PHELINUN 200 mg - Powder and solvent for concentrate for solution for infusion

Висока доза PHELINUN, използвана самостоятелно или в комбинация с други цитотоксични лекарствени продукти и/или общо облъчване на тялото, е показана при лечението на:

• мултиплен миелом,

• злокачествен лимфом (Ходжкинов, Неходжкинов лимфом),

• остра лимфобластна и миелообластна левкемия,

• детски невробластом,

• рак на яйчника,

• аденокарцином на млечната жлеза.

  PHELINUN, в комбинация с други цитотоксични лекарствени продукти, е показан като режим за кондициониране с намалена интензивност (RIC) преди алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки (ало-HSCT) при злокачествени хематологични заболявания при възрастни.

  PHELINUN, в комбинация с други цитотоксични лекарствени продукти, е показан като режим за кондициониране преди трансплантация на алогенни хемопоетични стволови клетки при хематологични заболявания при педиатричната популация, като:

  • Миелоаблативен режим за кондициониране (MAC) в случай на злокачествени хематологични заболявания

  • RIC режим в случай на незлокачествени хематологични заболявания.

Приложението на PHELINUN трябва да се контролира от лекар с опит в прилагането на химиотерапевтични лекарствени продукти и в режими за кондициониране преди трансплантация на хемопоетични стволови клетки.

Дозировка

Възрастни

Множествен миелом, злокачествен лимфом (Ходжкинов, Неходжкинов лимфом), остра лимфобластна и миелообластна левкемия (ALL и AML), рак на яйчниците и аденокарцином на гърдата при висока доза

Схемата на прилагане е както следва: eдна доза между 100 и 200 mg/m² телесна повърхност (приблизително 2,5 до 5,0 mg/kg телесно тегло). Дозата може да бъде разделена поравно в 2 или 3 последователни дни. След дози над 140 mg/m² телесна повърхност се изисква автоложна трансплантация на хемопоетични стволови клетки.

Злокачествени хематологични заболявания преди алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки

Препоръчителната доза е 140 mg/m² като единична инфузия или 70 mg/m² веднъж дневно в продължение на два последователни дни.

Педиатрична популация

Остра лимфобластна и миелообластна левкемия при висока доза

Схемата на прилагане е както следва: Една доза между 100 и 200 mg/m² телесна повърхност (приблизително 2,5 до 5,0 mg/kg телесно тегло). Дозата може да бъде разделена поравно в 2 или 3 последователни дни. След дози над 140 mg/m² телесна повърхност се изисква автоложна трансплантация на хемопоетични стволови клетки.

Детски невробластом

Препоръчителната доза за консолидиране на отговора, постигнат при конвенционално лечение, е една единична доза между 100 mg/m² и 240 mg/m² телесна повърхност (понякога разделена поравно в продължение на 3 последователни дни) заедно с автоложна трансплантация на хемопоетични стволови клетки. Инфузията се използва самостоятелно или в комбинация с лъчетерапия и/или други цитотоксични лекарствени продукти.

Хематологични заболявания преди алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки

Препоръчителната доза е както следва:

• злокачествени хематологични заболявания: 140 mg/m² като единична инфузия;

• незлокачествени хематологични заболявания: 140 mg/m² като единична инфузия или 70 mg/m² веднъж дневно в продължение на два последователни дни.

Тромбоемболични усложнения

Профилактика на тромбоза трябва да се прилага по време на първите 5 месеца от лечението, по- специално при пациенти, които са по-застрашени от тромбоза. Решението да се вземат мерки за антитромбозна профилактика трябва да се вземе след задълбочена оценка на основните рискове за отделния пациент (вж. точки 4.4 и 4.8).

Специални популации

Старческа възраст

Няма препоръки за дозата за приложение на PHELINUN при пациенти в старческа възраст. При пациенти в старческа възраст обаче се прилагат често конвенционални дози мелфалан. Опитът при прилагане на високи дози мелфалан при пациенти в старческа възраст е ограничен. Поради това преди прилагане на високи дози мелфалан при пациенти в старческа възраст трябва да се обмисли осигуряване на адекватно общо състояние и функция на органите.

Бъбречно увреждане

Дозировката трябва да се коригира при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 4.4). Клирънсът на мелфалан, макар и променлив, може да бъде понижен при увредена бъбречна функция.

Високи дози мелфалан заедно с животоспасяващо лечение с хематопоетични стволови клетки се използват успешно дори и при пациенти, зависими от диализа, с терминална бъбречна недостатъчност.

Като насока, нещо обичайно е намаляването на дозата с 50% при лечение с високи дози мелфалан без животоспасяващо лечение с хематопоетични стволови клетки при пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30 до 50 ml/min). Мелфалан във високи дози (над 140 mg/m²) без животоспасяващо лечение с хематопоетични стволови клетки не трябва да се използва при пациенти с по-тежка форма на бъбречно увреждане. При високи интравенозни дози мелфалан (100 до 240 mg/m² телесна повърхност) необходимостта от намаляване на дозата зависи от степента на бъбречно увреждане, от това дали се вливат повторно хемопоетични стволови клетки, както и от терапевтичната необходимост.

Инжектиране на мелфалан трябва да се прилага заедно с животоспасяващо лечение с хемопоетични стволови клетки при дози над 140 mg/m².

Чернодробно увреждане

Не се налага коригиране на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане, като няма достатъчно данни при пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане.

Начин на приложение

Препоръчва се осигуряване на адекватна хидратация и форсирана диуреза при пациентите, както и профилактично прилагане на антиинфекциозни средства (антибактериални, противогъбични, противовирусни) (вж. точка 4.4).

Изглежда предварителното лечение с циклофосфамиди намалява тежестта на стомашно- чревните увреждания, индуцирани от високи дози PHELINUN и подробности трябва да се потърсят в съответната литература (вж. точки 4.8).

Предприемането на профилактични мерки, като например прилагане на антиинфекциозни средства, може да бъде от полза (вж. точка 4.8).

Появата на GvHD може да се предотврати чрез прилагане на имуносупресивна терапия след трансплантация на хемопоетични стволови клетки като профилактика (вж. точка 4.8).

PHELINUN е предназначен само за интравенозно приложение.

Може да се наблюдава риск от екстравазация при приложение на PHELINUN чрез периферен интравенозен път. В случай на екстравазация приложението трябва незабавно да се прекъсне и да се използва централен венозен път.

Ако се прилага висока доза със или без трансплантация, се препоръчва приложение под формата на разтвор чрез централен венозен катетър, за да се избегне екстравазация.

Препоръчва се PHELINUN под формата на концентрат (5 mg/ml) да се инжектира бавно в порта на инфузионен разтвор, при висока скорост на инфузията.

Ако бавното инжектиране на концентрата (5 mg/ml) в инфузионен разтвор, при висока скорост на инфузията, не е подходящо, PHELINUN може да се приложи, допълнително разреден с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор, в сак с инфузионен разтвор, при бавна скорост на инфузията. Общото време от приготвянето на разтвора до завършване на инфузията не трябва да надвишава 1 час и 30 минути. Когато се разреди допълнително в инфузионен разтвор, PHELINUN има намалена стабилност и скоростта на разграждане се повишава бързо с повишаване на температурата.

Препоръчва се инфузията да се извършва при температура под 25 °C.

Предпазни мерки, които трябва да бъдат взети преди работа със или приложение на лекарствения продукт

Приготвянето на цитотоксични инжекционни разтвори трябва да се извършва от квалифицирани медицински специалисти с познания за работа с алкилиращи средства, при условия, които гарантират защитата на околната среда и безопасността на медицинските специалисти.

Трябва да се борави внимателно с екскрети и повърнати материи. Бременните жени от персонала трябва да бъдат предупредени и да избягват боравене с PHELINUN.

Ако PHELINUN попадне върху кожата случайно, тя трябва да се измие незабавно и обилно със сапун и вода.

В случай на инцидентен контакт с очите или лигавиците измийте обилно с вода. Вдишването на продукта трябва да се избягва.

Остатъците от лекарствения продукт, както и всички материали, които са използвани за реконституиране и прилагане, трябва да бъдат изхвърлени съгласно стандартните процедури, приложими за цитотоксични продукти, съгласно местните изисквания, свързани с изхвърлянето на опасни отпадъци.

За указания относно реконституирането и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Бременност (само по отношение на лечението преди HSCT) и кърмене (вж. точка 4.6).

Мелфалан може да причини локално увреждане на тъканите. Ако настъпи екстравазация, той не трябва да се прилага чрез директно инжектиране в периферна вена (вж. точка 4.2).

Чернодробната венооклузивна болест е главно усложнение, което може да възникне по време на лечение с мелфалан.

Проследяване

Тъй като мелфалан е мощно миелосупресивно средство, от съществено значение е да се обърне особено внимание на мониторинга на кръвната картина, за да се избегне възможността за

прекомерна миелосупресия и риска от необратима костномозъчна аплазия или необратима костномозъчна недостатъчност.

След спиране на лечението цитопенията може да се задълбочи. Поради това при първия признак на абнормно голям спад на левкоцитите или тежка тромбоцитопения, лечението трябва временно да се прекъсне.

PHELINUN трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, които са били подложени на скорошна лъчетерапия или химиотерапия с оглед на повишената токсичност за костния мозък.

Препоръчва се осигуряване на адекватна хидратация и форсирана диуреза при пациентите, както и профилактично прилагане на антиинфекциозни средства (антибактериални, противогъбични, противовирусни). При необходимост трябва да се обмисли прилагане на кръвни продукти.

Препоръчва се проследяване на общия и бъбречния статус при пациенти, приемащи високи дози PHELINUN.

Честотата на диария, повръщане и стоматит става дозолимитираща токсичност при пациенти, на които са приложени високи интравенозни дози PHELINUN във връзка с автоложна костномозъчна трансплантация. Изглежда, че предварителното лечение с циклофосфамид намалява тежестта на стомашно-чревното увреждане, предизвикано от висока доза PHELINUN, и трябва да се направи справка с литературата за по-подробна информация.

Мутагенност

Мелфалан е мутагенен при животни и са наблюдавани хромозомни аберации при пациенти, лекувани с лекарствения продукт.

Канцерогенност

Остра миелоидна левкемия (AML) и миелодиспластични синдроми

Съобщено е, че мелфалан е левкемогенен (остра левкемия и миелодиспластични синдроми). Има съобщения за остра левкемия, възникваща след лечение с мелфалан за заболявания като амилоидоза, злокачествен меланом, мултиплен миелом, макроглобулинемия, болест на студен аглутинин и рак на яйчниците.

При обмисляне на употребата на мелфалан, особено когато се използва в комбинация с талидомид или леналидомид и преднизон, рискът от левкемогенност трябва да бъде претеглен спрямо потенциалната терапевтична полза, тъй като е определено, че тези комбинации увеличават левкемогенния риск. Преди, по време на и след лечението лекарят трябва да прегледа пациентите с обичайните тестове за откриване на рак в ранен стадий и, ако е необходимо, да започне лечение.

Солидни тумори

Употребата на алкилиращи средства е свързана с развитието на второ първично злокачествено заболяване (SPM). По-специално, когато мелфалан се използва в комбинация с леналидомид и преднизон и в по-малка степен в комбинация с талидомид и преднизон, той е свързан с повишен риск от солидно SPM при пациенти в старческа възраст с новодиагностициран мултиплен миелом.

Тромбоемболични усложнения

Употребата на мелфалан в комбинация с леналидомид и преднизон или талидомид или дексаметазон се свързва с повишен риск от тромбоемболични усложнения.

Особено при пациенти с повишени рискови фактори за тромбоза трябва да бъдат взети предвид мерки за антитромбозна профилактика (вж. точка 4.2 и 4.8).

Ако възникнат тромбоемболични усложнения при пациента, лечението трябва да бъде спряно и да се започне стандартна антикоагулантна терапия. Веднага след като пациентът бъде стабилизиран с антикоагулантната терапия и усложненията от тромбоемболичния инцидент са

под контрол, може да се използва мелфалан в комбинация с леналидомид и преднизон или талидомид и преднизон или дексаметазон, които могат да бъдат продължени при началната доза, в зависимост от оценката на рисковете и ползите. По време на лечението с мелфалан пациентът трябва да продължи антикоагулантната терапия.

Бъбречно увреждане

Тъй като е възможно пациентите с бъбречно увреждане да имат изразено потискане на костния мозък, тези пациенти трябва да се наблюдават внимателно.

При пациенти с бъбречно увреждане, които също могат да имат и уремично потискане на костния мозък, клирънсът на мелфалан може да бъде намален. Поради това може да се наложи намаляване на дозата и тези пациенти трябва да се контролират внимателно (вж. точки 4.2 и 4.8).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на мелфалан, последван от ало-HSCT при деца на възраст под

2 години с AML, не са установени, тъй като данните за безопасност и обща преживяемост (OS) не са съобщени отделно за тази възрастова категория (вж. точки 4.8 и 5.1).

Безопасността и ефикасността на мелфалан като част от режима на кондициониране преди ало- HSCT при деца на възраст под 2 години с ALL не са установени.

Мелфалан не трябва да се използва при юноши на възраст над 12 години с AML като режим на кондициониране, последван от ало-HSCT, поради повишения процент на смъртност, свързана с трансплантацията (вж. точка 5.1).

Помощни вещества с известно действие

Етанол

PHELINUN 50 mg прах и разтворител за концентрат за инфузионен разтвор

Този лекарственият продукт съдържа 0,4 g алкохол (етанол) във всеки флакон разтворител, което е еквивалентно на 42 mg/ml (0,42 % т./об.). Количеството в 10 ml от това лекарство е еквивалентно на 10 ml бира или 4 ml вино.

PHELINUN 200 mg прах и разтворител за концентрат за инфузионен разтвор

Лекарственият продукт съдържа 1,6 g алкохол (етанол) във всеки флакон разтворител, което е еквивалентно на 42 mg/ml (0,42 % т./об.). Количеството в 40 ml от това лекарство е еквивалентно на 40 ml бира или 17 ml вино.

За сравнение при възрастен, който пие чаша вино или 500 ml бира, концентрацията на алкохол в кръвта (BAC) вероятно е около 50 mg/100 ml.

Едновременното приложение с лекарствени продукти, съдържащи пропиленгликол или етанол, може да доведе до кумулиране на етанол и да предизвика нежелани реакции, особено при малки деца с нисък или недостатъчен метаболитен капацитет.

Възрастни

Доза 200 mg/m² от това лекарство, приложена на възрастен с тегло 70 kg, би довела до експозиция на 40 mg/kg етанол, което може да доведе до повишаване на BAC с около 6,67 mg/100 ml.

Няма вероятност количеството алкохол в това лекарство да има ефект при възрастни.

Деца и юноши

Доза 240 mg/m² от това лекарство, приложена на дете на 8 години и с тегло 30 kg, би довела до експозиция на 76,8 mg/kg етанол, което може да доведе до повишаване на концентрацията на алкохол в кръвта (BAC) с около 12,8 mg/100 ml.

Доза 240 mg/m² от това лекарство, приложена на юноши на 12 години и с тегло 40 kg, би довела до експозиция на 110 mg/kg етанол, което може да доведе до повишаване на концентрацията на алкохол в кръвта (BAC) с около 18,3 mg/100 ml.

Алкохолът в този препарат може да повлияе на деца и юноши. Тези ефекти могат да включват усещане за сънливост и промени в поведението. Освен това той може да повлияе на способността им да се концентрират и да участват във физически дейности.

Да се има предвид при деца и юноши, както и при високорискови групи, например пациенти с чернодробно заболяване или епилепсия.

Пропиленгликол

PHELINUN 50 mg прах и разтворител за концентрат за инфузионен разтвор

Този лекарствен продукт съдържа 6,2 g пропиленгликол във всеки 10 ml разтворител, което е еквивалентно на 0,62 g/ml.

PHELINUN 200 mg прах и разтворител за концентрат за инфузионен разтвор

Този лекарствен продукт съдържа 24,9 g пропиленгликол във всеки 40 ml разтворител, което е еквивалентно на 0,62 g/ml.

Едновременното прилагане с какъвто и да е субстрат за алкохолдехидрогеназата, като например етанол, може да предизвика сериозни нежелани реакции при деца на възраст под 5 години.

Въпреки че не е доказано, че пропиленгликолът предизвиква репродуктивна токсичност или токсичност за развитието при животни или хора, той може да достигне до плода и се открива в кърмата. Поради това приложението на пропиленгликол при бременни или кърмачки трябва да се обмисли за всеки отделен случай.

При пациенти с нарушена бъбречна или чернодробна функции е необходимо медицинско проследяване, тъй като са съобщени различни нежелани събития, дължащи се на пропиленгликол, като бъбречна дисфункция (остра тубулна некроза), остра бъбречна недостатъчност и чернодробна дисфункция.

При високи дози или продължителна употреба на пропиленгликол са съобщени различни нежелани реакции, като хиперосмолалитет, лактатна ацидоза; бъбречна дисфункция (остра тубулна некроза), остра бъбречна недостатъчност; кардиотоксичност (аритмия, хипотония); нарушения на централната нервна система (депресия, кома, гърчове); респираторна депресия, диспнея; чернодробна дисфункция; хемолитична реакция (вътресъдова хемолиза) и хемоглобинурия; или полиорганна дисфункция.

Нежеланите реакции обикновено са обратими след изключване на пропиленгликола и при по- тежки случаи след хемодиализа.

Изисква се медицинско проследяване.

Натрий

PHELINUN 50 mg прах и разтворител за концентрат за инфузионен разтвор

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol (23 mg) натрий на флакон, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

PHELINUN 200 mg прах и разтворител за концентрат за инфузионен разтвор

Този лекарствен продукт съдържа 62,52 mg натрий на флакон, които са еквивалентни на 3 % от препоръчвания от СЗО максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен.

Налидиксова киселина

Прилагането на висока доза PHELINUN заедно с налидиксова киселина при деца е причинило хеморагичен ентероколит с летален изход. Трябва да се избягва лечение с мелфалан в комбинация с налидиксова киселина.

Бусулфан

При педиатричната популация за схемата бусулфан-мелфалан е съобщено, че приложението на мелфалан по-малко от 24 часа след последното перорално приложение на бусулфан може да повлияе върху развитието на токсичност.

Циклоспорин

Нарушена бъбречна функция е описана при пациенти с костномозъчен трансплантат, които са преминали прекондициониране с високи дози интравенозен мелфалан и впоследствие са получили циклоспорин за предотвратяване на реакция на присадката срещу приемателя.

Атенюирани живи ваксини

Описан е риск от общо заболяване, което може да доведе до летален изход. Този риск се повишава при пациенти, които вече са имуносупресирани от основното им заболяване. Трябва да се използват инактивирани ваксини, когато такива съществуват (полиомиелит).

Жени с детероден потенциал/Контрацепция при мъже и жени

Както при всички цитотоксични лечения, пациентите от мъжки и женски пол, които получават мелфалан, трябва да използват ефективни и надеждни контрацептивни методи до шест месеца след спиране на лечението.

Бременност

Липсват или има ограничени данни от употребата на мелфалан при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Рискът за хората не е известен, но поради мутагенните свойства и структурното сходство на мелфалан с известни тератогенни съединения е възможно мелфалан да може да предизвика вродени малформации в поколението на лекуваните пациенти.

Употребата на мелфалан като противораково лечение трябва да се избягва, когато е възможно, по време на бременност, особено през първия триместър. Във всеки случай трябва да се оцени ползата от лечението спрямо потенциалния риск за плода.

HSCT е противопоказана при бременни жени. Поради това мелфалан е противопоказан по време на бременност за това показание (вж. точка 4.3).

Кърмене

Не е известно дали мелфалан или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Поради мутагенните му свойства мелфалан е противопоказан по време на кърмене (вж. точка 4.3).

Фертилитет

Мелфалан причинява потискане на функцията на яйчниците при пременопаузални жени, което води до аменорея при значителен брой пациенти.

Има доказателства от проучвания при животни, че мелфалан може да има неблагоприятен ефект върху сперматогенезата (вж. точка 5.3). Поради това е възможно мелфалан да причини временна или трайна стерилност при пациенти от мъжки пол. Преди лечение се препоръчва криоконсервация на семенната течност.

Мелфалан повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Възможно е някои нежелани лекарствени реакции на мелфалан, например гадене и повръщане, да повлияят тази способност. Този лекарствен продукт съдържа и алкохол, който е вероятно да окаже влияние при деца и юноши (вж. точка 4.4).

Резюме на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции са хематологична и гастроинтестинална токсичност, както и нарушения на имунната система, като те се считат за очаквани последствия от миелосупресията. Инфекции, остра и хронична болест на присадката срещу приемника (Graft versus Host Disease, GvHD) са съобщавани като основните причини за заболяемост и смъртност в условията на ало-HSCT. Често се съобщава и за костномозъчна недостатъчност, стоматит, възпаление на лигавиците, гастроинтестинални кръвоизливи, диария, гадене, повръщане, аменорея, нарушения на яйчниците и преждевременна менопауза.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите лекарствени реакции (НЛР), описани в тази точка, са идентифицирани от информацията, включена в други продукти, съдържащи мелфалан, скрининг на публикуваната литература и Европейската база данни EudraVigilance относно употребата на мелфалан като част от комбинираните режими за ало-HSCT. С изключение на синдрома на Stevens-Johnson и токсичната епидермална некролиза, установени само при един пациент, НЛР, съобщени при най-малко двама пациенти, са включени в таблицата по-долу.

Честотите се описват по следния начин много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяко групиране по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Описание на избрани нежелани реакции

Инфекциите и GvHD, въпреки че не са пряко свързани с мелфалан, са основните причини за заболяемост и смъртност, особено в условията на алогенна трансплантация.

Инфекции и инфестации

Всички пациенти в таргетната популация са изложени на риск от инфекции поради техния имунодефицитен статус. Миелосупресията и имуносупресивните ефекти, предизвикани от мелфалан, могат да улеснят развитието на инфекции, които могат да имат летален изход при най-тежките прояви. Предприемането на профилактични мерки, като например прилагане на антиинфекциозни средства, може да бъде от полза.

Болест на присадката срещу приемника (GvHD)

GVHD е много често срещано усложнение в условията на алогенна HSCT. До ≈ 60 % от пациентите развиват остра и/или хронична GvHD. Тежестта на GvHD може да варира от лека до летална при най-тежките прояви на заболяването.

Появата на GvHD може да се предотврати чрез прилагане на имуносупресивна терапия след трансплантация на хемопоетични стволови клетки като профилактика.

Педиатрична популация

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Въз основа на установените съобщения за безопасност в литературата педиатричната популация изглежда по-податлива на развитие на респираторни усложнения в сравнение с възрастните. По-конкретно се съобщава, че летални респираторни усложнения се съобщават по-често при кърмачета под 2 години, отколкото при деца и юноши.

Стомашно-чревни нарушения

Въз основа на идентифицираните съобщения за безопасност в литературата педиатричната популация изглежда по-податлива на развитие на стомашно-чревни усложнения.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи проследяването на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Симптоми и признаци

Стомашно-чревните ефекти, включително гадене и повръщане, са най-честите признаци на остро интравенозно предозиране. Може да настъпи и увреждане на стомашно-чревната лигавица. След интравенозно предозиране се съобщава диария, понякога хеморагична.

Основният токсичен ефект е потискане на костния мозък, водещо до анемия, неутропения и тромбоцитопения.

Лечение

Няма специфичен антидот. Кръвната картина трябва да се следи строго в продължение на най- малко четири седмици след предозиране, докато се появят данни за възстановяване.

Лечението трябва да бъде симптоматично: кръвопреливане, антибиотична терапия, хемопоетични растежни фактори, ако е необходимо.