RIULVY 348 mg - Gastro-resistant capsule, hard
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - RIULVY 348 mg
RIULVY е показан за лечение на възрастни и педиатрични пациенти на възраст 13 и повече години с пристъпно-ремитентна множествена склероза (ПРМС).
Лечението трябва да се започне под наблюдението на лекар с опит в лечението на множествена склероза.
Дозировка
Началната доза е 174 mg два пъти дневно. След 7 дни дозата трябва да се увеличи до препоръчителната поддържаща доза 348 mg два пъти дневно (вж. точка 4.4).
Ако пациентът пропусне една доза, не трябва да приема двойна доза. Пациентът може да приеме пропуснатата доза, само ако между дозите са минали 4 часа. В противен случай пациентът трябва да изчака до следващата доза по график.
Временно намаляване на дозата до 174 mg два пъти дневно може да намали появата на зачервяване и стомашно-чревни нежелани реакции. В рамките на 1 месец трябва да се възобнови приемът на препоръчителната поддържаща доза 348 mg два пъти дневно.
Тегомилфумарат трябва да се приема с храна (вж. точка 5.2). При пациентите, които може да имат зачервяване или стомашно-чревни нежелани реакции, приемът на тегомилфумарат с храна може да подобри поносимостта (вж. точки 4.4, 4.5 и 4.8).
Специални популации
Старческа възраст
Клиничните проучвания на тегомилфумарат са проведени с ограничена експозиция при пациенти на възраст 55 и повече години и не включват достатъчен брой пациенти на възраст 65 и повече години, за да се определи дали те отговарят по различен начин, в сравнение с по- младите пациенти (вж. точка 5.2). На базата на механизма на действие на активното вещество,
няма теоретични основания за каквото и да било изискване за корекции на дозата при пациенти в старческа възраст.
Бъбречно и чернодробно увреждане
Тегомилфумарат не е проучван при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане. На базата на клиникофармакологични проучвания корекции на дозата не са необходими (вж. точка 5.2). Необходимо е повишено внимание при лечение на пациенти с тежко бъбречно или тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Дозировката е еднаква при възрастни и педиатрични пациенти на възраст 13 и повече години. Наличните към момента данни са описани в точки 4.4, 4.8, 5.1 и 5.2.
Безопасността и ефикасността при деца на възраст под 13 години не са установени. Начин на приложение
За перорално приложение.
Капсулата трябва да се поглъща цяла. Капсулата или съдържанието ѝ не трябва да се чупи, разделя, разтваря, смуче или дъвче, тъй като ентеросолвентното покритие на минитаблетките предотвратява дразнещи ефекти върху стомашно-чревния тракт.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Подозирана или потвърдена прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ).
След перорално приложение тегомилфумарат и диметилфумарат се метаболизират до монометилфумарат (вж. точка 5.2). Очаква се рисковете, свързани с тегомилфумарат, да бъдат сходни със съобщаваните при диметилфумарат, въпреки че не всички по-долу изброени рискове са наблюдавани конкретно при тегомилфумарат.
Кръвни/лабораторни тестове
Бъбречна функция
Промени в резултатите от бъбречните лабораторни тестове са наблюдавани в клинични проучвания при пациенти, лекувани с диметилфумарат (вж. точка 4.8). Клиничните последствия от тези промени са неизвестни. Оценка на бъбречната функция (напр. креатинин, уреен азот в кръвта и изследване на урината) се препоръчва преди започване на лечението, след 3 и 6 месеца лечение, на всеки 6 до 12 месеца след това и както е клинично показано.
Чернодробна функция
В резултат от лечението с диметилфумарат може да възникне лекарствено индуцирано увреждане на черния дроб, включващо повишение на чернодробните ензими (≥ 3 пъти горната граница на нормата (ГГН)) и увеличение на нивата на общия билирубин (≥ 2 ГГН). Времето до настъпването може да бъде в рамките на дни, няколко седмици или по-дълъг период. След спиране на лечението се наблюдава отшумяване на нежеланите реакции. Оценка на серумните аминотрансферази (напр. аланин аминотрансфераза (ALT), аспартат аминотрансфераза (AST)) и нивата на общия билирубин се препоръчва преди започване на лечението и по време на лечението, както е клинично показано.
Лимфоцити
Пациентите, лекувани с тегомилфумарат, могат да развият лимфопения (вж. точка 4.8). Данни от актуална пълна кръвна картина, включително за лимфоцитите, трябва да се получат преди започване на лечението.
Ако се установи, че броят на лимфоцитите е под нормалния диапазон преди започване на лечението, трябва да се направи щателна оценка на възможните причини. Тегомилфумарат не е проучван при пациенти с предшестващи ниски стойности на броя на лимфоцитите и при лечението на тези пациенти е необходимо повишено внимание. При пациенти с тежка лимфопения (брой на лимфоцитите < 0,5 × 109/l) не трябва да се започва лечение с тегомилфумарат.
След започване на терапията изследвания на пълната кръвна картина, включително на лимфоцитите, трябва да се провеждат на всеки 3 месеца.
При пациенти с лимфопения се препоръчва да се подхожда с повишено внимание поради повишен риск от прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), както следва:
-
Лечението трябва да се спре при пациенти с продължителна тежка лимфопения (брой на лимфоцитите < 0,5 × 109/l), персистираща в продължение на повече от 6 месеца:
-
При пациенти с продължително умерено намаляване на абсолютния брой на лимфоцитите ≥ 0,5 × 109/l до < 0,8 × 109/l в продължение на повече от 6 месеца съотношението полза/риск от лечението трябва да се преоцени.
-
При пациенти с брой на лимфоцитите под долната граница на нормата (ДГН), дефинирана според референтния диапазон на местната лаборатория, се препоръчва редовно проследяване на абсолютния брой на лимфоцитите. Трябва да се вземат предвид допълнителните фактори, които могат в още по-голяма степен да повишат индивидуалния риск от ПМЛ (вж. подраздела за ПМЛ по-долу).
Броят на лимфоцитите трябва да се проследява до оздравяването (вж. точка 5.1). След оздравяването и при липса на алтернативни варианти за лечение решенията дали да се започне отново тегомилфумарат или не след спиране на лечението трябва да се основават на клиничната преценка.
Ядрено-магнитен резонанс (ЯМР)
Преди започване на лечението трябва да е налице изходно ЯМР изображение (обикновено получено в рамките на 3-те предходни месеца) за справка. Необходимостта от допълнително ЯМР сканиране трябва да се преценява съгласно националните и местните препоръки. ЯМР изследвания може да се обсъждат като част от повишената бдителност при пациенти, за които се смята, че са изложени на повишен риск от ПМЛ. В случай на клинично съмнение за ПМЛ незабавно трябва да се проведе ЯМР изследване за диагностични цели.
Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)
Съобщава се за ПМЛ при пациенти, лекувани с диметилфумарат (вж. точка 4.8). ПМЛ е опортюнистична инфекция, причинявана от вируса на John-Cunningham (JCV), която може да доведе до летален изход или до тежка инвалидност.
Случаи на ПМЛ са възниквали по време на лечение с диметилфумарат и други лекарствени продукти, съдържащи фумарати, при наличие на лимфопения (брой на лимфоцитите под ДГН). Продължителната умерена до тежка лимфопения изглежда увеличава риска от възникване на ПМЛ по време на лечение с диметилфумарат, но при пациенти с лека лимфопения рискът не може да бъде изключен.
Допълнителните фактори, които може да допринесат за повишаване на риска от развитие на ПМЛ при наличие на лимфопения, са:
-
продължителност на лечението с тегомилфумарат. Случаи на ПМЛ са настъпвали след приблизително 1 до 5 години лечение, макар точната връзка с продължителността на лечението да не е известна.
-
значително намаляване на броя CD4+ и особено CD8+ T-клетки, които са важни за имунната защита (вж. точка 4.8), и
-
предходна имуносупресивна или имуномодулаторна терапия (вж. по-долу).
Лекарите трябва да направят оценка на пациентите си, за да установят дали симптомите са показателни за неврологична дисфункция и, ако е така, дали тези симптоми са типични за МС или е възможно да се дължат на ПМЛ.
При първите признаци или симптоми, предполагащи ПМЛ, тегомилфумарат трябва да се спре и да се извършат съответните диагностични оценки, включително определяне на ДНК на JCV в цереброспиналната течност (ЦСТ) чрез метода за количествено определяне, полимеразна верижна реакция (polymerase chain reaction, PCR). Симптомите на ПМЛ могат да наподобяват тези на пристъп на МС. Типичните симптоми, свързани с ПМЛ, са разнообразни, прогресират в продължение на дни до седмици и включват прогресираща слабост в едната страна на тялото или непохватност на крайниците, смущения на зрението и промени в мисленето, паметта и ориентацията, които водят до обърканост и промени на личността. Лекарите трябва да бъдат особено наблюдателни за появата на симптоми, предполагащи ПМЛ, които пациентът може да не забележи. Освен това пациентите трябва да бъдат съветвани да информират своя партньор или лицата, които се грижат за тях, за лечението си, тъй като те могат да забележат симптоми, за които пациентът не си дава сметка.
ПМЛ може да възникне само при наличие на JCV инфекция. Трябва да се има предвид, че влиянието на лимфопенията върху точността на серумния тест за анти-JCV антитела не е проучено при пациенти, лекувани с диметилфумарат. Необходимо е също така да се отбележи, че наличието на отрицателен тест за анти-JCV антитела (при наличие на нормален брой лимфоцити) не изключва възможността за последващо развитие на JCV инфекция.
Ако пациентът развие ПМЛ, лечението с тегомилфумарат трябва да бъде окончателно прекратено.
Предходно лечение с имуносупресори или имуномодулатори
Не са провеждани проучвания за оценка на ефикасността и безопасността на тегомилфумарат при преминаване на пациенти от други модифициращи заболяването терапии. Възможно е предходна имуносупресивна терапия да допринесе за развитието на ПМЛ при лекувани с тегомилфумарат пациенти.
Случаи на ПМЛ са наблюдавани при пациенти, лекувани преди това с натализумаб, за който ПМЛ е установен риск. Лекарите трябва да са наясно, че при случаите на ПМЛ, възникнали след скорошно спиране на натализумаб, може да няма лимфопения.
Освен това повечето потвърдени случаи на ПМЛ при лечение с диметилфумарат са възникнали при пациенти с предходно имуномодулиращо лечение.
При преминаване на пациенти от друга модифицираща заболяването терапия на тегомилфумарат полуживотът и механизмът на действие на тази друга терапия трябва да се обсъдят с цел да се избегне адитивен имунен ефект, като същевременно се намали рискът от повторно активиране на МС. Изследвания на пълната кръвна картина се препоръчват преди започване на лечение с тегомилфумарат и периодично в хода на лечението (вж.
„Кръвни/лабораторни тестове” по-горе).
Тежка степен на бъбречно или чернодробно увреждане
Тегомилфумарат не е бил изследван при пациенти с тежка степен на бъбречно или чернодробно увреждане. Поради това трябва да се внимава, когато се обмисля лечение при тези пациенти (вж. точка 4.2).
Тежко активно стомашно-чревно заболяване
Тегомилфумарат не е бил изследван при пациенти с тежко активно стомашно-чревно заболяване. Поради това трябва да се подхожда с внимание към тези пациенти.
Зачервяване
При клинични проучвания 34% от лекуваните с диметилфумарат пациенти имат зачервяване. При по- голямата част от пациентите със зачервяване то е леко или умерено по тежест. Данните от проучвания при здрави доброволци предполагат, че свързаното с диметилфумарат зачервяване вероятно е медиирано от простагландини. Един кратък курс на лечение със 75 mg ацетилсалицилова киселина без ентеросолвентно покритие може да бъде полезен при пациенти, които страдат от непоносимо зачервяване (вж. точка 4.5). В две проучвания при здрави доброволци намалява появата и тежестта на зачервяването в периода на приложението.
При клинични проучвания 3 от общо 2560 лекувани с диметилфумарат пациенти изпитват сериозни симптоми на зачервяване, които вероятно представляват реакции на свръхчувствителност или анафилактоидни реакции. Тези нежелани реакции не са животозастрашаващи, но водят до хоспитализация. Предписващите лекари и пациентите трябва да внимават за тази възможност в случай на тежки реакции на зачервяване (вж. точки 4.2, 4.5 и 4.8).
Анафилактични реакции
След приложение на диметилфумарат в условия след пускане на пазара се съобщават случаи на анафилаксия/анафилактоидна реакция. Симптомите могат да включват диспнея, хипоксия, хипотония, ангиоедем, обрив или уртикария. Механизмът на анафилаксия, индуцирана от диметилфумарат, е неизвестен.
Тези реакции обикновено възникват след първата доза, но може също да възникнат във всеки момент по време на лечението и могат да бъдат сериозни и животозастрашаващи. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да прекратят приема на тегомилфумарат и да потърсят незабавно медицинска помощ, ако получат признаци или симптоми на анафилаксия. Лечението не трябва да се подновява (вж. точка 4.8).
Инфекции
При плацебо-контролирани проучвания фаза 3 с диметилфумарат честотата на инфекциите (60% спрямо 58%) и сериозните инфекции (2% спрямо 2%) е подобна при пациенти, лекувани съответно с диметилфумарат или плацебо.
Въпреки това поради имуномодулиращите свойства на тегомилфумарат (вж. точка 5.1), ако даден пациент развие сериозна инфекция, трябва да се обмисли спиране на лечението с тегомилфумарат и да се направи повторна оценка на ползите и рисковете, преди да се поднови терапията. Пациентите, получаващи тегомилфумарат, трябва да бъдат инструктирани да съобщават на лекаря за симптоми на инфекции. Пациентите със сериозни инфекции не трябва да започват лечение с тегомилфумарат, докато инфекцията(ите) не отшуми(ят).
Не се наблюдава увеличаване на честотата на сериозните инфекции при пациенти с брой на лимфоцитите < 0,8 х 109/L или < 0,5 х 109/L (вижте точка 4.8). Ако терапията продължи при наличие на умерена до тежка продължителна лимфопения, рискът от опортюнистична инфекция, включително ПМЛ, не може да бъде изключен (вж. точка 4.4, подточката относно ПМЛ).
Херпес зостер инфекции
При употребата на диметилфумарат са възникнали случаи на херпес зостер. Повечето случаи не са сериозни, но са съобщавани и сериозни случаи, включително дисеминиран херпес зостер, херпес зостер офталмикус, херпес зостер отикус, херпес зостер неврологична инфекция, херпес зостер менингоенцефалит и херпес зостер менингомиелит. Тези събития могат да настъпят по всяко време в хода на лечението. Пациентите, които приемат диметилфумарат, трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на херпес зостер, особено когато е съобщавана съпътстваща лимфоцитопения. Ако се развие херпес зостер, трябва да бъде приложено подходящото лечение. Трябва да се обмисли прекратяване на лечението при пациенти със сериозни инфекции до отшумяване на инфекцията (вж. точка 4.8).
Започване на лечението
Лечението трябва да се започне постепенно, за да се намали появата на зачервяване и стомашно-чревни нежелани реакции (вж. точка 4.2).
Синдром на Fanconi
Съобщавани са случаи на синдрома на Fanconi с лекарствен продукт, съдържащ диметилфумарат, в комбинация с други естери на фумаровата киселина. Ранната диагноза на синдрома на Fanconi и прекъсването на лечението с тегомилфумарат са важни за предотвратяване на настъпването на бъбречно увреждане и остеомалация, тъй като синдромът обикновено е обратим. Най-важните признаци са протеинурия, глюкозурия (с нормални нива на кръвна захар), хипераминоацидурия и фосфатурия (възможно е да е едновременно с хипофосфатемия). Прогресията може да включва симптоми, като например полиурия, полидипсия и слабост в проксималните мускули. В редки случаи може да настъпи хипофосфатемична остеомалация с нелокализирани болки в костите, повишена алкална фосфатаза в серума и стрес фрактури.
Важно е, че синдромът на Fanconi може да настъпи без повишени нива на креатинин или ниска скорост на гломерулна филтрация. В случай на неясни симптоми трябва да се обмисли синдром на Fanconi и да се извършат подходящи изследвания.
Педиатрична популация
Профилът на безопасност е качествено сходен при педиатрични в сравнение с възрастни пациенти и следователно предупрежденията и предпазните мерки се отнасят и за педиатрични пациенти. За количествените разлики в профила на безопасност вижте точка 4.8.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа натрий, по-малко от 1 mmol (23 mg) на капсула, т.е. практически не съдържа натрий.
Антинеопластична терапия, терапия с имуносупресори или кортикостероиди
Тегомилфумарат не е проучван в комбинация с антинеопластични или имуносупресивни терапии и следователно при съпътстващо приложение е необходимо повишено внимание. При клинични проучвания на множествена склероза, съпътстващото лечение на пристъпите с кратък курс на интравенозно прилагани кортикостероиди не е свързано с клинично значимо повишаване на честотата на инфекциозни заболявания.
Ваксини
Съпътстващо приложение на неживи ваксини в съответствие с националните имунизационни календари може да се обмисли по време на терапията с тегомилфумарат. В клинично проучване, включващо общо 71 пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза, пациентите, приемащи диметилфумарат 240 mg два пъти дневно в продължение на най-малко 6 месеца (n = 38) или непегилиран интерферон в продължение на най-малко 3 месеца (n = 33), постигат сравним имунен отговор (дефиниран като ≥ 2-кратно увеличение от титъра преди ваксинацията до титъра след ваксинацията) на тетаничен токсоид (сенсибилизиращ антиген) и конюгирана менингококова полизахаридна C ваксина (неоантиген), докато имунният отговор към различните серотипове на неконюгирана 23-валентна пневмококова полизахаридна ваксина (независим от T-клетки антиген) варира и в двете групи на лечение. Положителен имунен отговор, дефиниран като ≥4-кратно увеличение на титъра на антителата към трите ваксини, се постига от по-малко участници и в двете групи на лечение. Констатирани са малки числени различия в отговора към тетаничен токсоид и пневмококов полизахарид серотип 3в полза на непегилирания интерферон.
Липсват клинични данни за ефикасността и безопасността на атенюираните ваксини при пациенти, приемащи тегомилфумарат. Живите ваксини може да са носители на повишен риск от клиничнa инфекция и не трябва да се прилагат при пациенти, лекувани с тегомилфумарат, освен ако в изключителни случаи се сметне, че този потенциален риск компенсира риска от непоставяне на ваксина на конкретния пациент.
Други производни на фумаровата киселина
По време на лечение трябва да се избягва едновременното приложение на други производни на фумаровата киселина (локално или системно, напр. диметилфумарат).
При хора диметилфумарат се метаболизира екстензивно от естерази, преди да достигне системното кръвообращение, а допълнителен метаболизъм се осъществява чрез цикъла на трикарбоновите киселини, без участието на системата на цитохром P450 (CYP). Потенциални рискове от лекарствени взаимодействия не са установени при in vitro проучвания на инхибиране и индукция на CYP, проучване на р-гликопротеин или проучвания на свързването с протеини на диметилфумарат и монометилфумарат (основен метаболит на тегомилфумарат и диметилфумарат).
Влияние на други вещества върху диметилфумарат
Често използваните лекарствени продукти при пациенти с множествена склероза – интерферон бета-1а и глатирамеров ацетат, приложени интрамускулно – са клинично тествани за потенциални взаимодействия с диметилфумарат, при което не променят фармакокинетичния му профил.
Данните от проучвания при здрави доброволци предполагат, че свързаното с диметилфумарат зачервяване вероятно е медиирано от простагландини. В две проучвания при здрави доброволци приложението на 325 mg (или еквивалентна доза) ацетилсалицилова киселина без ентеросолвентно покритие, 30 минути преди приема на диметилфумарат, прилагана съответно в продължение на 4 дни и в рамките на 4 седмици, не променя фармакокинетичния профил на диметилфумарат. Потенциалните рискове, свързани с терапията с ацетилсалицилова киселина, трябва да се разгледат преди едновременното приложение с диметилфумарат при пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза (ПРМС). Дългосрочната непрекъсната употреба на ацетилсалицилова киселина (> 4 седмици) не е проучена (вж. точки 4.4 и 4.8).
Съпътстваща терапия с нефротоксични лекарствени продукти (например аминогликозиди, диуретици, нестероидни противовъзпалителни средства или литий) може да повиши потенциала за бъбречни нежелани реакции (напр. протеинурия, вж. точка 4.8) при пациенти, приемащи тегомилфумарат (вж. точка 4.4 Кръвни/лабораторни тестове).
Консумацията на умерени количества алкохол не променя експозицията на диметилфумарат и не се свързва с увеличаване на нежеланите лекарствени реакции. Консумацията на големи количества силни алкохолни напитки (повече от 30% обемно съдържание на алкохол) трябва да се избягва в рамките на един час от приема на диметилфумарат, тъй като алкохолът може да доведе до увеличаване на честотата на стомашно-чревни нежелани реакции.
Влияние на диметилфумарат върху други вещества
Въпреки че не е проучено взаимодействие с тегомилфумарат, in vitro проучвания на индукцията на CYP не показват взаимодействие между диметилфумарат и перорални контрацептивни средства. В едно in vivo проучване едновременното приложение на диметилфумарат с комбиниран перорален контрацептив (норгестимат и етинилестрадиол) не предизвиква никаква съответна промяна в експозицията на пероралния контрацептив. Не са провеждани проучвания за взаимодействията с перорални контрацептиви, съдържащи други прогестогени, но не се очаква влияние на тегомилфумарат върху тяхната експозиция.
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията с диметилфумарат са провеждани само при възрастни.
Бременност
Липсват данни от употребата на тегомилфумарат при бременни жени. Съществува неголям обем данни (за изхода от 300 и 1000 случая на бременност) за друго вещество – диметилфумарат, основаващи се на регистър на случаите на бременност и постмаркетингови спонтанни съобщения. В регистъра на случаите на бременност за диметилфумарат са документирани 289 проспективно събрани данни за бременност при пациентки с МС, които са били с експозиция на диметилфумарат. Медианата на продължителността на експозиция на диметилфумарат е 4,6 гестационни седмици с ограничена експозиция след шестата гестационна седмица (изход от 44 бременности). Експозицията на диметилфумарат по време на толкова ранна бременност не показва наличие нито на малформативна, нито на фетална/неонатална
токсичност в сравнение с общата популация. Рискът от по-продължителна експозиция на диметилфумарат или експозиция в по-късни стадии на бременността не е известен.
Проучванията с диметилфумарат при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на тегомилфумарат по време на бременност. Тегомилфумарат трябва да се използва по време на бременност само при категорична необходимост и ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск за фетуса.
Кърмене
Не е известно дали тегомилфумарат или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови терапията с тегомилфумарат, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват данни за ефектите на тегомилфумарат върху фертилитета при хора. Данни от предклиничните проучвания с друго вещество – диметилфумарат, не предполагат повишен риск от намален фертилитет (вж. точка 5.3).
Тегомилфумарат не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
След перорално приложение тегомилфумарат и диметилфумарат се метаболизират бързо до монометилфумарат, преди да достигнат системното кръвообращение; нежеланите реакции са сходни след метаболизирането им.
Резюме на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции са зачервяване (35%) и стомашно-чревни събития (т.е. диария (14%), гадене (12%), коремна болка (10%), болка в горната част на корема (10%)).
Зачервяването и стомашно-чревните събития са с тенденция за поява в началото на курса на лечение (най-вече през първия месец), като при пациенти със зачервяване и стомашно-чревни събития тези събития могат да продължат да се появяват периодично в хода на лечението с диметилфумарат. Най-често съобщаваните нежелани реакции, водещи до преустановяване на лечението (честота > 1%) при пациенти, лекувани с диметилфумарат, са зачервяване (3%) и стомашно-чревни събития (4%).
В плацебо-контролирани и неконтролирани клинични проучвания общо 2513 пациенти са получавали диметилфумарат за периоди до 12 години, с обща експозиция, еквивалентна на 11 318 човекогодини. Общо 1169 пациенти са получавали лечение с диметилфумарат в продължение на поне 5 години, а 426 пациенти – поне 10 години. Опитът при
неконтролираните клинични проучвания е в съответствие с опита при плацебо-контролираните клинични проучвания.
Табличен списък на нежелани реакции
Нежеланите реакции, проявили се в клинични проучвания, при постмаркетинговите проучвания за безопасност и получени от спонтанни съобщения, са представени в таблицата по-долу.
Нежеланите реакции са представени като предпочитани термини по MedDRA в системо- органни класове по MedDRA. Нежеланите реакции по-долу са представени в следните категории по честотата:
- Много чести (≥ 1/10)
- Чести (≥ 1/100 до < 1/10)
- Нечести (≥ 1/1000 до < 1/100)
- Редки (≥ 1/10 000 до < 1/1000)
-
Много редки (< 1/10 000)
-
С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)
| Системо-органни класове поMedDRA | Нежелана реакция | Категория по честота |
| Инфекции и инфестации | Гастроентерит | Чести |
| Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ) | С неизвестна честота | |
| Херпес зостер | С неизвестна честота | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Лимфопения | Чести |
| Левкопения | Чести | |
| Тромбоцитопения | Нечести | |
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствителност | Нечести |
| Анафилаксия | С неизвестна честота | |
| Диспнея | С неизвестна честота | |
| Хипоксия | С неизвестна честота | |
| Хипотония | С неизвестна честота | |
| Ангиоедем | С неизвестна честота | |
| Нарушения на нервната система | Усещане за парене | Чести |
| Съдови нарушения | Зачервяване | Много чести |
| Горещи вълни | Чести | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Ринорея | С неизвестна честота |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария | Много чести |
| Гадене | Много чести | |
| Болка в горната част на корема | Много чести | |
| Коремна болка | Много чести | |
| Повръщане | Чести | |
| Диспепсия | Чести | |
| Гастрит | Чести | |
| Стомашно-чревно нарушение | Чести | |
| Хепатобилиарни нарушения | Повишена аспартат аминотрансфераза | Чести |
| Повишена аланинаминотрансфераза | Чести | |
| Лекарствено индуцирано увреждане на черния дроб | Редки | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Пруритус | Чести |
| Обрив | Чести | |
| Еритем | Чести | |
| Алопеция | Чести | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Протеинурия | Чести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Усещане за топлина | Чести |
| Изследвания | Данни за кетонни тела в урината | Много чести |
| Наличие на албумин в урината | Чести | |
| Понижени стойности на броя на левкоцитите | Чести |
Описание на избрани нежелани реакции
Зачервяване
В плацебо-контролираните проучвания честотата на зачервяване (34% спрямо 4%) и горещи вълни
(7% спрямо 2%) е повишена при пациенти, лекувани с диметилфумарат, в сравнение с плацебо. Зачервяването обикновено се описва като прилив на кръв или горещи вълни, но може да включва и други събития (напр. затопляне, почервеняване, сърбеж и усещане за парене).
Събитията, свързани със зачервяване, са с тенденция за поява в началото на курса на лечение (най-вече през първия месец), като при пациенти със зачервяване тези събития могат да продължат да се появяват периодично в хода на лечението с диметилфумарат. При по-голямата част от пациентите събитията, свързани със зачервяване, са леки до умерени по тежест. Общо 3% от пациентите, лекувани с диметилфумарат, преустановяват лечението поради зачервяване. Честотата на сериозното зачервяване, което може да се характеризира с генерализиран еритем, обрив и/или пруритус, се наблюдава при по-малко от 1% от пациентите, лекувани с диметилфумарат (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.5).
Стомашно-чревни нарушения
Честотата на стомашно-чревните реакции (напр. диария [14% спрямо 10%], гадене [12% спрямо 9%], болка в горната част на корема [10% спрямо 6%], коремна болка [9% спрямо 4%], повръщане [8% спрямо 5%] и диспепсия [5% спрямо 3%]) е повишена при пациенти, лекувани с диметилфумарат, в сравнение с плацебо. Стомашно-чревните нежелани реакции са с тенденция за поява в началото на курса на лечение (най-вече през първия месец), като при пациенти със стомашно-чревни събития тези събития могат да продължат да се появяват периодично в хода на лечението с диметилфумарат. При по-голямата част от пациентите със стомашно- чревни събития тези събития са леки или умерени по тежест. Четири процента (4%) от пациентите, лекувани с диметилфумарат, преустановяват лечението поради стомашно-чревни събития.
Честотата на сериозните стомашно-чревни нежелани реакции, включително гастроентерит и гастрит, се наблюдава при 1% от пациентите, лекувани с диметилфумарат (вж. точка 4.2).
Чернодробна функция
Въз основа на данните от плацебо-контролирани проучвания при по-голямата част от пациентите с повишения на чернодробните трансаминази има стойности < 3 пъти горната граница на нормата (ГГН). По-голямата честота на повишения на чернодробните трансаминази при пациенти, лекувани с диметилфумарат, спрямо плацебо е наблюдавана най-вече през първите 6 месеца от лечението. Повишения на аланин аминотрансферазата и аспартат аминотрансферазата ≥ 3 пъти ГГН са наблюдавани съответно при 5% и 2% от пациентите, лекувани с плацебо, и при 6% и 2% от пациентите, лекувани с диметилфумарат. Честотата на преустановяване на лечението поради повишени стойности на чернодробните трансаминази е
< 1% и е подобна при пациенти, лекувани с диметилфумарат или плацебо. Повишения на трансаминазите ≥ 3 пъти ГГН със съпътстващи повишения на общия билирубин > 2 пъти ГГН не се наблюдават в плацебо-контролираните проучвания.
Повишение на чернодробните ензими и случаи на предизвикано от лекарството увреждане на черния дроб (увеличения на трансаминазите ≥ 3 пъти ГГН със съпътстващи увеличения на общия билирубин > 2 пъти ГГН) се съобщават от постмаркетинговия опит след приложение на диметилфумарат, като отшумяват след спиране на лечението.
Лимфопения
При плацебо-контролираните проучвания по-голямата част от пациентите (> 98%) имат нормални стойности на лимфоцитите преди започване на лечението. При лечение с диметилфумарат средният брой на лимфоцитите намалява през първата година с последващо
плато. Броят на лимфоцитите намалява средно с приблизително 30% от изходната стойност. Средните стойности и медианите на броя на лимфоцитите остават в рамките на нормалните граници. Стoйности за броя на лимфоцитите < 0,5 × 10 9/l са наблюдавани при < 1% от пациентите, лекувани с плацебо, и при 6% от пациентите, лекувани с диметилфумарат. Брой на лимфоцитите < 0,2 × 109/l е наблюдаван при 1 пациент, лекуван с диметилфумарат, и при нито един от пациентите, лекувани с плацебо.
При клиничните проучвания (контролирани и неконтролирани) 41% от пациентите, лекувани с диметилфумарат, имат лимфопения (дефинирана при тези проучвания като < 0,91 × 109/l). Лека лимфопения (брой на клетките ≥ 0,8 x 109/l до < 0,91 х 109/l) е наблюдавана при 28% от пациентите; умерена лимфопения (брой на клетките ≥ 0,5 x109/l до < 0,8 х 109/l), която продължава поне шест месеца, е наблюдавана при 11% от пациентите; тежка лимфопения (брой на клетките < 0,5 х 109/l), която продължава поне шест месеца, е наблюдавана при 2% от пациентите. В групата с тежка лимфопения при повечето от пациентите броят на лимфоцитите остава < 0,5 x 109/l въпреки продължаващото лечение.
Освен това в неконтролирано, проспективно постмаркетингово проучване на седмица 48 от лечението с диметилфумарат (n=185) броят на CD4+ Т-клетките е бил умерено (брой на клетките ≥ 0,2 x 109/l до < 0,4 x 109/l) или значително (брой на клетките < 0,2 x 109/l) понижен съответно при до 37% или 6% от пациентите, а CD8+ Т-клетките са били по-често понижени при до 59% от пациентите с брой на клетките < 0,2 x 109/l и при 25% от пациентите с брой на клетките < 0,1 x 109/l. В контролираните и неконтролираните клинични проучвания пациентите, които преустановяват терапията с диметилфумарат с брой на лимфоцитите под долната граница на нормата (ДГН), са наблюдавани до възстановяване на броя на лимфоцитите до ДГН (вж. точка 5.1).
Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)
При лечение с диметилфумарат са съобщавани случаи на инфекции с вируса на John Cunningham (JCV), причиняващ прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ) (вж. точка 4.4). ПМЛ може да доведе до летален изход или тежка инвалидност. При едно от клиничните изпитвания един пациент, приемащ диметилфумарат, е развил ПМЛ при наличие на продължителна тежка лимфопения (брой на лимфоцитите предимно < 0,5 × 109/l в продължение на 3,5 години) с летален изход. В постмаркетинговите условията ПМЛ е възниквала и при наличие на умерена и лека лимфопения (> 0,5 × 109/l до <ДГН, дефинирана според референтния диапазон на местната лаборатория).
При няколко случая на ПМЛ с определени подгрупи Т-клетки към момента на поставяне на диагнозата ПМЛ е установено, че броят CD8+ Т-клетки е понижен до < 0,1 ×109/l, а намаляването на броя CD4+ T-клетки е варирало (в диапазона от < 0,05 до 0,5 × 109/l) и е корелирало повече с цялостната тежест на лимфопенията (< 0,5 × 109/l до <ДГН). Затова съотношението CD4+/CD8+ е било увеличено при тези пациенти.
Продължителната умерена до тежка лимфопения изглежда увеличава риска от възникване на ПМЛ по време на лечение с диметилфумарат, но ПМЛ е настъпила също и при пациенти с лека лимфопения. Освен това повечето случаи на ПМЛ в постмаркетинговите условия са възникнали при пациенти на възраст > 50 години.
Херпес зостер инфекции
Съобщавани са херпес зостер инфекции при употреба на диметилфумарат. В продължаващо дългосрочно разширено проучване, в което 1736 пациенти с МС са лекувани с диметилфумарат, приблизително 5% имат един или повече случая на херпес зостер, от които 42% са леки, 55% са умерени, а 3% са тежки. Времето до настъпването от първата доза диметилфумарат варира от приблизително 3 месеца до 10 години. Четирима пациенти получават сериозни събития, всички от които отшумяват. Повечето участници, включително тези със сериозна херпес зостер инфекция, имат брой на лимфоцитите над долната граница на
нормата. Лимфопенията при повечето участници със съпътстващ брой на лимфоцитите под ДГН е оценена като умерена или тежка. В постмаркетинговите условия повечето случаи на херпес зостер инфекция не са сериозни и отшумяват след лечение. Налични са ограничени данни за абсолютен брой на лимфоцитите (absolute lymphocyte count, ALC) при пациенти с херпес зостер инфекция в постмаркетинговите условия. Въпреки това, когато е съобщавана, лимфопенията при повечето пациенти е умерена (≥ 0,5 × 109/l до < 0,8 × 109/l) или тежка (< 0,5
× 109/l до 0,2 × 109/l) (вж. точка 4.4).
Лабораторни отклонения
При плацебо-контролираните проучвания измерената стойност на кетонни тела в урината (1+ или повече) е по-висока при пациенти, лекувани с диметилфумарат (45%), в сравнение с плацебо (10%). Нежелани клинични последици не са наблюдавани при клинични проучвания.
Нивата на 1,25-дихидроксивитамин D се понижават при пациентите, лекувани с диметилфумарат, спрямо плацебо (медиана на процентното понижение от изходното ниво след 2 години съответно с 25% спрямо 15%), а нивата на паратиреоидния хормон (ПТХ) се повишават при пациентите, лекувани с диметилфумарат, спрямо плацебо (медиана на процентното повишение от изходното ниво след 2 години съответно с 29% спрямо 15%).
Средните стойности за двата параметъра остават в нормалния диапазон.
През първите 2 месеца от терапията се наблюдава преходно увеличение на средния брой еозинофили.
Педиатрична популация
В едно 96-седмично открито, рандомизирано, контролирано с активно вещество изпитване при педиатрични пациенти с ПРМС (n=7 на възраст от 10 до под 13 години и n=71 на възраст от 13 до под 18 години) пациентите са лекувани със 120 mg два пъти дневно в продължение на 7 дни, последвано от 240 mg два пъти дневно за останалата част от продължителността на лечението. Профилът на безопасност при педиатричните пациенти изглежда подобен на преди това наблюдавания при възрастни пациенти.
Дизайнът на педиатричното клинично изпитване се различава от този на плацебо- контролираните клинични изпитвания при възрастни. Ето защо не може да се изключи принос на дизайна на клиничното изпитване за числените различия при нежеланите реакции между педиатричната популация и популацията на възрастни пациенти.
Следните нежелани събития се съобщават по-често (≥ 10%) при педиатричната популация, отколкото при популацията на възрастните:
-
Главоболие се съобщава при 28% от пациентите, лекувани с диметилфумарат, спрямо 36% при пациентите, лекувани с интерферон бета-1a.
-
Стомашно-чревни нарушения се съобщават при 74% от пациентите, лекувани с диметилфумарат, спрямо 31% при пациентите, лекувани с интерферон бета-1a. От тях при диметилфумарат най-често се съобщават коремна болка и повръщане.
-
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения се съобщават при 32% от пациентите, лекувани с диметилфумарат, спрямо 11% от пациентите, лекувани с интерферон бета-1a. От тях при диметилфумарат най-често се съобщават орофарингеална болка и кашлица.
-
Дисменорея се съобщава при 17% от пациентите, лекувани с диметилфумарат, спрямо 7% от пациентите, лекувани с интерферон бета-1a.
В едно малко 24-седмично, открито, неконтролирано проучване при педиатрични пациенти с ПРМС на възраст от 13 до 17 години (120 mg два пъти дневно в продължение на 7 дни, последвано от 240 mg два пъти дневно за останалата част от
продължителността на лечението; n=22), последвано от 96-седмично разширено проучване (240 mg два пъти дневно; популация за оценка на безопасността n=20), профилът на безопасност изглежда подобен на наблюдавания при възрастни пациенти.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В съобщаваните случаи на предозиране описаните симптоми съответстват на известния профил на нежеланите реакции на продукта. Няма известни терапевтични интервенции, които да ускорят елиминирането на диметил фумарат, нито пък има известен антидот. В случай на предозиране е препоръчително да се започне симптоматично поддържащо лечение по клинични показания.
Фармакологични свойства - RIULVY 348 mg
Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, други имуносупресори, ATC код: L04AX10 Механизъм на действие
Механизмът, по който тегомилфумарат проявява терапевтични ефекти при множествена склероза, не е напълно изяснен. Тегомилфумарат действа чрез основния си активен метаболит – монометилфумарат. Предклиничните проучвания показват, че фармакодинамичните отговори на монометилфумарат изглежда се медиират предимно чрез активиране на транскрипционния път на ядрения фактор (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2). Доказано е, че диметилфумарат регулира Nrf2-зависими антиоксидантни гени при пациенти (напр. NAD(P)H дехидрогеназа, хинон 1; [NQO1]).
Фармакодинамични ефекти
Ефекти върху имунната система
При предклинични и клинични проучвания диметилфумарат демонстрира противовъзпалителни и имуномодулиращи свойства. Диметилфумарат и монометилфумарат (основните метаболити на диметилфумарат и тегомилфумарат) значимо намаляват активацията на имунните клетки и последвалото освобождаване на провъзпалителни цитокини в отговор на възпалителни стимули в предклинични модели. При клинични проучвания на пациенти с псориазис диметилфумарат засяга лимфоцитните фенотипи чрез низходяща регулация на профилите на провъзпалителните цитокини (TH1, TH17) и ги отклонява към производство на противовъзпалителни вещества (TH2). Диметилфумарат показва терапевтична активност в множество модели на възпалителни и невроинфламаторни поражения. По време на фаза 3 проучвания при пациенти с МС (DEFINE, CONFIRM и ENDORSE) лечението с диметилфумарат намалява средния брой на лимфоцитите с приблизително 30% от изходната им стойност в течение на първата година, с последващо плато. В тези проучвания пациентите, които спират лечението с брой на лимфоцитите под долната граница на нормата (ДГН, 910 клетки/mm3), са наблюдавани за възстановяване на броя на лимфоцитите до ДГН.
Фигура 1 показва делът на пациентите, за които е изчислено, че ще достигнат ДГН, въз основа на метода Kaplan-Meier без продължителна тежка лимфопения. Изходната стойност на възстановяване (recovery baseline, RBL) е дефинирана като последния ALC по време на лечението преди спиране на лечението с диметилфумарат. Изчисленият дял на пациентите,
възстановяващи се до ДГН (ALC ≥ 0,9 × 109/l) на Седмица 12 и Седмица 24, които имат лека, умерена или тежка лимфопения при RBL, е представен в Таблица 1, Таблица 2 и Таблица 3 с 95% точкови доверителни интервали. Стандартната грешка на изчислението по Kaplan-Meier на функцията на преживяемост е изчислена с използване на формулата на Greenwood.
Фигура 1: Метод на Kaplan-Meier; дял на пациентите с възстановяване до
≥ 910 клетки/mm3 ДГН от изходната стойност на възстановяване (RBL)
Таблица 1: Метод на Kaplan-Meier; дял на пациентите, за които е изчислено, че ще достигнат ДГН, лека лимфопения при изходната стойност на възстановяване (RBL), с изключение на пациенти с продължителна тежка лимфопения
| Брой пациенти с лека лимфопенияa в риск | Изходно нивоN=86 | Седмица 12 N=12 | Седмица 24 N=4 |
| Дял, достигащи | 0,81 | 0,90 | |
| ДГН (95% CI) | (0,71, 0,89) | (0,81, 0,96) |
a Пациенти с ALC <910 и ≥ 800 клетки/mm3 при RBL, изключение на пациенти с продължителна тежка лимфопения.
Таблица 2: Метод на Kaplan-Meier; дял на пациентите, за които е изчислено, че ще достигнат ДГН, умерена лимфопения при изходната стойност на възстановяване (RBL), с изключение на пациенти с продължителна тежка лимфопени
| Брой пациенти с умерена лимфопенияa в риск | Изходно нивоN=124 | Седмица 12 N=33 | Седмица 24 N=17 |
| Дял, достигащи | 0,57 | 0,70 | |
| ДГН (95% CI) | (0,46, 0,67) | (0,60, 0,80) |
a Пациенти с ALC < 800 и ≥ 500 клетки/mm3 при RBL, с изключение на пациенти с продължителна тежка лимфопения.
Таблица 3: Метод на Kaplan-Meier; дял на пациентите, за които е изчислено, че ще достигнат ДГН, тежка лимфопения при изходната стойност на възстановяване (RBL), с изключение на пациенти с продължителна тежка лимфопения
| Брой пациенти с тежка лимфопенияa в риск | Изходно нивоN=18 | Седмица 12 N=6 | Седмица 24 N=4 |
| Дял, достигащи | 0,43 | 0,62 | |
| ДГН (95% CI) | (0,20, 0,75) | (0,35, 0,88) |
a Пациенти с ALC < 500 клетки/mm3 при RBL, с изключение на пациенти с продължителна тежка лимфопения.
Клинична ефикасност и безопасност
След перорално приложение тегомилфумарат и диметилфумарат се хидролизират бързо чрез естерази до един и същ активен метаболит – монометилфумарат, преди да достигнат системното кръвообращение. Фармакокинетичната сравнимост между тегомилфумарат и диметилфумарат, оценена чрез експозицията на монометилфумарат, е потвърдена (вж.
точка 5.2), поради което се очаква профилът на ефикасност да бъде сходен. Също така естеството, характерът и честотата на съобщаваните нежелани събития в двете основни проучвания за биоеквивалентност са сходни за тегомилфумарат и диметилфумарат.
Клинични проучвания с диметилфумарат
Проведени са две 2-годишни, рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания (DEFINE с 1234 пациенти и CONFIRM с 1417 пациенти) при пациенти с
пристъпно-ремитентна множествена склероза (ПРМС). Пациенти с прогресиращи форми на МС не са включени в тези проучвания.
Ефикасността (вж. таблица 4) и безопасността са доказани при пациенти с общ сбор по разширената скала за инвалиден статус (Expanded Disability Status Scale, EDSS) от 0 до 5 точки включително, които имат поне 1 пристъп през годината преди рандомизацията или изображение на мозъка с ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) в рамките на 6 седмици преди рандомизацията, показващо най-малко една усилена с гадолиний лезия (Gd+). Проучването CONFIRM съдържа заслепен за оценяващия (т.е. лекарят по проучването/изследователят, оценяващ отговора към проучваното лекарство, не знае кое е лекарството) референтен сравнителен продукт – глатирамеров ацетат.
В DEFINE пациентите имат следните медиани на изходните характеристики: възраст 39 години, продължителност на заболяването
7,0 години, общ сбор по EDSS 2,0 точки. Освен това 16% от пациентите имат общ сбор по EDSS > 3,5 точки, 28% имат ≥ 2 пристъпа в предходната година, а 42% са получавали преди това други одобрени лекарства за МС. В кохортата с ЯМР изследване 36% от включваните в проучването пациенти имат Gd+ лезии на изходното ниво (среден брой на Gd+ лезиите 1,4).
В CONFIRM пациентите имат следните медиани на изходните характеристики: възраст 37 години, продължителност на заболяването 6,0 години, общ сбор по EDSS 2,5 точки. Освен това 17% от пациентите имат общ сбор по EDSS > 3,5 точки, 32% имат ≥ 2 пристъпа в предходната година, а 30% са получавали преди това други одобрени лекарства за МС. В кохортата с ЯМР изследване 45% от включваните в проучването пациенти имат Gd+ лезии на изходното ниво (среден брой на Gd+ лезиите 2,4).
В сравнение с плацебо при лекуваните с диметилфумарат пациенти има клинично значимо и статистически значимо намаление на първичната крайна точка в проучването DEFINE, дял на пациентите с пристъп за 2 години; и първичната крайна точка в проучването CONFIRM, честота на пристъпите на годишна база (annualised relapse rate, ARR) за 2-годишния период.
В проучване CONFIRM ARR за глатирамер ацетат и плацебо е съответно 0,286 и 0,401, което води до намаление с 29% (p=0,013), което е в съответствие с одобрената информация за предписване.
Таблица 4: Клинични и ЯМР крайни точки за проучвания DEFINE и CONFIRM
| DEFINE | CONFIRM | ||||
| Плацебо | диметилфумар ат 240 mgдва пъти дневно | Плацебо | диметилфумар ат 240 mgдва пъти дневно | Глатирамер ов ацетат | |
| Клинични крайни точкиa | |||||
| Брой на пациентите | 408 | 410 | 363 | 359 | 350 |
| Честота на пристъпите на годишна база | 0,364 | 0,172*** | 0,401 | 0,224*** | 0,286* |
| Съотношение на честотите (95% CI) | 0,47(0,37, 0,61) | 0,56(0,42, 0,74) | 0,71(0,55, 0,93) | ||
| Дял на участниците спристъп | 0,461 | 0,270*** | 0,410 | 0,291** | 0,321** |
| Коефициент на риска (95% CI) | 0,51(0,40, 0,66) | 0,66(0,51, 0,86) | 0,71(0,55, 0,92) | ||
| Дял с 12-седмичнопотвърдено прогресиране на инвалидността | 0,271 | 0,164** | 0,169 | 0,128# | 0,156# |
| Коефициент на риска (95% CI) | 0,62(0,44, 0,87) | 0,79(0,52, 1,19) | 0,93(0,63, 1,37) | ||
| Дял с 24-седмично потвърдено прогресиране на инвалидността | 0,169 | 0,128# | 0,125 | 0,078# | 0,108# |
| Коефициент на риска (95% CI) | 0,77(0,52, 1,14) | 0,62(0,37, 1,03) | 0,87(0,55, 1,38) | ||
| Крайни точки за ЯМРб | |||||
| Брой на пациентите | 165 | 152 | 144 | 147 | 161 |
| Среден (медиана) брой нови или наново разширяващи сеT2 лезии за 2 години | 16,5(7,0) | 3,2(1,0)*** | 19,9(11,0) | 5,7(2,0)*** | 9,6(3,0)*** |
| Средно съотношение на лезиите (95% CI) | 0,15(0,10, 0,23) | 0,29(0,21, 0,41) | 0,46(0,33, 0,63) | ||
| Среден (медиана) бройGd лезии за 2 години | 1,8(0) | 0,1(0)*** | 2,0(0,0) | 0,5(0,0)*** | 0,7(0,0)** |
| Съотношение на шансовете (95% CI) | 0,10(0,05, 0,22) | 0,26(0,15, 0,46) | 0,39(0,24, 0,65) | ||
| Среден (медиана) бройнови или хипоинтензивни T1 лезии за 2 години | 5,7(2,0) | 2,0(1,0)*** | 8,1(4,0) | 3,8(1,0)*** | 4,5 (2,0)** |
| Средно съотношение на лезиите (95% CI) | 0,28(0,20, 0,39) | 0,43(0,30, 0,61) | 0,59(0,42, 0,82) | ||
a Всички анализи на клинични крайни точки са intent-to-treat; б ЯМР анализът използва ЯМР кохорта
* P-стойност < 0,05; **P-стойност < 0,01; ***P-стойност < 0,0001; #няма статистическа значимост
В открито неконтролирано 8-годишно разширено проучване (ENDORSE) са включени 1736 подходящи за включване пациенти с ПРМС от основните проучвания (DEFINE и CONFIRM). Първичната цел на проучването е да се оцени дългосрочната безопасност на
диметилфумарат при пациенти с ПРМС. От общо 1736 пациенти приблизително половината (909; 52%) са лекувани в продължение на 6 или повече години. 501 пациенти са лекувани непрекъснато с диметилфумарат 240 mg два пъти дневно и в 3-те проучвания, а 249 пациенти, които преди това са получавали плацебо в проучванията DEFINE и CONFIRM, получават
лечение 240 mg два пъти дневно в проучването ENDORSE. Пациентите, които получават лечение два пъти дневно непрекъснато, са лекувани в продължение на максимум 12 години.
По време на проучването ENDORSE повечето от половината от всички пациенти, лекувани с диметилфумарат 240 mg два пъти дневно, не получават пристъпи. При пациентите, лекувани непрекъснато два пъти дневно и в 3-те проучвания, коригираната ARR е 0,187 (95% CI: 0,156; 0,224) в проучванията DEFINE и CONFIRM и 0,141 (95% CI: 0,119; 0,167) в проучването ENDORSE. При пациентите, които преди това са получавали плацебо, коригираната ARR се понижава от 0,330 (95% CI: 0,266; 0,408) в проучванията DEFINE и CONFIRM до 0,149 (95%
CI: 0,116; 0,190) в проучването ENDORSE.
В проучването ENDORSE мнозинството пациенти (> 75%) нямат потвърдена прогресия на инвалидността (измерена като устойчива 6-месечна прогресия на инвалидността). Сборните резултати от трите проучвания показват, че лекуваните с диметилфумарат пациенти имат трайни и ниски степени на потвърдена прогресия на инвалидността със слабо увеличение на средните общи сборове по EDSS в ENDORSE. Оценките с ЯМР (до 6-ата година, включително 752 пациенти, които преди това са включени в кохортата с ЯМР в проучванията DEFINE и CONFIRM) показват, че мнозинството пациенти (приблизително 90%) нямат Gd-усилващи лезии. След 6-те години коригираният на годишна основа среден брой нови или новоразширяващи се T2 и нови T1 лезии остава нисък.
Ефикасност при пациенти с висока активност на заболяването:
В проучванията DEFINE и CONFIRM е наблюдаван траен лечебен ефект върху пристъпите в подгрупата на пациенти с висока активност на заболяването, докато ефектът върху времето за устойчива 3-месечна прогресия на инвалидността не е ясно установен. Поради дизайна на проучванията високата активност на заболяването се определя както следва:
-
Пациенти с 2 или повече пристъпа за една година и с една или повече Gd-усилващи лезии при ЯМР на мозъка (n = 42 в DEFINE; n = 51 в CONFIRM), или
-
Пациенти, които не са се повлияли от пълен и адекватен курс (най-малко една година лечение) с бета-интерферон, имали са най-малко един пристъп през предходната година, докато са се лекували, и най-малко 9 T2-хиперинтензивни лезии при ЯМР на черепа или най-малко 1 Gd-усилваща лезия, или пациенти с непроменена или повишена честота на пристъпите през предишната година, в сравнение с предходните 2 години (n = 177 в DEFINE; n = 141 в CONFIRM).
Педиатрична популация
Ефикасността на тегомилфумарат при педиатрични пациенти не е установена. Въпреки това, тъй като биоеквивалентността на тегомилфумарат и диметилфумарат при възрастни пациенти е демонстрирана, на базата на тези резултати се очаква, че еквимоларните дози тегомилфумарат ще доведат до нива на експозиция на монометилфумарат при юноши с ПРМС на възраст от 13 до 17 години, подобни на наблюдаваните в тази популация при лечение с диметилфумарат.
Безопасността и ефективността на диметилфумарат при педиатрична ПРМС са оценени в едно рандомизирано, открито, активно контролирано (интерферон бета-1a), паралелногрупово проучване при пациенти с ПРМС на възраст от 10 до под 18 години. Сто и петдесет пациенти са рандомизирани на диметилфумарат (240 mg перорално два пъти дневно) или интерферон бета- 1a (30 mcg интрамускулно веднъж седмично) в продължение на 96 седмици. Първичната крайна точка е делът на пациентите без нови или новоувеличаващи се Т2-хиперинтензивни лезии при ЯМР сканиране на мозъка на седмица 96. Основната вторична крайна точка е броят на новите или новоувеличаващи се Т2-хиперинтензивни лезии при ЯМР сканиране на мозъка на седмица 96. Представена е дескриптивна статистика, тъй като няма предварително планирана потвърждаваща хипотеза за първичната крайна точка.
Делът на пациентите в ITT популацията с нови или новоувеличаващи се Т2 лезии, установени при ЯМР, на седмица 96 спрямо изходното ниво е 12,8% за диметилфумарат спрямо 2,8% в групата на интерферон бета-1a. Средният брой нови или новоувеличаващи се Т2 лезии на
седмица 96 спрямо изходното ниво, коригиран за броя T2 лезии на изходното ниво и възрастта (популация ITT с изключение на пациентите без ЯМР измервания), е 12,4 за диметилфумарат и 32,6 за интерферон бета-1a.
Вероятността за клиничен пристъп е 34% в групата на диметилфумарат и 48% в групата на интерферон бета-1a към края на 96-седмичния период на откритото проучване.
Профилът на безопасност при педиатричните пациенти (на възраст от 13 до под 18 години), получаващи диметилфумарат, си съответства по качество с преди това наблюдавания при възрастни пациенти (вж. точка 4.8).
Клинични проучвания с тегомилфумарат
Клиничната програма за разработване на тегомилфумарат твърди капсули включва четири фармакокинетични проучвания при здрави възрастни участници.
Първоначалното проучване дава възможност за определяне на безопасен диапазон на дозите на тегомилфумарат, описание на метаболизма при хора и избор на крайна лекарствена форма за последващите основни проучвания за биоеквивалентност.
Трите основни проучвания за биоеквивалентност са проведени при различни условия по отношение на храненето. И трите проучвания имат сходен дизайн и са проведени в сходни популации от здрави мъже и жени.
След перорално приложение тегомилфумарат се подлага на бърза предсистемна хидролиза чрез естерази и се превръща в своя основен активен метаболит – монометилфумарат, както и в неактивни метаболити. Тегомилфумарат не се определя количествено в плазмата след перорално приложение. Затова всички оценки за биоеквивалентност на тегомилфумарат са извършени въз основа на плазмените концентрации на монометилфумарат.
Фармакокинетичната оценка включва оценка на експозицията на монометилфумарат след перорално приложение на 348 mg тегомилфумарат и 240 mg диметилфумарат. Проучванията за биоеквивалентност на тегомилфумарат са проведени при различни условия по отношение на храненето: на гладно, при ниско съдържание на мазнини и калории (еквивалентни на леко хранене или закуска) и при високо съдържание на мазнини и калории. Очаква се, че тегомилфумарат ще има сходен общ профил на ефикасност и безопасност с този на диметилфумарат.
Абсорбция
Тъй като стомашно-устойчивите твърди капсули тегомилфумарат съдържат минитаблетки, които са защитени с ентеросолвентно покритие, абсорбцията не започва, докато минитаблетките не напуснат стомаха (обикновено за по-малко от 1 час). Медианата на Tmax на монометилфумарат при прием на тегомилфумарат твърди капсули е 2 часа (интервал от 0,75 до 5 часа) при прием на гладно и 4,67 часа (интервал от 0,67 до 9 часа) при прием след хранене.
След единична доза от 348 mg при прием на гладно или след хранене средната максимална концентрация на монометилфумарат (Cmax) е съответно 2846,12 ng/ml и 1443,49 ng/ml. Общата експозиция на монометилфумарат (AUC0-inf) при здрави участници е 3693,05 ng/ml*h при прием на гладно и 3086,56 ng/ml*h при прием след хранене. Като цяло Cmax и AUC на монометилфумарат нарастват пропорционално на дозата в проучения дозов диапазон (от 174,2 mg до 348,4 mg единична доза тегомилфумарат).
Тегомилфумарат трябва да се приема с храна заради по-добрата поносимост по отношение на зачервяването или стомашно-чревните нежелани събития (вж. точка 4.2).
Разпределение
Привидният обем на разпределение на монометилфумарат след перорално приложение на 240 mg диметилфумарат варира между 60 l и 90 l. Свързването на монометилфумарат с плазмените протеини при хора е под 25% и не зависи от концентрацията.
Биотрансформация
В човешкия организъм тегомилфумарат се метаболизира екстензивно предимно чрез естерази, които са широко разпространени в стомашно-чревния тракт, кръвта и тъканите, след което активното вещество постъпва в системното кръвообращение. Метаболизмът на тегомилфумарат чрез естерази води до образуването на монометилфумарат, активния метаболит, и тетраетиленгликол като основен неактивен метаболит. Средната експозиция на тетраетиленгликол (TTEG; измерена чрез AUC0-t) умерено превишава средната експозиция на монометилфумарат – с около 22%. В човешкия организъм естерът на фумаровата киселина, монометил-фумарил-тетраетиленгликол (FA-TTEG-MMF), и фумарил-тетраетиленгликол (FA- TTEG) са идентифицирани като преходни второстепенни метаболити в плазмата в диапазона ng/ml. In vitro данни, при използване на S9 фракции от човешки черен дроб, предполагат бърз метаболизъм на тегомилфумарат до фумарова киселина, тетраетиленгликол и монометилфумарат.
По-нататъшният метаболизъм на монометилфумарат протича чрез естерази, последвано от цикъла на трикарбоновите киселини (TCA), без участие на системата цитохром P450 (CYP). Фумарова и лимонена киселина, както и глюкоза, са получените метаболити на монометилфумарат в плазмата.
Елиминиране
Монометилфумарат се елиминира основно под формата на въглероден диоксид с издишания въздух, като само следи от него се откриват в урината. Терминалният полуживот на монометилфумарат е кратък (приблизително 1 час) и при повечето индивиди след 24 часа в кръвообращението не се открива монометилфумарат.
Не се очаква кумулиране на основното вещество или на монометилфумарат при многократни дози тегомилфумарат при терапевтичната схема.
Тетраетиленгликолът (TTEG) се елиминира от плазмата със среден + SD терминален полуживот 1,18 часа ± 0,12 часа. Тетраетиленгликолът се елиминира главно чрез урината.
Линейност
Експозицията на монометилфумарат се повишава по приблизително пропорционален на дозата начин при единични дози тегомилфумарат в проучения дозов диапазон от 174,2 mg до
348,4 mg, което съответства на дозов диапазон на диметилфумарат от 120 mg до 240 mg.
Линейността на дозата при перорални форми на диметилфумарат показва, че свързаната експозиция на монометилфумарат се повишава по приблизително пропорционален на дозата начин при единични и многократни дози в проучения дозов диапазон от 49 mg до 980 mg.
Фармакокинетика при специални групи пациенти
Според резултатите от дисперсионен анализ (ANOVA) телесното тегло е основната ковариата на експозицията на монометилфумарат (чрез Cmax и AUC) при пациенти с ПРМС, но не повлиява мерките за безопасност и ефикасност, оценени в клиничните проучвания.
Полът и възрастта не оказват клинично значимо влияние върху фармакокинетиката на монометилфумарат. Фармакокинетиката при пациенти на възраст 65 и повече години не е проучена.
Педиатрична популация
Фармакокинетичният профил на монометилфумарат след приложение на тегомилфумарат не е проучен. Фармакокинетичният профил на диметилфумарат 240 mg два пъти дневно е оценен в малко, открито, неконтролирано проучване при пациенти с ПРМС на възраст от 13 до
17 години (n=21). Фармакокинетиката на диметилфумарат при тези пациенти в юношеска възраст е в съответствие с наблюдаваната преди това при възрастни пациенти (Cmax:
2,00 ± 1,29 mg/l; AUC0‑12 ч: 3,62 ± 1,16 h.mg/l, което съответства на обща дневна AUC 7,24 h.mg/l).
Тъй като биоеквивалентността на тегомилфумарат и диметилфумарат е демонстрирана при възрастни, въз основа на тези резултати се очаква, че еквимоларните дози тегомилфумарат ще доведат до нива на експозиция на монометилфумарат при юноши с ПРМС на възраст от 13 до 17 години, подобни на наблюдаваните в тази популация с диметилфумарат.
Бъбречно увреждане
Не е провеждана оценка на фармакокинетиката при лица с бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Тъй като тегомилфумарат и монометилфумарат се метаболизират чрез естерази без участието на системата на CYP450, оценяване на фармакокинетиката при индивиди с чернодробно увреждане не е извършено (вж. точки 4.2 и 4.4).
Фармацевтични данни - RIULVY 348 mg
Капсулно съдържимо (минитаблетки с ентеросолвентно покритие)
Микрокристална целулоза (Е 460i) Кроскармелоза натрий (E466) Талк
Cилициев диоксид, колоиден безводен Магнезиев стеарат (E470b) Хипромелоза (E464) Хидроксипропилцелулоза (E463) Титанов диоксид (E171) Триетилцитрат (E1505)
Съполимер на метакрилова киселина-етилакрилат (1:1), 30-процентна дисперсия Поли(винил алкохол) (E1203)
Макрогол
Железен оксид, жълт (E172) Състав на капсулата
Желатин (E428) Титанов диоксид (E171)
Брилянтно синьо FCF (E133)
Отпечатан надпис върху капсулата (бяло мастило)
Шеллак
Калиев хидроксид Титанов диоксид (E171) Пропиленгликол (E1520)
Бутилки от HDPE
Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение. Блистери от oPA/алуминий/PVC-алуминий
Да не се съхранява над 30 ºC.
Бутилки от HDPE
Бутилки със защитени от деца полипропиленови капачки и контейнер със сушител (един сушител за 174 mg и два сушителя за 348 mg).
174 mg стомашно-устойчиви капсули: бутилка с 14 стомашно-устойчиви твърди капсули 348 mg стомашно-устойчиви капсули: бутилки с 56 или 168 (3 x 56) стомашно-устойчиви твърди капсули
Не гълтайте контейнера(ите) със сушител. Блистер от oPA/алуминий/PVC-алуминий
174 mg стомашно-устойчиви капсули: опаковки по 14 стомашно-устойчиви твърди капсули.
348 mg стомашно-устойчиви капсули: опаковки по 56 стомашно-устойчиви твърди капсули. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.