AGILUS 120 mg - Powder for solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - AGILUS 120 mg
В комбинация с подходящи поддържащи мерки, Agilus е показан за лечение на злокачествена хипертермия при възрастни и деца от всички възрасти.
Лечението с Agilus трябва да започне веднага при съмнение за злокачествена хипертермична криза, т.е. при характерна клинична картина с мускулна ригидност, метаболитна ацидоза и/или бързо повишаваща се телесна температура.
Дозировка
Agilus трябва да се прилага бързо чрез интравенозна инжекция при начална доза 2,5 mg/kg телесно тегло за възрастни и педиатрични пациенти.
Докато продължават основните клинични симптоми – тахикардия, хиповентилация, продължителна свръхкиселинност (изисква се мониториране на рН и парциално налягане на въглероден диоксид (pCO2)) и хипертермията, болус инжекция 2,5 mg/kg трябва да се повтаря на всеки 10 минути, докато физиологичните и метаболитните показатели се подобрят (вж. точка 5.1). Ако се счита за необходима кумулативна доза 10 mg/kg или по-висока, диагнозата злокачествена хипертермия трябва да се преразгледа.
Следващата таблица предоставя примери за дозиране въз основа на броя на флаконите, необходими за първоначалната доза 2,5 mg/kg, която е нужна незабавно и се прилага чрез бързо инжектиране:
Таблица 1. Примери за дозиране
| Примери за дозиране според телесното тегло за постигане на натоварваща доза от 2,5 mg/kg както за възрастни, така и за деца | ||||
| Брой флакони за приготвянеа | Диапазон нателеснототегло | Примерна препоръка за дозиране | ||
| Телесно тегло | Доза за приложение | Обем за приложениеа | ||
| 1 | До 48 kg | 3 kg | 7,5 mg | 1,4 ml |
| 6 kg | 15 mg | 2,8 ml | ||
| 12 kg | 30 mg | 5,6 ml | ||
| 24 kg | 60 mg | 11,3 ml | ||
| 48 kg | 120 mg | 22,6 ml | ||
| 2 | От 49 kgдо 96 kg | 72 kg | 180 mg | 33,9 ml |
| 96 kg | 240 mg | 45,2 ml | ||
| 3 | От 97 kg нагоре | 120 kg | 300 mg | 56,5 ml |
| 144 kgб | 300 mgб | 56,5 ml | ||
аОбщият обем на един разтворен флакон е 22,6 ml.
бЗа всяко телесно тегло първоначалната доза и всички повтарящи се дози не трябва да надвишават 300 mg, еквивалентни на 2,5 флакона.
Лечение на рекрудесценция (рецидив)
Трябва да се отбележи, че хиперметаболитните характеристики на злокачествената хипертермия могат да се появят отново в рамките на първите 24 часа след първоначалното отзвучаване. Ако възникне рекрудесценция, Agilus трябва да се приложи отново при доза 2,5 mg/kg на всеки 10 минути, докато признаците на злокачествена хипертермия регресират отново. Същите съображения за проследяване на метаболитни нарушения и титриране на дозите при начален епизод се прилагат и за лечението на рекрудесценция.
Педиатрична популация
Не е необходима корекция на дозата. Начин на приложение
За интравенозно приложение.
Всеки флакон трябва да се приготви чрез добавяне на 20 ml вода за инжекции и след това разклащане на флакона до пълно реконституиране. Разтвореният Agilus е жълто-оранжев разтвор с краен обем 22,6 ml.
За указания относно реконституирането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Употребата на Agilus при лечението на злокачествена хипертермична криза не е заместител на други поддържащи мерки. Те трябва да бъдат продължени индивидуално в различните им форми.
Нужно е повишено внимание, ако се появят симптоми на хиперкалиемия (мускулна парализа, промени в електрокардиограмата, брадикардии) или в случаи на съществуваща хиперкалиемия (бъбречна недостатъчност, дигиталисова интоксикация и т.н.), тъй като повишаването на серумния калий е доказано при проучвания при животни като резултат от едновременното приложение на дантролен с верапамил. Съпътстваща употреба на Agilus и блокери на калциевите канали не се препоръчва (вж. точка 4.5).
Agilus е само за интравенозно приложение. Поради високата стойност на pH на разтвора (pH 9,5), екстраваскуларното инжектиране трябва да се избягва, тъй като може да доведе до тъканна некроза. Поради риск от съдова оклузия, интраартериалните инжекции трябва да се избягват.
Трябва да се избягва разливането на разтвор върху кожата. Ако разтворът попадне върху кожата, трябва да се отстрани с достатъчно вода (вж. точка 6.6).
По време на терапия с дантролен може да възникне увреждане на черния дроб. Това е наблюдавано при по-дългосрочно перорално приложение и може да има летален изход.
Помощни вещества
Хидроксипропилбетадекс
Agilus съдържа 3 530 mg хидроксипропилбетадекс (вид циклодекстрин) във всеки флакон, което е еквивалентно на 156,2 mg/ml в разтворения разтвор. Хидроксипропилбетадекс повишава разтворимостта на дантролен и по този начин намалява времето за приготвяне и обема на течността.
Хидроксипропилбетадекс е свързан с ототоксичност при проучвания при животни
(вж. точка 5.3), а случаи на увреждане на слуха са наблюдавани в проучвания в други клинични центрове. Наблюдавани са случаи на увреждане на слуха при нива на експозиция на хидроксипропилбетадекс, сравними с горния край на препоръчителния дозов диапазон на Agilus. В повечето случаи слуховото увреждане е преходно и леко до умерено по тежест.
При пациенти, които се нуждаят от високи дози Agilus (над 10 mg/kg), диагнозата трябва да се преразгледа (вж. точка 4.2).
Потенциалният риск от увреждане на слуха може да бъде от особено значение при пациенти с повишен риск от загуба на слуха, напр. повтарящи се/хронични ушни инфекции.
Очаква се експозицията на хидроксипропилбетадекс от Agilus да бъде по-висока при пациенти с бъбречно увреждане. Потенциалните рискове, свързани с хидроксипропил бетадекс, може да са по-високи при тези пациенти.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа 6,9 mg натрий на флакон, които са еквивалентни на 0,345% от препоръчителния максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен на СЗО.
Изолирани съобщения на случаи и проучвания при животни показват взаимодействие между дантролен и блокери на калциевите канали, като верапамил и дилтиазем, довело до сърдечна недостатъчност. Съпътстващата употреба на Agilus и блокери на калциевите канали не се препоръчва (вж. точка 4.4).
Едновременното приложение на Agilus с недеполяризиращи мускулни релаксанти, например векурониум, може да засили техния ефект.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на дантролен при бременни жени. Проучванията при животни са недостатъчни по отношение на репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3). Съобщава се за следродилна атония на матката след интравенозна терапия с дантролен. Рискът от синдром на отпуснатото бебе при новородени също е описан, когато интравенозен дантролен е приложен на майката по време на цезарово сечение. Дантролен преминава през плацентата и може да се използва по време на бременност само когато потенциалната полза е по-голяма от възможния риск за майката и детето.
Кърмене
Липсва информация от употребата на дантролен по време на кърмене. Според неговия профил на безопасност не може да се изключи риск за кърмачето, тъй като дантролен се екскретира в кърмата. Поради това кърменето трябва да се преустанови по време на приложение на Agilus. Предвид полуживота на елиминиране на дантролен, кърменето може да започне отново 60 часа след последната доза.
Фертилитет
Няма данни за ефектите на дантролен върху фертилитета при хора. При проучвания при животни не са наблюдавани неблагоприятни ефекти върху фертилитета (вж. точка 5.3).
Agilus повлиява в значителна степен способността за шофиране и работа с машини, тъй като може да доведе до слабост на скелетните мускули, замаяност и световъртеж. Тъй като някои от тези симптоми могат да продължат до 48 часа, пациентите не трябва да шофират или работят с машини.
Agilus е релаксант на скелетната мускулатура. Най-често съобщаваното нежелано събитие при интравенозно приложение на дантролен, слабост на скелетната мускулатура, е свързано с този механизъм на действие.
Наблюдаваните нежелани реакции са свързани с дантролен и неговите форми за остро интравенозно приложение и за продължително перорално приложение. Някои от изброените нежелани реакции могат да се наблюдават и в резултат на съществуващата злокачествена хипертермична криза. Нежеланите реакции са представени по-долу според системо-органни класове и честота.
Честотата се определя като:
Много чести (≥ 1/10) Чести (≥ 1/100 до < 1/10)
Нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100) Редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) Много редки (< 1/10 000)
С неизвестна честота: от наличните данни не може да бъде направена оценка на честотата.
Таблица 2: Списък на нежеланите лекарствени реакции
| Системно-органен клас | Честота | Нежелани лекарствени реакции |
| Нарушения на имуннатасистема | С неизвестначестота | Свръхчувствителност, анафилактична реакция |
| Нарушения на метаболизмаи храненетоа | С неизвестначестота | Хиперкалиемия |
| Нарушения на нервнатасистема | С неизвестначестота | Замаяност, сънливост, гърчове, дизартрия,главоболие |
| Нарушения на очите | С неизвестначестота | Зрителни увреждания |
| Сърдечни нарушенияа | С неизвестначестота | Сърдечна недостатъчност, брадикардия,тахикардия |
| Съдови нарушения | С неизвестначестота | Тромбофлебит |
| Респираторни, гръдни имедиастинални нарушения | С неизвестначестота | Респираторна недостатъчност, Респираторнадепресия |
| Стомашно-чревнинарушения | С неизвестначестота | Коремна болка, гадене, повръщане, стомашно-чревен кръвоизлив, диария, дисфагия |
| Хепатобилиарни нарушения | С неизвестна честота | Жълтеницаб, хепатитб, нарушена чернодробна функция, чернодробна недостатъчност, включително летален изходб, чернодробни заболявания, свързани с идиосинкразия илисвръхчувствителност |
| Нарушения на кожата иподкожната тъкан | С неизвестначестота | Уртикария, еритема, хиперхидроза |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | С неизвестна честота | Мускулна слабост, мускулна умора |
| Нарушения на бъбреците ипикочните пътищаa | С неизвестначестота | Кристалурия |
| Нарушения навъзпроизводителната система и гърдата | С неизвестна честота | Хипотонус на матката |
| Общи нарушения и ефектина мястото на приложение | С неизвестначестота | Умора, реакция на мястото на приложение,астения |
aТези нежелани реакции са наблюдавани при неклинични проучвания.
бТези нежелани реакции са наблюдавани при продължително перорално лечение.
Педиатрична популация
Очаква се честотата, видът и тежестта на нежеланите реакции при деца да бъдат същите като при възрастни.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Злокачествената хипертермия е спешна ситуация, при която може да се наложи бързо инжектиране на висока доза Agilus (вж. точка 4.2).
Дантролен действа като миорелаксант. Може да възникне тежка мускулна слабост с последваща респираторна депресия. Следователно в случай на случайно предозиране, трябва да се прилагат симптоматични и общи поддържащи мерки.
Ползата от диализа при предозиране с дантролен не е известна. Няма специфичен антидот на дантролен.
Фармакологични свойства - AGILUS 120 mg
Фармакотерапевтична група: миорелаксанти, директно действащи средства, ATC код: M03CA01.
Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти
Дантролен е релаксант на скелетните мускули, който се свързва с рианодинов рецептор 1 (RYR1), като потиска освобождаването на калций от саркоплазмения ретикулум (СР).
Дантролен има малък или никакъв ефект върху съкращението на сърдечния мускул, освен евентуално при по-високи дози. В случай на високи интравенозни дози се наблюдава преходен непостоянен депресивен ефект върху гладката стомашно-чревна мускулатура.
RYR1 действа като калциев (Ca2+) канал, който се намира в СР на скелетните мускули и когато се активира, води до мускулна контракция. При индивиди, податливи на злокачествена хипертермия, функцията на RYR1 се нарушава от тригери като летливи анестетици и/или сукцинилхолин и не се реполяризира, което води до нерегулирано освобождаване на Ca2+ от СР. Последващото повишаване на саркоплазмения Ca2+ причинява продължителна мускулна контракция и прекомерно стимулиране на аеробния и анаеробния метаболизъм, което води до повишена консумация на кислород и аденозин трифосфат, метаболитна ацидоза и генерира топлина, които заедно водят до хиперметаболитно състояние; настъпва хипертермия.
Дантролен се свързва с RYR1 и стабилизира състоянието му на покой, като по този начин потиска освобождаването на Ca2+ от СР и спира метаболитната каскада. Терапията с дантролен може да действа само когато Ca2+ все още не е напълно изчерпан от СР, т.е. дантролен трябва да се използва възможно най-рано, при условие че мускулната перфузия все още е адекватно осигурена.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на дантролен е добре установена. Оценката на известните и потенциалните рискове от интравенозно прилагане на дантролен се основава и на постмаркетингови данни за експозицията. Публикуваните проучвания при здрави доброволци предоставят подкрепящи данни за безопасност.
При здрави участници в съзнание (n = 12) е установено, че потискането на мускулните контракции се стабилизира в рамките на 2-3 минути след повтарящи се интравенозни болус дози 0,1 mg/kg дантролен на всеки 5 минути. Не е имало възстановяване преди следващата доза. Доказано е, че доза 2,5 mg/kg предизвиква максимален отговор в мускулите.
Не са провеждани клинични проучвания за ефикасност и безопасност на Agilus. Проведено е частично рандомизирано отворено проучване от 2 части, с единична доза, за относителна бионаличност на Agilus в сравнение с 20 mg интравенозен дантролен при здрави възрастни доброволци (n = 21). Нежеланите реакции, съобщени по време на проучването и за двата продукта, са в съответствие с известния механизъм на действие на дантролен като релаксант на скелетните мускули и със съществуващата литература.
В публикувани серии от случаи по-бързото приложение на дантролен е свързано с подобрени резултати. В проучването за относителна бионаличност средното време, необходимо за реконституиране на 1 флакон Agilus (120 mg) и 1 флакон 20 mg интравенозен дантролен е съответно 50 секунди и 90 секунди.
В лабораторно симулационно проучване на цялостния процес на приготвяне на флакона/прилагане средното време, необходимо за приготвяне и прилагане на 1 флакон Agilus (120 mg) и флакон 20 mg интравенозен дантролен, е както следва:
-
Канюла за възрастни: съответно 1 минута и 53 секунди и 3 минути
-
Педиатрична канюла: съответно 1 минута и 57 секунди и 4 минути и 2 секунди
Изчислено е, че рекрудесценция настъпва при 10-15% от пациентите със злокачествена хипертермия и е по-вероятно да настъпи при тежки случаи, при които са необходими по-високи дози дантролен за контролиране на първоначалната реакция.
В ретроспективен преглед и анализ на проучвания на случаи, съдържащи адекватни данни между 1979 г. и 2020 г., 116 възрастни пациенти (на 18 години и повече) са получили дантролен като лечение на злокачествена хипертермия. От тези пациенти при 112 (97%) се съобщава преживяемост. Средната приложена терапевтична доза е 2,4 mg/kg и при повечето пациенти (58%) терапевтична доза 2,5 mg/kg е достатъчна за купиране на епизод на злокачествена хипертемия (ЗХ). При 87% от пациентите терапевтичните дози не надвишават 5 mg/kg, а при 95% от пациентите дозите не надвишават 10 mg/kg.
Педиатрична популация
В ретроспективен преглед и анализ на проучвания на случаи, съдържащи адекватни данни между 1979 г. и 2020 г., 91 педиатрични пациенти (на възраст < 1 месец до 18 години) са получили дантролен като лечение на злокачествена хипертермия. От тези пациенти при 87 (96%) се съобщава преживяемост. Средната приложена терапевтична доза е сходна за
всички педиатрични възрастови групи и варира от 2 до 3 mg/kg, а при повечето пациенти (59%) терапевтична доза 2,5 mg/kg е достатъчна за купиране на епизод на ЗХ. При 89% от пациентите терапевтичните дози не надвишават 5 mg/kg, а при 98% от пациентите дозите не надвишават 10 mg/kg.
При здрави участници в съзнание (n = 12) е съобщена максимална концентрация (Cmax) в цяла кръв 4,2 µg/ml след 2,4 mg/kg дантролен интравенозно, блокиращ до 75% от контракциите на скелетните мускули. При пациенти със съмнение за или доказана злокачествена хипертермия (n = 6), които са получили профилактично лечение с 2,5 mg/kg дантролен интравенозно, съобщените стойности на Cmax варират между 4,3 и 6,5 mcg/ml.
Разпределение
Дантролен се свързва обратимо с плазмения албумин. В човешка плазма in vitro при концентрация 6 µg/ml Agilus дантролен се свързва с протеини 94,9%. След единична интравенозна доза 120 mg Agilus при здрави доброволци обемът на разпределение е 49,2 l.
Биотрансформация
Метаболизмът в черния дроб се осъществява чрез микрозомални ензими както чрез
5-хидроксилиране на хидантоиновия пръстен, така и чрез редукция на нитро групата до амин с последващо ацетилиране. 5-хидроксидантролен има активност, подобна на тази на основното вещество, докато ацетамино-дантролен няма миорелаксиращ ефект.
Елиминиране
В клинично проучване, проведено при здрави доброволци с Agilus, елиминационният полуживот (t1/2) на дантролен е между 9-11 часа след единични интравенозни дози 60 и 120 mg.
Екскрецията е главно бъбречна и жлъчна, като бъбречната екскреция се осъществява (дори при продължителна употреба) в съотношение 79% 5-хидроксидантролен, 17% ацетиламино- дантролен и 1 до 4% непроменен дантролен. Бъбречният клирънс (5-OH-дантролен) е 1,8 до 7,8 l/h.
Педиатрична популация
Фармакокинетичният профил на дантролен, съобщен в едно клинично проучване при деца при дози 2,4 mg/kg, е подобен на този, наблюдаван при възрастни. t1/2 е около 10 часа при деца
(n = 10) между 2- и 7-годишна възраст, които имат насрочена лека планова операция. Не са установени специфични за педиатрията (която и да е възрастова група) проблеми с безопасността в сравнение с популацията възрастни.
Хидроксипропилбетадекс
Хидроксипропилбетадекс, една от съставките на Agilus, се очиства непроменен чрез бъбречна филтрация, с кратък полуживот от 1 до 2 часа, съобщено при пациенти с нормална бъбречна функция.
Фармацевтични данни - AGILUS 120 mg
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Неотворен флакон
3 години
След реконституиране
Приготвеният разтвор трябва да се използва в рамките на 24 часа.
Приготвеният разтвор трябва да се пази от светлина. Да не се съхранява при над 25 °C и да не се съхранява в хладилник.
Доказана е химична и физична стабилност след реконституиране за 24 часа при 25 °C.
От микробиологична гледна точка, освен ако методът на отваряне/реконституиране изключва риска от микробно замърсяване, разтвореният продукт трябва да се използва незабавно. Ако не се използва веднага, периодът и условията на съхранение по време на употреба са отговорност на потребителя и не трябва да надвишават 24 часа при 25 °C.
Неотвореният флакон не изисква специални температурни условия за съхранение. Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след реконституиране вижте точка 6.3.
Естество и съдържание на контейнера Стъклен флакон тип I с гумена запушалка и обкатка. Видове опаковки: по 6 или 10 флакона.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
друга работа
Всеки флакон трябва да се разтвори чрез добавяне на 20 ml вода за инжекции и разклащане за приблизително 1 минута, преди да се провери за видими частици. Може да се наложи допълнително разклащане. Приготвеният разтвор трябва да има жълто-оранжев цвят и да не съдържа видими частици. Обемът на разтвора в разтворен флакон е 22,6 ml.
Разтворът Agilus не трябва да се смесва с други разтвори, нито да се прилага през същия венозен достъп (вж. точка 6.2).
Трябва да се избягва разливането на разтвор върху кожата. Ако разтворът попадне върху кожата, трябва да се отстрани с достатъчно вода (вж. точка 4.4).
Този лекарствен продукт е само за еднократна употреба и всяко останало количество реконституиран разтвор трябва да се изхвърли. Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.