепин, фенитоин и сулфаметоксазол/триметоприм, усложнява оценката. Преди да започнат прием на лекарствения продукт, пациентите трябва да отговарят на следните лабораторни показатели: абсолютен брой на неутрофилите 1,5 x 109/l и тромбоцитен брой 100 x 109/l. Пълна кръвна картина трябва да се изследва на Ден 22 (21 дни след първата доза) или в рамките на 48 часа от този ден, след което да се изследва ежеседмично, докато абсолютният брой на неутрофилите стане
> 1,5 x 109/l, а броят на тромбоцитите > 100 x 109/l. Ако абсолютният брой на неутрофилите
падне до < 1,0 x 109/l или броят на тромбоцитите достигне < 50 x 109/l по време на който и да е цикъл, при следващия цикъл дозата трябва да бъде редуцирана с едно дозово ниво (вж.
точка 4.2). Дозовите нива са 100 mg/m2, 150 mg/m2 и 200 mg/m2. Най-ниската препоръчвана доза е 100 mg/m2.
Педиатрична популация
Липсва клиничен опит с TMZ при деца под 3-годишна възраст. Опитът с по-големи деца и юноши е много ограничен (вж. точки 4.2 и 5.1).
Пациенти в старческа възраст (възраст > 70 години)
Пациентите в старческа възраст изглежда са с повишен риск от развитие на неутропения и тромбоцитопения, в сравнение с по-млади пациенти. Следователно при пациенти в старческа възраст TMZ трябва да се прилага с повишено внимание.
Пациенти от женски пол
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция, за да избегнат забременяване докато приемат TMZ и в продължение на поне 6 месеца след приключване на лечението.
Пациенти от мъжки пол
Мъжете, лекувани с TMZ, трябва да бъдат посъветвани да не създават поколение в продължение на поне 3 месеца след приемането на последната доза и да потърсят съвет за замразяване на сперма преди началото на лечението (вж. точка 4.6).
Помощни вещества с известно действие
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа 55,2 mg натрий на флакон, които са еквивалентни на 2,8 % от препоръчителния максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен на СЗО. Това трябва да се вземе под внимание от пациенти, които са на диета с контролиран прием на натрий.
Полисорбат 80
Този лекарствен продукт съдържа 3 mg полисорбат 80 във всеки ml от приготвения разтвор. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции. Полисорбатите могат да имат сърдечно-съдов ефект (хипотония/сърдечна депресия). За да сведете до минимум риска от сърдечно-съдови ефекти, обмислете намаляване на скоростта на инфузия. Трябва да се има предвид потенциалът на полисорбатите за удължаване на QT интервала и появата на torsades de pointes, когато се използва едновременно с лекарства, които удължават QT/QTc интервала или при пациенти с вроден синдром.
В отделно проучване фаза І, прилагането на TMZ с ранитидин не променя абсорбцията на темозоломид или бионаличността на активния му метаболит монометил триазеноимидазол карбоксамид (MTIC).
С популационен фармакокинетичен анализ при клинични проучвания фаза ІІ е установено, че едновременният прием с дексаметазон, прохлорперазин, фенитоин, карбамазепин, ондансетрон, H2-рецепторни антагонисти или фенобарбитал не променя клирънса на TMZ. Едновременният прием с валпроева киселина е свързан с малко, но статистически значимо намаление на клирънса на TMZ.
Не са правени проучвания, които да определят ефекта на TMZ върху метаболизма или елиминирането на други лекарствени продукти. Все пак, тъй като TMZ не се метаболизира в черния дроб и се свързва в ниска степен с плазмените протеини, е малко вероятно да повлиява фармакокинетиката на други лекарствени продукти (вж. точка 5.2).
Употребата на TMZ в комбинация с други миелосупресивни препарати може да повиши риска от миелосупресия.
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействия са провеждани само при възрастни.
Бременност
Липсват данни при бременни жени. Предклинични проучвания при плъхове и зайци, получили доза от 150 mg/m2 показват тератогенност и/или ембриотоксичност (вж. точка 5.3). Temodal не трябва да се прилага при бременни жени. Ако се налага прием по време на бременност, пациентката трябва да бъде запозната с потенциалните рискове за плода.
Кърмене
Не е известно дали TMZ се екскретира в кърмата; поради това кърменето трябва да се преустанови по време на лечението с TMZ.
Жени с детероден потенциал
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция, за да избегнат забременяване, докато приемат TMZ и в продължение на поне 6 месеца след приключване на лечението.
Фертилитет при мъжете
TMZ може да покаже генотоксични ефекти. Поради това мъжете, лекувани с него, трябва да използват ефективни контрацептивни средства и да бъдат посъветвани да не създават поколение в продължение на поне 3 месеца след приема на последната доза и да потърсят съвет за криоконсервиране на сперма преди началото на лечението поради риска от развитие на необратим инфертилитет в резултат от лечението с TMZ.
TMZ повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини поради умора и сънливост (вж. точка 4.8).
Резюме на профила на безопасност
Опит от клинични изпитвания с твърди капсули
При пациенти, лекувани с TMZ в клинични изпитвания, най-честите нежелани реакции са гадене, повръщане, констипация, анорексия, главоболие, умора, гърчове и обриви. За повечето хематологични нежелани реакции има чести съобщения, като под Таблица 4 са посочени честотите на лабораторните находки от 3-4 степен.
При пациенти с рецидивирал или прогресиращ глиом, гадене (43 %) и повръщане (36 %) обикновено са от 1 или 2 степен (0 – 5 епизода на повръщане за 24 часа) и са или самоограничаващи се, или лесно поддаващи се на контрол със стандартна антиеметична терапия. Честотата на тежко гадене и повръщане е 4%.
Табличен списък на нежеланите реакции
В Таблица 4 са представени нежелани реакции, наблюдавани в клинични проучвания и съобщени при постмаркетинговата употреба на TMZ. Тези реакции са групирани по системо-органни класове и честота. Групирането по честота се определя по следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥1/10 000 до
<1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
| Таблица 4. Нежелани реакции при пациенти, лекувани с темозоломид | |
| Инфекции и инфестации | |
| Чести: | Инфекции, херпес зостер, фарингитa, орална кандидоза |
| Нечести: | Опортюнистична инфекция (включително PCP), сепсис†, xерпетичен менингоенцефалит†, CMV инфекция, CMV реактивиране, хепатит B вирусна инфекция†, херпес симплекс, реактивиране наинфекция, ранева инфекция, гастроентеритb |
| Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени | |
| Нечести: | Миелодиспластичен синдром (МДС), вторични малигнени заболявания, включително миелоидналевкемия |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Чести: | Фебрилна неутропения, неутропения, тромбоцитопения, лимфопения, левкопения, анемия |
| Нечести: | Продължителна панцитопения, апластична анемия†, панцитопения, петехии |
| Нарушения на имунната система | |
| Чести: | Алергична реакция |
| Нечести: | Анафилаксия |
| Нарушения на ендокринната система | |
| Чести: | Кушингоиден хабитусc |
| Нечести: | Безвкусен диабет |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| Много чести: | Анорексия |
| Чести: | Хипергликемия |
| Нечести: | Хипокалиемия, повишена алкална фосфатаза |
| Психични нарушения | |
| Чести: | Възбуда, амнезия, депресия, тревожност,обърканост, безсъние |
| Нечести: | Поведенческо разстройство, емоционална лабилност, халюцинации, апатия |
| Нарушения на нервната система | |
| Много чести: | Гърчове, хемипареза, афазия/дисфазия, главоболие |
| Таблица 4. Нежелани реакции при пациенти, лекувани с темозоломид | |
| Чести: | Атаксия, нарушение на равновесието, когнитивно увреждане, нарушение на концентрацията, понижено ниво на съзнанието, замаяност, хипоестезия, нарушение на паметта, неврологично нарушение,невропатияd, парестезии, сънливост, нарушения на говора, извратен вкус, тремор |
| Нечести: | Епилептичен статус, хемиплегия, екстрапирамидно нарушение, паросмия, нарушение на походката,хиперестезия, сетивно разстройство, нарушение на координацията |
| Нарушения на очите | |
| Чести: | Хемианопия, замъглено виждане, нарушение на зрениетоe, дефект в зрителното поле, диплопия,болка в окото |
| Нечести: | Намаление на зрителната острота, сухота в очите |
| Нарушения на ухото и лабиринта | |
| Чести: | Глухотаf, световъртеж, шум в ушите, болка в ухотоg |
| Нечести: | Увреждане на слуха, хиперакузис, среден отит |
| Сърдечни нарушения | |
| Нечести: | Палпитации |
| Съдови нарушения | |
| Чести: | Кръвоизлив, белодробна емболия, дълбока венозна тромбоза, хипертония |
| Нечести: | Мозъчен кръвоизлив, зачервяване, топли вълни |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| Чести: | Пневмония, диспнея, синузит, бронхит, кашлица, инфекция на горните дихателни пътища |
| Нечести: | Респираторна недостатъчност†, интерстициалeнпневмонит/пневмонит, белодробна фиброза, назална конгестия |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Много чести: | Диария, констипация, гадене, повръщане |
| Чести: | Стоматит, болка в коремаh, диспепсия, дисфагия |
| Нечести: | Раздуване на корема, инконтиненция на фекалии,стомашно-чревно нарушение, хемороиди, сухота в устата |
| Хепатобилиарни нарушения | |
| Нечести: | Чернодробна недостатъчност†, чернодробно увреждане, хепатит, холестаза, хипербилирубинемия |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Много чести: | Обрив, алопеция |
| Чести: | Еритем, суха кожа, сърбеж |
| Нечести: | Токсична епидермална некролиза, синдром на Stevens-Johnson, ангиоедем, еритема мултиформе, еритродермия, ексфолиация на кожата, реакция на фоточувствителност, уртикария, екзантем, дерматит,засилено потене, нарушение на пигментацията |
| Таблица 4. Нежелани реакции при пациенти, лекувани с темозоломид | |
| С неизвестна честота: | Лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS) |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Чести: | Миопатия, мускулна слабост, артралгия, болка в гърба, костно-мускулна болка, миалгия |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| Чести: | Полакиурия, инконтиненция на урина |
| Нечести: | Дизурия |
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | |
| Нечести: | Вагинален кръвоизлив, менорагия, аменорея, вагинит, болка в гърдите, импотентност |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Много чести: | Умора |
| Чести: | Повишена температура, грипоподобни симптоми, астения, неразположение, болка, оток, периференотокi |
| Нечести: | Утежняване на заболяването, тръпки, оток на лицето,промяна в цвета на езика, жажда, нарушение на зъбите |
| Изследвания | |
| Чести: | Повишаване на чернодробните ензимиj, понижено тегло, повишено тегло |
| Нечести: | Повишена гама-глутамилтрансфераза |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | |
| Чести: | Радиационно уврежданеk |
a Включва фарингит, назофарингит, стрептококов фарингит
b Включва гастроентерит, вирусен гастроентерит
c Включва кушингоиден хабитус, синдром на Кушинг
d Включва невропатия, периферна невропатия, полиневропатия, периферна сензорна невропатия, периферна моторна невропатия
e Включва зрително нарушение, нарушение на очите
f Включва глухота, двустранна глухота, невросензорна глухота, едностранна глухота
g Включва болка в ухото, дискомфорт в ухото
h Включва болка в корема, болка в долната част на корема, болка в горната част на корема, коремен дискомфорт
i Включва периферен оток, периферно подуване
j Включва повишени показатели на чернодробната функция, повишена аланинаминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза, повишени чернодробни ензими
k Включва радиационно увреждане, радиационно увреждане на кожата
† Включва случаи с летален изход
Новодиагностициран мултиформен глиобластом
Лабораторни резултати
Наблюдавана е миелосупресия (неутропения и тромбоцитопения), която е дозоограничаващата токсичност при повечето цитостатици, включително и TMZ. При анализа на лабораторните отклонения и нежеланите събития при комбинирано лечение и при монотерапия е установено, че неутропении от 3 и 4 степен са наблюдавани при 8% от пациентите. Тромбоцитопении от 3 и 4 степен са наблюдавани при 14% от пациентите, получаващи TMZ.
Рецидивиращ или прогресиращ малигнен глиом
Лабораторни резултати
Тромбоцитопения от 3 или 4 степен и неутропения са наблюдавани съответно при 19% и 17% от пациентите, лекувани за малигнен глиом. Те са довели до хоспитализация и/или прекъсване на лечението с TMZ съответно при 8% и 4% от пациентите. Миелосупресията е предвидима (обикновено през първите няколко цикъла, с максимум между ден 21 и ден 28), като възстановяването е бързо, обикновено за 1-2 седмици. Няма данни за кумулативна миелосупресия. Тромбоцитопенията може да повиши риска от кръвоизливи, а неутропенията или левкопенията могат да повишат риска от инфекции.
Пол
При направен популационен фармакокинетичен анализ на данните от клинични изпитвания, са обработени данните на 101 жени и 169 мъже, при които са известни най-ниските стойности на неутрофилите, както и данните на 110 жени и 174 мъже, при които са известни най-ниските стойности на тромбоцитите. Честотата на неутропенията от 4 степен (абсолютен неутрофилен брой < 0,5 x 109/l), съответно при жени и мъже по време на първия цикъл, е 12% срещу 5%, а на тромбоцитопенията от 4 степен (< 20 x 109/l) – съответно 9% срещу 3%. Според данните за
400 пациенти с рецидив на малигнен глиом, по време на първия цикъл неутропения от 4 степен е развита при 8% от жените срещу 4% от мъжете, а тромбоцитопения от 4 степен – при 8% от жените срещу 3% от мъжете. В проучване при 288 пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом, по време на първия цикъл от лечението неутропения от 4 степен е развита при 3% от жените срещу 0% от мъжете, а тромбоцитопения от 4 степен – при 1% от жените срещу 0% от мъжете.
Педиатрична популация
TMZ за перорално приложение е проучван при педиатрични пациенти (възраст 3-18 години) с рецидивиращ глиом на мозъчния ствол или рецидивиращ високостепенен астроцитом, при схема на прилагане веднъж дневно в продължение на 5 дни, на всеки 28 дни. Въпреки, че данните са ограничени, поносимостта при деца се очаква да бъде същата както при възрастни. Безопасността на TMZ при деца на възраст под 3 години не е установена.
Опит в клинични изпитвания с i.v.
Temodal 2,5 mg/ml прах за инфузионен разтвор осигурява еквивалентна доза TMZ и експозиция както на TMZ, така и на неговия активен метаболит MTIC, които съответстват на приемането на Temodal твърди капсули (вж. точка 5.2). Съобщените нежелани лекарствени реакции по време на двете проучвания с интравенозната форма (n=35), но не и в проучвания с твърди капсули, са реакции в мястото на инфузията: болка, дразнене, сърбеж, затопляне, подуване и еритем, както и хематом.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
При пациенти клинично са оценявани дози от 500, 750, 1 000 и 1 250 mg/m2 (обща доза за
5-дневен цикъл). Доза-ограничаващата токсичност е хематологичната токсичност и за такава се съобщава при всеки дозов режим, но при по-високи дози се очаква да е по-тежка. Един от пациентите е приел свръхдоза от 10 000 mg (обща доза за единичен 5-дневен цикъл) и нежеланите реакции, за които е съобщено, са панцитопения, пирексия, многоорганна недостатъчност и смърт. Съобщава се за пациенти, приемали препоръчваната доза в продължение на повече от 5 дни (до 64 дни) като съобщените странични събития включват
костно-мозъчна супресия със или без инфекция, в някои случаи тежка и протрахирана, и довела до смърт. В случай на предозиране е необходимо да се направи оценка на хематологичния статус. При нужда трябва да се осигури поддържащо лечение.
Фармакологични свойства - Temodal 2.5 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства – Други алкилиращи средства,
ATC код: L01AX03
Механизъм на действие
Темозоломид е триазен, който при физиологично рН претърпява бързо химично превръщане в активното съединение монометил триазеноимидазол карбоксамид (MTIC). Смята се, че цитотоксичността на MTIC се дължи предимно на алкилирането на гуанина на място O6 с допълнително алкилиране на място N7. Смята се, че в последващото развитие на цитотоксични лезии участва и аберантно репариране на метиловата група.
Клинична ефикасност и безопасност
Новодиагностициран мултиформен глиобластом
Общо 573 пациенти са рандомизирани да получават или TMZ + ЛТ (n=287), или само ЛТ (n=286). Пациентите в групата на TMZ с ЛТ, са получавали едновременно TMZ (75 mg/m2) веднъж дневно, като са започвали в първия ден на ЛТ и са продължавали до последния ден на ЛТ – в продължение на 42 дни (при максимален период 49 дни). След това са преминавали на монотерапия с TMZ (150 – 200 mg/m2) от 1 до 5 ден на всеки 28-дневен цикъл при максимум 6 цикъла, като монотерапията е започвала 4 седмици след края на ЛТ. Пациентите от контролната група са получавали само ЛТ. Профилактика на пневмоцистна пневмония Pneumocystis jirovecii (PCP) е необходима по време на ЛТ, както и при комбинираното лечение с TMZ.
TMZ е прилаган като адювантна терапия по време на периода на проследяване при
161 пациенти от 282-та (57%) в групата, получавала само ЛТ, и при 62-ма пациенти от 277-те (22%) в групата, получавала TMZ и ЛТ.
По отношение на общата преживяемост коефициентът на риск (HR) е 1,59 (HR 1,33 – 1,91 при 95% CI) с log-rank р < 0,0001 в полза на групата, получавала TMZ. Очакваната 2 годишна преживяемост (26% срещу 10%) е по-висока за групата, получавала TMZ и ЛТ. Добавянето на TMZ към ЛТ, последвана от монотерапия с TMZ при лечението на пациенти с новодиагностициран мултиформен глиобластом, води до статистически значимо повишаване на общата преживяемост (OS) в сравнение със самостоятелна ЛТ (Фигура 1).
Фигура 1 Криви на Каплан-Майер за общата преживяемост (intent-to-treat популация)
Резултатите от изпитването не се отнасят до пациентите в лошо състояние (PS=2 по скалата на СЗО, n=70), където общата преживяемост и времето до прогресия са сходни и в двете групи.
Все пак, изглежда, че и в тази група пациенти няма неоправдано високи рискове.
Рецидивирал или прогресиращ малигнен глиом
Данните за клиничната ефикасност при болни с мултиформен глиобластом (скала на Karnofsky [KPS] 70), рецидивирал или прогресиращ след операция и лъчетерапия, са въз основа на две клинични изпитвания с перорален TMZ. Едното е неконтролирано изпитване при 138 пациенти (29% от тях са получавали предшестваща химиотерапия), а другото – рандомизирано,
активно-контролирано изпитване на TMZ спрямо прокарбазин при общо 225 пациенти (67% от тях са получавали предшестваща химиотерапия с нитрозоурейни препарати). И при двете изпитвания първичната крайна точка е преживяемостта без прогресия, определена чрез ЯМР или неврологично влошаване. При неконтролираното изпитване преживяемостта без прогресия на 6-ия месец е 19%, медианата на преживяемостта без прогресия е 2,1 месеца, а медианата на общата преживяемост – 5,4 месеца. Степента на обективно повлияване (ORR), по преценка след ЯМР, е 8%.
При рандомизираното активно контролирано изпитване, преживяемостта без прогресия на 6-ия месец е значително по-висока в групата с TMZ, в сравнение с групата с прокарбазин (21% срещу 8%, съответно хи квадрат p = 0,008) с медиана на преживяемостта без прогресия съответно 2,89 и 1,88 месеца (log-rank p = 0,0063). Медианата на преживяемост е съответно 7,34 и 5,66 месеца за TMZ и прокарбазин (log-rank p = 0,33). Процентът на живите на 6-ия месец пациенти е значително по-висок в групата, лекувана с TMZ (60%) в сравнение с групата, лекувана с прокарбазин (44%) (хи квадрат p = 0,019). При пациенти, получили предшестваща химиотерапия, е отчетен благоприятен ефект при тези с KPS 80.
Данните за времето до влошаване на неврологичния статус дават предимство на TMZ пред прокарбазин, както и данните за времето до влошаване на общото състояние (понижаване на KPS под 70 или понижаването му с поне 30 точки). Медианата на периода до прогресия при тези крайни точки е по-дълъг с 0,7 до 2,1 месеца в групата, лекувана с TMZ, отколкото в групата, лекувана с прокарбазин (log-rank p = < 0,01 до 0,03).
Рецидивиращ анапластичен астроцитом
В многоцентрово проспективно изпитване фаза ІІ за оценка на безопасността и ефикасността на пероралния TMZ за лечение на пациенти с първи рецидив на анапластичен астроцитом, преживяемостта без прогресия на 6-ия месец е 46%. Медианата на продължителността на преживяемост без прогресия е 5,4 месеца. Средната обща преживяемост е 14,6 месеца.
Процентът на отговорили на лечението пациенти, преценен при централната обработка на резултатите, е 35% (13 пълни ремисии и 43 частични ремисии) за пациентите, подлежащи на лечение n=162. При 43 пациенти е съобщено за стабилизиране на болестта. Шестмесечната преживяемост без проява на симптоми, за пациентите, подложени на лечение, е 44% при медиана на преживяемост без проява на симптоми 4,6 месеца, което е сходно с резултатите за преживяемост, свободна от прогресия. При пациентите, на които е направено хистологично изследване, резултатите за ефикасността са сходни. Постигането на рентгенологично-обективен отговор или поддържането на свободен от прогресия живот е свързано със запазено или подобрено качество на живот.
Педиатрична популация
TMZ за перорално приложение е проучван при педиатрични пациенти (възраст 3-18 години) с рецидивиращ глиом на мозъчния ствол или рецидивиращ високостепенен астроцитом, при схема на прилагане веднъж дневно в продължение на 5 дни, на всеки 28 дни. Поносимостта към TMZ е сравнима с тази при възрастни пациенти.
TMZ се хидролизира спонтанно при физиологично рН, първоначално до активния метаболит,
3-метил-(триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамид (MTIC). MTIC се хидролизира спонтанно до
5-амино-имидазол-4-карбоксамид (AIC), известен междинен продукт в биосинтеза на пурини и нуклеинови киселини и до метилхидразин, който се счита за активното алкилиращо съединение. Цитотоксичността на МТІС се отдава преди всичко на алкилиране на ДНК предимно на О6 и N7 място на гуанина. Експозицията на МТІС и АІС съответства приблизително на 2,4% и на 23% от АUC на TMZ. Іn vivo t1/2 на МТІC е подобeн на този на TMZ, 1,8 часа.
В открито, двойно кръстосано фармакокинетично проучване за биоеквивалентност на перорален и интравенозен TMZ при пациенти с първични малигнени заболявания на ЦНС е установено, че Temodal 2,5 mg/ml прах за инфузионен разтвор, приложен за 90 минути е биоеквивалентен по отношение на Cmax и AUC на TMZ и MTIC в сравнение с Temodal твърди капсули, след прилагане на доза от 150 mg/m2. Средните стойности на Cmax за TMZ и MTIC са съответно 7,4 µg/ml и 320 ng/ml, след 90 минутна интравенозна инфузия. Средните стойности на AUC (0→) за TMZ и MTIC са съответно 25 µg•h/ml и 1 004 ng•h/ml.
Абсорбция
След перорално приложение при възрастни пациенти TMZ се абсорбира бързо, като пиковите концентрации се достигат най-рано 20 минути след прилагане (средно между 0,5 и 1,5 часа). След перорално приложение на маркиран с 14C TMZ средната екскреция с фецеса на 14C в продължение на 7 дни след приема е била 0,8%, което означава пълна абсорбция.
Разпределение
TMZ се свързва слабо с протеините (10-20%), поради което не се очаква да взаимодейства с вещества, свързващи се с протеините във висока степен.
Изследвания с позитрон-емисионен томограф (PET) при хора, както и предклинични данни показват, че TMZ преминава лесно през кръвно-мозъчната бариера и се открива в цереброспиналната течност (ЦСТ). Проникването в ЦСТ е потвърдено при един пациент.
Бионаличността на TMZ в ЦСТ, преценена според AUC, е приблизително 30% от тази в плазмата, което съответства с данните при животни.
Елиминиране
Плазменият полуживот (t1/2) е приблизително 1,8 часа. Главният път за елиминиране на 14C е бъбречният. След перорално приложение около 5 до 10% от дозата се излъчва непроменена в урината в продължение на 24 часа, а остатъкът се екскретира като темозоломидова киселина, 5-аминоимидазол-4-карбоксамид (АІС) или неидентифицирани полярни метаболити.
Повишаването на плазмената концентрация е дозозависимо. Плазменият клирънс, обемът на разпределение и плазменият полуживот не зависят от дозата.
Специални популации
Популационният анализ на фармакокинетиката на TMZ показва, че плазменият клирънс на TMZ не зависи от възрастта, бъбречната функция или тютюнопушенето. В отделно фармакокинетично проучване, плазмените фармакокинетични профили на пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане са сходни с тези, наблюдавани при болни с нормална чернодробна функция.
При педиатрични пациенти AUC е по-голяма в сравнение с възрастни; въпреки това максималната толерирана доза (MTD) и за деца, и за възрастни е 1 000 mg/m2 на цикъл.
Фармацевтични данни - Temodal 2.5 mg/ml
Манитол (Е 421) Треонин Полисорбат 80
Натриев цитрат (за корекция на рН)
Хлороводородна киселина, концентрирана (за корекция на рН)
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Неотворен флакон: 4 години
Приготвен разтвор: след приготвяне химическата и физическата стабилност в периода на използване са доказани в продължение на 14 часа при 25°С, включително времето за инфузия. От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, времето за съхранение и условията преди употреба са отговорност на потребителя и нормално не трябва да са повече от 24 часа при 2 до 8°С, освен ако приготвянето е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.
Да се съхранява в хладилник (2°С – 8°С).
За условията на съхранение на приготвения лекарствен продукт вижте точка 6.3.
Флакон от безцветно стъкло тип І, запечатан със запушалка от бромбутилова гума и алуминиева обкатка с капачка с цвят на праскова. Всеки флакон съдържа 100 mg TMZ.
Temodal 2,5 mg/ml се доставя в опаковка по 1 флакон.
При работа с Temodal 2,5 mg/ml прах за инфузионен разтвор е необходимо повишено внимание. Изисква се използване на ръкавици и асептична техника. Ако Temodal 2,5 mg/ml влезе в контакт с кожа или лигавица, трябва да се отмие незабавно и старателно със сапун и вода.
Всеки флакон трябва да се разтвори с 41 ml стерилна вода за инжекции. Полученият разтвор съдържа 2,5 mg/ml TMZ. Флаконите трябва внимателнo да се завъртат, а не да се разклащат. Разтворът трябва да бъде проверен и флакон, съдържащ видими частици, не трябва да се използва. Трябва да се изтегли обем до 40 ml от приготвения разтвор съгласно общата предписана доза и да се прехвърли в празен инфузионен сак (от PVC или полиолефин) с обем 250 ml. Тръбичките на помпата трябва да се прикрепят към сака, да се изгони въздухът от тях и след това да се затворят. Temodal 2,5 mg/ml трябва да се прилага само посредством интравенозна инфузия за период от 90 минути.
Temodal 2,5 mg/ml прах за инфузионен разтвор може да се прилага в същия интравенозен път с
0,9 % разтвор на натриев хлорид. Не е съвместим с разтвори на декстроза.
При липса на допълнителни данни за съвместимост този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти или да се влива едновременно през една интравенозна система.
Този лекарствен продукт е само за еднократна употреба. Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.