При пациенти със симптоми на клаудикацио интермитенс, при които няма болка в покой и доказана некроза на периферните тъкани (периферна артериална болест стадий II по Fontaine) Лостразин е показан за подобряване на максималното изминато разстояние и безболезненото му преодоляване.

Лостразин е средство на избор от втора линия за пациенти, при които промените в начина на живот (включително контролираните програми за физически упражнения и прекратяване на тютюнопушенето) и други подходящи интервенции не са подобрили достатъчно симптомите на клаудикацио интермитенс.

Препоръчваната доза цилостазол е по 100 mg два пъти дневно. Цилостазол трябва да се приема 30 минути преди закуска и вечеря. Доказано е, че при приемането на цилостазол с храна се увеличават максималните му плазмени концентрации (Сmax), което може да доведе до повишена честота на нежеланите лекарствени реакции.

Лечението с цилостазол трябва да се назначи от лекар с опит в лечението на клаудикацио интермитенс (вж. също точка 4.4).

При недостатъчен ефект или неповлияване на симптомите лекарят трябва да преоцени състоянието на пациента и да обмисли възможното прекратяване на лечението с цилостазол 3 месеца след началото на лечението. Пациентите, приемащи цилостазол, трябва да продължат с промените в начина на живот (физическите упражнения и спиране на тютюнопушенето) и фармакологичните интервенции (като лечение за понижаване на липидите и антитромботична терапия) с цел намаляване на риска от сърдечно-съдови събития. Цилостазол не замества тези лечения.

При пациенти, които приемат силни инхибитори на CYP3A4 изоензима, например някои макролиди, азолови антимикотици, протеазни инхибитори или силни инхибитори на CYP2C19, като например омепразол се препоръчва понижаване на дозата на 50 mg два пъти дневно (вж. точки 4.4 и 4.5).

Пациенти в старческа възраст

Няма специални изисквания за дозировката при пациенти в старческа възраст.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността при деца не са установени.

Бъбречни увреждания

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с клирънс на креатинина > 25 ml/min. Цилостазол е противопоказан при пациенти с клирънс на креатинина ≤ 25 ml/min.

Чернодробни увреждания

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леки форми на чернодробно увреждане. Няма данни при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане. Тъй като цилостазол се метаболизира екстензивно чрез чернодробните ензими, той е противопоказан при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане.

• Установена свръхчувствителност към цилостазол или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1;

• Тежко бъбречно увреждане - клирънс на креатинина ≤ 25 ml/min;

• Умерено или тежко чернодробно увреждане;

• Конгестивна сърдечна недостатъчност;

• Бременност;

• Пациенти с установено предразположение към кръвоизливи (например активна пептична

• язва, скорошен (в рамките на шест месеца) хеморагичен инсулт, пролиферативна диабетна ретинопатия, лошо контролирана хипертония);

• Пациенти с анамнези за: вентрикуларна тахикардия, вентрикуларна фибрилация или мултифокални вентрикуларни ектопии, независимо дали са били адекватно третирани или не, както и пациенти с удължен QTc интервал;

• Пациенти с анамнеза за тежка тахиаритмия;

• Пациенти, провеждащи съпътстващо лечение с две или повече допълнителни антитромботични средства или антикоагуланти (напр. ацетилсалицилова киселина, клопидогрел, хепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан или апиксабан);

• Пациенти с нестабилна ангина пекторис, инфаркт на миокарда или коронарна интервенция през последните 6 месеца.

Трябва внимателно да се прецени доколко е уместно лечението с цилостазол, както и да се вземат предвид други терапевтични опции, като например реваскуларизация.

Като се има предвид механизмът на действие, цилостазол може да предизвика тахикардия, палпитации, тахиаритмия и/или хипотония. Повишаването на сърдечната честота, свързано с цилостазол е около 5 до 7 удара/min, като при пациенти с риск това може да индуцира ангина пекторис.

Пациенти, при които може да са с повишен риск от сериозни сърдечни нежелани събития вследствие на повишената сърдечна честота, като например пациенти със стабилно коронарно заболяване, трябва да се проследяват внимателно по време на лечението с цилостазол, Приложението на цилостазол при пациенти с нестабилна стенокардия или инфаркт на миокарда/коронарна интервенция през последните 6 месеца, или анамнеза за тежки тахиаритмии е противопоказано (вж. точка 4.3).

Необходимо е повишено внимание, когато се предписва цилостазол на пациенти с атриална или вентрикуларна ектопия и пациенти с атриална фибрилация или трептене.

Пациентите трябва да бъдат предупредени да съобщават за всички случаи на кръвоизливи или лесно образуване на синини, появили се по време на лечението. При кръвоизливи в ретината лечението с цилостазол трябва да бъде преустановено. Вижте точки 4.3 и 4.5 за допълнителна информация относно рисковете от кръвоизливи.

Поради инхибиращия ефект на цилостазол върху тромбоцитната агрегация е възможно да се наблюдава увеличен риск от кръвоизливи при хирургични интервенции (включително леки инвазивни процедури, като екстракция на зъб). При необходимост от елекгивна операция без необходимост от антитромботичен ефект приемът на цилостазол трябва да се прекрати 5 дни преди операцията.

Съобщава се за редки или много редки случаи на хематологични нарушения, включително тромбоцитопения, левкопения, агранулоцитоза, панцитопения и апластична анемия (вж. точка 4.8). Повечето пациенти се възстановяват след прекратяване на приема на цилостазол. При някои случаи на панцитопения и апластична анемия обаче се наблюдава фатален изход.

Допълнително, освен че трябва да съобщават за епизоди на кървене и лесно образуване на синини пациентите трябва да бъдат предупредени да уведомяват своевременно за всички други признаци, които също могат да бъдат показателни за ранна кръвна дискразия, като пирексия и възпалено гърло. При подозрение за инфекция или други клинични доказателства за кръвна дискразия трябва да се изследва пълната кръвна картина. При клинични или лабораторни доказателства за хематологични нарушения лечението с цилостазол трябва да се прекрати своевременно.

Доказано е, че когато пациентите приемат силни инхибитори на ензимите CYP3А4 или CYP2C19, плазмените концентрации на цилостазол се повишават. В тези случаи се препоръчва доза на цилостазол от 50 mg два пъти дневно (вж. точка 4.5 за допълнителна информация).

Необходимо е повишено внимание при едновременното приложение на цилостазол с друго средство, притежаващо потенциала да понижава артериалното налягане, поради възможност за адитивен хипотензивен ефект с поява на рефлексна тахикардия. Вижте също точка 4.8.

Необходимо е повишено внимание при едновременното приложение на цилостазол с други средства, които инхибират тромбоцитната агрегация. Вижте точки4.3 и 4.5.

Инхибитори на тромбоцитната агрегация

Цилостазол е инхибитор на фосфодиестераза III (PDEIII) с антитромбоцитна активност. В клиничните проучвания при здрави участници цилостазол, прилаган в доза 150 mg два пъти дневно в продължение на пет дни, не води до удължаване на времето на кървене.

При краткотрайното едновременно приложение на ацетилсалицилова киселина (АСК) с цилостазол (≤4 дни) се предполага повишаване с 23-25% на инхибирането на АДФ- индуцираната ex vivo тромбоцитна агрегация в сравнение със самостоятелното приложение на АСК.

Не се наблюдават явни тенденции към по-висока честота на хеморагични нежелани реакции при пациенти, приемащи цилостазол и АСК, в сравнение с пациентите, приемащи плацебо и еквивалентни дози АСК.

Клопидогрел и други антитромботични средства

Едновременното приложение на цилостазол и клопидогрел не оказва влияние върху броя на тромбоцитите, протромбиновото време (РТ) или активираното парциално тромбопластиново време (аРТТ). Всички здрави участници в проучването са с удължено време на кървене при прием само на клопидогрел, като едновременното приложение с цилостазол не оказва значим допълнителен ефект върху времето на кървене. Препоръчва се повишено внимание при едновременното приложение на цилостазол с лекарства, които инхибират тромбоцитната агрегация. Периодично трябва да се проследява времето на кървене. Лечението с цилостазол е противопоказано при пациенти, които получават две или повече допълнителни антитромботични средства/антикоагуланти (вж. точка 4.3).

В проучването CASTLE се наблюдава по-висока честота на кървене при едновременната употреба на клопидогрел, АСК и цилостазол.

Перорални антикоагуланти, като варфарин

В клинично изпитване с еднократна доза не се наблюдават инхибиране на метаболизма на варфарин или ефект върху коагулационните параметри: (РТ, аРТТ, време на кървене). Независимо от това, се препоръчва повишено внимание при пациенти на едновременно лечение с цилостазол и антикоагуланти, както и често и периодично наблюдение за намаляване на вероятността от кръвоизливи.

Лечението с цилостазол е противопоказано при пациенти, които получават две или повече допълнителни антитромботични/антикоагулантни средства (вж. точка 4.3).

Инхибитори на ензима цитохромP-450 (CYP)

Цилостазол се метаболизира екстензивно от CYP ензимите, и по-конкретно от CYP3A4 и CYP2C19 и в по-малка степен от CYP1A2. Дехидро-метаболитът, който е 4-7-пъти по-активен от цилостазол при инхибирането на тромбоцитната агрегация, изглежда се образува основно чрез CYP3 А4. 4 -транс-хидрокси метаболитьт, който притежава една пета от активността на цилостазол, изглежда се образува главно чрез CYP2C19. Следователно, лекарства, които инхибират CYP3A4 (например някои макролиди, азолови антимикотици и протеазни инхибитори) или CYP2C19 (като инхибитори на протонната помпа (PPI), увеличават общата фармакологична активност и могат да притежават потенциал за усилване на нежеланите реакции на цилостазол. Следователно, за пациенти, които приемат едновременно силни инхибитори на CYP3A4 или CYP2C19 изоензимите се препоръчва доза от 50 mg два пъти дневно (вж. точка 4.2).

Приложението на цилостазол с еритромицин (инхибитор на CYP3А4), води до увеличаване на AUC на цилостазол със 72%, едновременно с 6% увеличение на AUC на дехидро- метаболига и 119% увеличение на AUC на 4'-транс-хидрокси метаболита.

На базата на AUC, общата фармакологична активност на цилостазол се увеличава с 34% при едновременно приемане с еритромицин. Въз основа на тези данни, препоръчителната доза на цилостазол е 50 mg два пъти дневно в присъствието на еритромицин и подобни средства (напр. кларитромицин).

Едновременното приложение на кетоконазол (инхибитор на CYP3A4) и цилостазол води до 117% увеличение на AUC на цилостазол, едновременно с 15% намаление на AUC на дехидро метаболита и 87% увеличение на AUC на 4'-транс-хцдрокси метаболига. На базата на AUC, общата фармакологична активност на цилостазол се увеличава с 35% при едновременно приложение с кетоконазол. Въз основа на тези данни в присъствието на кетоконазол и подобни средства (напр. итраконазол) препоръчителната доза на цитостазол е 50 mg два пъти дневно. Приложението на цилостазол с дилтиазем (слаб инхибитор на CYP3A4) води до увеличаване на AUC на цилостазол с 44%, придружено от 4% увеличение на AUC на дехидро метаболита и 43% увеличение на AUC на 4'-транс-хидрокси метаболита.

На базата на AUC, общата фармакологична активност на цилостазол се увеличава с 19% при едновременно приложение с дилтиазем. Тези данни показват, че не е необходимо коригиране на дозата.

Приложението на еднократна доза от 100 mg цилостазол с 240 ml сок от грейпфрут (инхибитор на интестиналния CYP3A4) не оказва значим ефект върху фармакокинетиката на цилостазол. Въз основа на тези данни, не е необходимо коригиране на дозата. Клинично значим ефект на цилостазол все пак е възможен при прием на по-големи количества сок от грейпфрут.

Приложението на цилостазол с омепразол (инхибитор на ензима CYP2C19) увеличава AUC на цилостазол с 22%, едновременно със 68% увеличение на AUC на дехидро-метаболита и намаление от 36% на AUC на 4'-транс-хидрокси метаболита. На базата на AUC е установено, че общата фармакологична активност се увеличава с 47% при едновременно приложение с омепразол. Въз основа на тези данни, препоръчителната доза за цилостазол е 50 mg два пъти дневно в присъствието на омепразол.

Субстрати на цитохром Р-450 ензимната система

Доказано е, че цилостазол увеличава AUC на ловастатин (чувствителен субстрат за CYP3A4) и неговата p-хидрокси киселина със 70%. Необходимо е повишено внимание, когато цилостазол се прилага едновременно с CYP3A4 субстрати с тесен терапевтичен индекс, например: цизаприд, халофантрин, пимозид и производни на ерготамина. Препоръчва се повишено внимание при едновременното приложение със статини, които се метаболизират чрез CYP3A4, например симвастатин, аторвастатин и ловастатин.

Индуктори на цитохром Р-450 ензимната система

Ефектът на CYP3A4 и CYP2C19 индукторите (като карбамазепин, фенитоин, рифампицин и жълт кантарион) върху фармакокинетиката на цилостазола не е оценяван. Теоретично, антитромботичният ефект може бъде повлиян и трябва да се проследява внимателно при едновременното приложение на цилостазол с индуктори на CYP3A4 и CYP2C19. В клинични изпитвания тютюнопушенето (което индуцира CYP1А2) намалява плазмените концентрации на цилостазол с 18%.

Други потенциални взаимодействия

Необходимо е повишено внимание при едновременно приложение на цилостазол с други

средства, които притежават потенциал да понижават артериалното налягане, поради възможността от адитивен хипотензивен ефект с рефлекторна тахикардия.

Няма достатъчно адекватни данни от употребата на цилостазол при бременни жени. В проучвания върху животни се наблюдава репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора е неизвестен. Лостразин не трябва да се прилага по време на бременност (вж. точка 4.3).

В проучвания върху животни се съобщава за екскреция на цилостазол в кърмата. Не е известно дали цилостазол се екскретира в кърмата при хората. Приложението на Лостразин не се препоръчва в периода на кърмене поради възможност от увреждащи ефекти върху новороденото дете, кърмено от лекувана майка.

В проучвания върху животни цилостазол не оказва влияние върху фертилитета.

Цилостазол може да предизвика замаяност и пациентите трябва да бъдат предупредени да обръщат особено внимание, преди да шофират или работят с машини.

Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции в клиничните изпитвания са: главоболие (при >30%), диария и абнормни изпражнения (при >15% за всяка от реакциите). Тези реакции обикновено са леки до умерени по интензитет и понякога се облекчават при понижаване на дозата.

Нежеланите лекарствени реакции, съобщени при клинични изпитвания и в пост-маркетинговия период, са включени в таблицата по-долу.

Честотите съответстват на:

Много чести (≥1/10)

Чести (≥1/100 до <1/10)

Нечести (≥1/1 000 до <1/100)

Редки (≥1/10 000 до <1/1 000)

Много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)

Честотите на реакциите, наблюдавани през постмаркетинговия период, се считат за неизвестни (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

При комбиниране на цилостазол с други вазодилататори, които предизвикват рефлексна тахикардия, като например дихидропиридинови калциеви антагонисти се наблюдава повишена честота на палпитации и на периферен оток.

Единствената нежелана лекарствена реакция, водеща до прекратяване на лечението при ≥3% от пациентите, лекувани с цилостазол е главоболието. Другите чести причини за прекратяване на лечението са палпитация и диария (и при двете 1,1%).

Цилостазол сам по себе си може да увеличи риска от кървене, като този риск може да бъде повишен при едновременното приложение с други средства с такъв потенциал.

Рискът от кръвоизливи в очите може да бъде по-висок при пациенти с диабет.

При пациенти над 70 годишна възраст се наблюдава повишена честота на диария и палпитации.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата ул.,Дамян Груев” № 8, 1303 София, тел.: 02 8903417, уебсайт: www.bda.bg.

Информацията за остро предозиране при хора е ограничена. Може да се очаква признаците и симптомите да бъдат: силно главоболие, диария, тахикардия и вероятно сърдечни аритмии.

Пациентите трябва да бъдат под наблюдение и да им се прилага поддържащо лечение.

Стомахът трябва да се изпразни, като се предизвика повръщане или да се извърши стомашна промивка, ако е необходимо.