TRIOFLEN 300 mg hard capsules

Фармакотерапевтична група: Инхибитори на тромбоцитната агрегация, с изключение на хепарин.

АТС код: В01АС18.

Механизъм на действие

Трифлусал намалява биосинтеза на тромбоксан чрез необратимо инхибиране на тромбоцитната циклооксигеназа, като почти не повлиява синтеза на простациклини, тъй като ефекта в терапевтични дози върху ендотелната циклооксигеназа е незначителен.

Главният метаболит на трифлусала - 2-хидрокси-4-(трифлуорометил) бензоена киселина (НТВ), e обратим инхибитор на тромбоцитната циклооксигеназа и поради дългия си живот на полуелиминиране (приблизително 34 часа), допринася за антиагрегантната активност на трифлусал. И трифлусал, и НТВ повишават концентрацията на цикличния аденозин 5- монофосфат (сАМР) в тромбоцитите чрез инхибиция на тромбоцитната фосфодиестераза. В допълнение трифлусал при invitro и exvivo изследвания стимулира освобождаването на азотен оксид от човешки неутрофили, което също допринася за антиагрегантния ефект.

Фармакодинамични ефекти

Трифлусал инхибира тромбоцитната агрегация и при здрави доброволци и при болни. При ехvivo изследвания, трифлусал инхибира 65% агрегацията на тромбоцитите, предизвикана от арахидонова киселина в богата на тромбоцити плазма (platelet-rich plasma - PRP) от здрави доброволци, 24 часа след прием на доза от 600 mg. Продължаващият прием на triflusal (600 mg/дневно; 7 дни) причинява 50%-75% инхибиране на тромбоцитната агрегация предизвикана от арахидонова киселина, ADP (аденозин дифосфат), епинефрин или колаген.

Клинична ефикасност и безопасност

В рандомизирано, многоцентрово, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване на 122 пациента от двата пола, на възраст между 40-75 години във втори стадий по класификацията на Лериш-Фонтен за хроничната артериална артериопатия, от които 59 получават трифлусал (600 мг/дневно) и 63 получаващи плацебо за период от 6 месеца, подобрение (дефинирано като увеличаване с 40% на общата извървяна дистанция-ходене пеш в равномерно темпо, в сравнение с изходните стойности) беше регистрирана в 63,6% с трифлусал срещу 22,5% с плацебо (р=0.0001). Анализ на общата извървяна пеш дистанция без изпитване на болка в сравнение с изходните стойности показва, че трифлусал превъзхожда категорично плацебо ефекта, но разликата не е статистически сигнификантна (р=0.05).От друга страна сигнификантни разлики даващи предимство на трифлусал (р=0.003) са наблюдавани като подобрение на симптомите свързани със съдовата болест (парестезия на крайниците, тежест и студенина в крайниците).

В рандомизирано, двойно сляпо клинично проучване, включващо 2270 пациенти с остър миокарден инфаркт лекувани 35 дни с трифлусал 600 mg веднъж дневно или с ацетилсалицилова киселина 300 mg веднъж дневно (TIM Study), честотата на гастроинтестинални кръвоизливи е 0.9% при трифлусал срещу 1.5 при пациентите приемали ацетилсалицилова киселина. Интракраниалните хеморагии са били 0.3% при трифлусал срещу 1.5% при ацетилсалициловата киселина, повечето от тези хеморагии са настъпили при пациенти подложени на едновременно лечение с антитромботични агенти и хепарин. В друго рандомизирано, двойно сляпо клинично проучване включващо 2107 пациенти с инсулт в продължение на 30 месеца с трифлусал (600mg веднъж дневно) или с ацетилсалицилова киселина (325 mg веднъж дневно) (TACIP Study), честотата на клинично значими кръвоизливи е значително по-ниска (р=0.004) при пациентите лекувани с трифлусал (1.9% срещу 4.0%).

Педиатрична популация

Няма данни.

Трифлусал бързо се абсорбира (t1/2Ка = 0.44 h) и достига максимална бионаличност от 83%- 100%.

В терапевтични концентрации, НТВ се свързва 98%-99% с албумина в плазмата. Този процент не се повлиява значително в присъствието на кофеин, теофилин, глизентид, еналаприл, циметвдин или варфарин. Свободното количество на НТВ значително нараства в присъствието на нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСВП) като диклофенак, ибупрофен, индометацин, напроксен, пироксикам или ацетилсалицилова киселина. Във високи концентрации НТВ измества НСВП, глизентид и варфарин от техните места за свързване. Тези вещества се конкурират за едни и същи свързващи рецептори на албумина и могат да се изместват взаимно в зависимост от техния афинитет и общата им концентрация.

Проследявайки приема на единична перорална доза от трифлусал 300 mg или 900 mg при здрави доброволци е достигната максимална плазмена концентрация (Сmax) 3.2 ± 1.9 μg/ml и съответно

11.6 ± 1.7 μg/ml. Времето за достигане на Cmax (tmax) е 0.88 ± 0.26 h за трифлусал и 4.96 ± 1.37 h за НТВ при 900 mg доза. Фармакокинетичните параметри на НТВ, след многократен прием (трифлусал 300 mg 3 пъти дневно или 600 mg веднъж дневно, в продължение на 13 дни) показват максимални steady state плазмени концентрации (Сmax ss) на НТВ от 178 ± 42 μg/ml и съответно 153±37μg/ml.

Бързо се метаболизира под действието на естерази до главния си метаболит - 2-хидрокси-4- (трифлуорометил) бензоена киселина (НТВ), който също е фармакологично активен. В урината като вторичен метаболит е открит НТВ-глицин конюгат. Плазменият полуживот (t1/2) на трифлусал е 0.53 ± 0.12 h, а на НТВ 34.3 ± 5.3 h.

Елиминирането се осъществява предимно чрез ренална екскреция (бъбречен клирънс > 60% за 48 h). В урината се откриват непроменен трифлусал, НТВ и НТВ-глицин конюгат.

Специални популации

При възрастни пациенти плазмените steady state концентрации на трифлусал и НТВ се достигат за 3 до 5 дни след прием на трифлусал 300 mg два пъти на ден. Стойностите AUCSS, Cmax, and tmax при лица в старческа възраст не се различават значимо от тези измерени при млади доброволци. Плазменият полуживот е 0.92 ± 0.16 h за трифлусал и 64.6 ± 6.6 h за НТВ, въпреки това, нарастването няма клинично значение изискващо корекция на дозата при лица в старческа възраст.

При пациенти в крайна фаза на хронична бъбречна недостатъчност поставени на хемодиализа, плазмените НТВ концентрации измерени преди и след диализата са подобни.