Prevenar 20 (--) - Suspension for injection

Фармакотерапевтична група: ваксини, пневмококови ваксини; ATC код: J07AL02 Механизъм на действие

Prevenar 20 съдържа 20 пневмококови капсулни полизахариди, всички конюгирани с CRM197 носещ белтък, който модифицира имунния отговор към полизахарида от независим от T-клетки отговор към зависим от T-клетки отговор. Зависимият от T-клетки отговор води до подобрен антитяло-отговор и индуциране на функционални антитела (свързани с опсонизацията, фагоцитозата и убиването на пневмококи) за защита срещу пневмококово заболяване, както и генериране на B-паметни клетки, позволявайки анамнестичен (бустер) отговор при повторна експозиция на бактерията.

Имунните отговори при деца и възрастни след експозиция на Streptococcus pneumoniae или след пневмококова ваксинация могат да бъдат определени чрез измерване на отговорите по отношение на имуноглобулин G (IgG) или опсонофагоцитната активност (OPA). OPA измерва активността на функционалните антитела и се счита за важен сурогатен измерител на защитата срещу пневмококово заболяване при възрастни. При деца се използват множество критерии за имуногенност за клинична оценка на пневмококови конюгатни ваксини, включително дела на ваксинираните деца, постигащи специфично за серотипа ниво на IgG антитела ≥ 0,35 µg/ml при използване на ензимно свързан имуноабсорбентен анализ (ELISA) на СЗО или еквивалентна стойност, специфична за използвания метод. Специфичните за серотипа имунни отговори, които корелират с индивидуалната защитата срещу пневмококово заболяване, не са ясно дефинирани.

Клинична ефикасност

Не са провеждани проучвания на ефикасността с Prevenar 20. Данни за имуногенност

Клинични изпитвания на Prevenar 20 при кърмачета, деца и юноши

Имуногенността е оценена по честота на специфичния за серотипа IgG отговор (делът на участниците, достигащи специфичното за серотипа ниво на IgG ≥0,35 μg/ml или еквивалентна, специфична за използвания метод стойност) и IgG GMC 1 месец след първична серия и след доза в ранна детска възраст. OPA GMT са измерени и 1 месец след първична серия и след доза в ранна детска възраст. Предварително дефинираната концентрация, съответстваща на 0,35 µg/ml при ELISA на СЗО (или еквивалентна прагова стойност, специфична за използвания метод), е приложима само на популационно ниво и не може да се използва за предвиждане на индивидуалната или специфичната за серотипа защита срещу ИПЗ. Не съществува корелация на защитата при пневмония и остър среден отит (ОСО).

Две клинични изпитвания фаза 3 (проучване 1011, проучване 1012) и едно клинично изпитване фаза 2 (проучване 1003) оценяват имуногенността на Prevenar 20 като 3- или 4-дозова серия при кърмачета. Едно проучване фаза 3 B7471027 (проучване 1027) оценява имуногенността на единична бустер доза или 2 дози Prevenar 20 при прохождащи деца на възраст от 12 месеца до

по-малко от 24 месеца след 2 предходни дози Prevenar 13 в кърмаческа възраст. Едно проучване фаза 3 (проучване 1014) при деца на възраст от 15 месеца до по-малко от 18 години оценява единична доза Prevenar 20.

Имунни отговори след 3 и 4 дози в 4-дозова серия на ваксинация при кърмачета

В проучване 1011, проведено в Съединените щати и Пуерто Рико, 1 991 здрави кърмачета на възраст 2 месеца (≥ 42 до ≤ 98 дни) към момента на даване на съгласие и които са родени след 36-а гестационна седмица, са рандомизирани (1:1) и са ваксинирани с Prevenar 20 или Prevenar 13 на приблизително 2-, 4-, 6- и 12- до 15-месечна възраст. Участниците също така получават и други педиатрични ваксини, включително комбинирана ваксина, съдържаща дифтерия, тетанус, коклюш (безклетъчна), хепатит B (рДНК), полиомиелит (инактивирана) и Haemophilus influenzae тип b конюгатна (адсорбирана) ваксина с всичките 3 дози, и комбинирана ваксина срещу морбили, паротит и рубеола, и ваксина срещу варицела към момента на прилагане на дозата в ранна детска възраст. Разрешено е прилагането на ваксини срещу ротавирус и грип в проучването.

Един месец след третата доза при кърмачета неинфериорност (noninferior, NI) за разликата в процентите на участниците с указани специфични за серотипа нива на IgG (с критерии 10% NI) е постигната за 9 от 13-те съответстващи серотипа и не е постигната за 4 серотипа (серотипове 3, 4, 9V и 23F) (таблица 3). Шест от 7-те допълнителни серотипа също удовлетворяват критерия за неинфериорност при сравнение с най-ниския резултат за серотипа във ваксината в групата на Prevenar 13 (с изключение на серотип 3); серотип 12F не удовлетворява критерия за статистическа неинфериорност. IgG GMC 1 месец след Доза 3 на Prevenar 20 са неинфериорни (с критерий 0,5 NI за IgG средно геометрично съотношение (GMR)) спрямо тези в групата на Prevenar 13 за всичките 13 съответстващи серотипа. Критерият за NI също така е удовлетворен за 7-те допълнителни серотипа за най-ниската IgG GMC (с изключение на серотип 3) при ваксиналните серотипове в групата на Prevenar 13 (таблица 3).

Нивата на антителата за всичките 7 допълнителни серотипа са значимо по-високи, отколкото за съответния серотип в групата на Prevenar 13 (таблица 3 и 4).

Един месец след прилагането на дозата в ранна детска възраст NI за IgG GMC (с 0,5 NI критерий за IgG GMR) е постигната за всичките 13 съответстващи серотипове. Критерият за NI също така е удовлетворен за 7-те допълнителни серотипа за най-ниските IgG GMC (с изключение на серотип 3) при серотиповете във ваксината в групата на Prevenar 13 (таблица 4). Въпреки че неинферността не е изследвана официално за тази крайна точка, наблюдаваните разлики (Prevenar 20 – Prevenar 13) в дяловете на участниците с указаните специфични за серотипа IgG концентрации 1 месец след доза 4 са по-високи от -10% за всичките

13 съответстващи серотипове с изключение на серотип 3 (-16,4%, CI -21,0%, -11,8%). За 7-те допълнителни серотипа наблюдаваните разлики в процентите участници с указаните специфични за серотипа IgG концентрации 1 месец след доза 4 варират от -11,5% (серотип 12F) до 1,8% (серотип 15B, 22F и 33F) (таблица 4).

Таблица 3. Дял на участниците с предварително указани концентрации на пневмококови IgG GMC (µg/ml) един месец след доза 3 на 4-дозовата серия, проучване 1011^a

Таблица 3. Дял на участниците с предварително указани концентрации на пневмококови IgG GMC (µg/ml) един месец след доза 3 на 4-дозовата серия, проучване 1011^a

Съкращения: CI = доверителен интервал; dLIA = базиран на Luminex директен имуноанализ; ELISA = ензимно свързан имуноабсорбентен анализ; GMC = средна геометрична концентрация; GMR = средно геометрично съотношение; IgG = имуноглобулин G; LLOQ = долна граница на количествено определяне.

Забележка: Заключение за неинфериорност за серотипа е направено, ако долната граница на 2-странния 95% CI за процентната разлика (Prevenar 20 – Prevenar 13) е > -10% или долната граница на 2-странния 95% CI за GMR (Prevenar 20 спрямо Prevenar 13) е > 0,5 за този серотип.

Забележка: Резултати от анализа под LLOQ са зададени на 0,5 × LLOQ при анализа.

а. Проучване 1011 е проведено в Съединените щати и на територията на Пуерто Рико (NCT04382326). б. Указаните нива за 13vPnC серотипове са от публикувано бриджинг проучване (Tan CY, et al. 2018),

използващо резултатите след първични дози при кърмачета, преди доза в ранна детска възраст и след доза в ранна детска възраст (схема от 3 дози при кърмачета, последвани от доза в ранна детска възраст) с изключение на серотип 19A, при който се използват само резултатите след първични дози при кърмачета. За допълнителните 7 серотипа указаните нива са от оценка на съответствието (клиничен dLIA за повторно тестване на ELISA) на данни от проучване фаза 2 B7471003, при което се използва и схема от три дози при кърмачета, последвани от доза в ранна детска възраст.

в. N = Брой участници с валидни концентрации на IgG.

г. Двустранен CI на базата на метода на Miettinen и Nurminen.

д. GMC, GMR и свързаните 2-странни CI са изчислени чрез степенуване на средните стойности и средните разлики (Prevenar 20 – Prevenar 13) на логаритъма на концентрациите и съответстващите CI (на базата на t-разпределение на Student).

е. За процентната разлика за 7-те допълнителни серотипа при сравнението за неинфериорност са използвани резултатите за IgG от серотип 23F (серотип в Prevenar 13 с най-нисък процент, с изключение на серотип 3) в групата на Prevenar 13. Дяловете на участниците с предварително указани концентрации на IgG за серотипове 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F и 33F в групата на Prevenar 13 са съответно 1,4%, 1,9%, 1,4%, 0,1%, 1,2%, 1,4% и 1,5%.

ж. За GMR за 7-те допълнителни серотипа при сравнението за неинфериорност са използвани резултатите за IgG от серотип 19A (серотип в Prevenar 13 с най-ниска GMC, с изключение на серотип 3) в групата на Prevenar 13. IgG GMC за серотипове 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F и 33F в групата на Prevenar 13 са съответно 0,02 µg/ml, 0,01 µg/ml, 0,02 µg/ml, 0,01 µg/ml, 0,03 µg/ml, 0,01 µg/ml и 0,02 µg/ml.

Таблица 4. Дял на участниците с предварително указани концентрации на пневмококови IgG GMC (µg/ml) един месец след доза 4 на 4-дозовата серия, проучване 1011^a

Таблица 4. Дял на участниците с предварително указани концентрации на пневмококови IgG GMC (µg/ml) един месец след доза 4 на 4-дозовата серия, проучване 1011^a

Съкращения: CI = доверителен интервал; dLIA = базиран на Luminex директен имуноанализ; ELISA = ензимно свързан имуноабсорбентен анализ; GMC = средна геометрична концентрация; GMR = средно геометрично съотношение; IgG = имуноглобулин G; LLOQ = долна граница на количествено определение.

Забележка: Заключение за неинфериорност за серотипа е направено, ако долната граница на 2-странния 95% CI за GMR (Prevenar 20 спрямо Prevenar 13) е > 0,5 за този серотип.

Забележка: Резултати от анализа под LLOQ са зададени на 0,5 × LLOQ при анализа.

а. Проучване 1011 е проведено в Съединените щати и на територията на Пуерто Рико (NCT04382326).

Таблица 4. Дял на участниците с предварително указани концентрации на пневмококови IgG GMC (µg/ml) един месец след доза 4 на 4-дозовата серия, проучване 1011^a

б. Указаните нива за Prevenar 13 серотипове са от публикувано бриджинг проучване (Tan CY, et al. 2018), използващо резултатите след първични дози при кърмачета, преди доза в ранна детска възраст и след доза в ранна детска възраст (схема от 3 дози при кърмачета, последвани от доза в ранна детска възраст) с изключение на серотип 19A, при който се използват само резултатите след първични дози при кърмачета. За допълнителните 7 серотипа указаните нива са от оценка на съответствието (клиничен dLIA за повторно тестване на ELISA) на данни от проучване фаза 2 B7471003, при което се използва и схема от три дози при кърмачета, последвани от доза в ранна детска възраст.

в. N = Брой участници с валидни концентрации на IgG.

г. Двустранен CI на базата на метода на Miettinen и Nurminen.

д. GMC, GMR и свързаните 2-странни CI са изчислени чрез степенуване на средните стойности и средните разлики (Prevenar 20 – Prevenar 13) на логаритъма на концентрациите и съответстващите CI (на базата на t-разпределение на Student).

е. За процентната разлика за 7-те допълнителни серотипа при сравнението са използвани резултатите за IgG от серотип 18C или 23F (серотип в Prevenar 13 с най-нисък процент, с изключение на серотип 3) в групата на Prevenar 13. Процентите на участниците с предварително дефинирани концентрации на IgG за серотипове 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F и 33F в групата на Prevenar 13 са съответно 4,2%, 2,2%, 3,8%, 0,1%, 3,1%, 1,7% и 2,3%.

ж. За GMR за 7-те допълнителни серотипа при сравнението за неинфериорност са използвани резултатите за IgG от серотип 1 (серотип в Prevenar 13 с най-ниска GMC, с изключение на серотип 3) в групата на Prevenar 13. IgG GMC за серотипове 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F и 33F в групата на Prevenar 13 са съответно 0,03 µg/ml, 0,01 µg/ml, 0,02 µg/ml, 0,01 µg/ml, 0,02 µg/ml, 0,00 µg/ml и 0,01 µg/ml.

OPA GMT за 13-те съответстващи серотипа в групата на Prevenar 20 като цяло са сравними с OPA GMT в групата на Prevenar 13 1 месец след третата доза при кърмачета и са малко по-ниски от тези в групата на Prevenar 13 за повечето серотипове след дозата в ранна детска възраст. Налице е вариабилност на данните за OPA поради малката извадка, а клиничната значимост на малко по-ниските OPA GMT е неизвестна. Наблюдаваните OPA GMT за 7-те допълнителни серотипа са значително по-високи в групата на Prevenar 20, отколкото в групата на Prevenar 13. Имунните отговори при Prevenar 20 също така показват повишаване на концентрациите на IgG и OPA GMT след дозата в ранна детска възраст, което сочи, че е иницииран отговор на имунната памет от 3-те дози при кърмачета.

Пневмококови IgG имунни отговори след 2 и 3 дози на 3-дозова ваксинационна серия

В проучване 1012 1 204 кърмачета на възраст 2 месеца (≥ 42 до ≤112 дни) към момента на даване на съгласие и които са родени след 36-а гестационна седмица, са рандомизирани (1:1) и са ваксинирани с Prevenar 20 или Prevenar 13. Първата доза е приложена при включването в проучването, втората доза е приложена приблизително 2 месеца по-късно, а третата доза – на възраст приблизително 11 до 12 месеца.

Един месец след 2 дози при кърмачета наблюдаваните IgG GMC за 9 от 13 съответстващи серотипа са неинфериорни спрямо тези в групата на Prevenar 13, а 4 от 13 съответстващи серотипове (6A, 6B, 9V и 23F) не удовлетворяват 2-кратния статистически критерий за неинфериорност. Процентът на участниците със специфични за серотипа концентрации на IgG 1 месец след доза 2 на Prevenar 20 за 4 от 13 съответстващи серотипа са неинфериорни спрямо

тези в групата на Prevenar 13 въз основа на критерия за неинфериорност от 10% разлика, а 9 от 13 съответстващи серотипа (1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 9V, 18C и 23F) не удовлетворяват критерия за неинфериорност.

Имунните отговори към допълнителните 7 серотипа след Prevenar 20 са неинфериорни спрямо най-ниския IgG GMC сред 13-те серотипа (серотип 6B) в Prevenar 13. За 7-те допълнителни серотипове процентът на участниците със специфични за серотипа IgG концентрации 1 месец след доза 2 на Prevenar 20 за 5 от 7-те допълнителни серотипа са неинфериорни спрямо серотипа с най-ниския процент при 13-те серотипа (серотип 6B) в групата на Prevenar 13 и серотипове 10А и 12F не удовлетворяват статистическия критерий за неинфериорност.

Клиничната значимост на тези находки е неизвестна. Освен това IgG GMC за

7-те допълнителни серотипа са по-високи в сравнение с IgG GMC от съответстващите серотипове в групата на Prevenar 13 след 2 дози при кърмачета.Един месец след третата доза (в ранната детска възраст) наблюдаваните IgG GMC на Prevenar 20 са неинфериорни спрямо групата на Prevenar 13 за 12 от 13 съответстващи серотипове, с изключение на серотип 6B, и за всички 7 допълнителни серотипа са неинфериорни спрямо най-ниския IgG GMC в групата на Prevenar 13. Освен това IgG GMC за 7-те допълнителни серотипа са по-високи в сравнение със IgG GMC за серотиповете в групата на Prevenar 13 след дозата в ранна детска възраст.

Функционалните отговори според измереното чрез OPA GMT за 13-те съответстващи серотипа 1 месец след втората доза при кърмачета и 1 месец след дозата в ранна детска възраст в групата на Prevenar 20 като цяло са сходни с OPA GMT, наблюдавани в групата на Prevenar 13 за повечето серотипове и наблюдаваните OPA GMT са значително по-високи за

7-те допълнителни серотипа и в двете времеви точки в групата на Prevenar 20, отколкото тези в групата на Prevenar 13. Повишения на IgG и OPA антитяло-отговорите след Prevenar 20 доза 2 до след доза 3 са наблюдавани за всичките 20 серотипа, включително за тези, които не постигат неинфериорност, което е показателно за имунологична памет.

Деца на възраст от 12 месеца до по-малко от 18 месеца (проучвания 1027 и 1014)

Деца на възраст от 12 месеца до по-малко от 24 месеца, ваксинирани преди това с Prevenar 13 (проучване 1027)

В многоцентрово, рандомизирано, частично двойнозаслепено проучване (проучване 1027)

356 участници на възраст от 12 месеца до по-малко от 24 месеца с 2 предходни дози Prevenar 13 в кърмаческа възраст са включени и рандомизирани да получават 1 или 2 дози Prevenar 20 като прохождащи деца или единична доза Prevenar 13 (контрола). В групата, получаваща 2 дози Prevenar 20, втората доза се прилага приблизително 2 месеца след доза 1.

IgG имунни отговори към 13-те съответстващи серотипа са наблюдавани след 1 или 2 дози Prevenar 20, като IgG GMC са числено по-високи за повечето от 13-те съответстващи серотипа след 1 доза Prevenar 20, отколкото след 2 дози Prevenar 20. Наблюдаваните IgG GMC 1 месец след последната ваксинация за 13-те съответстващи серотипа са по-ниски след 1 или 2 дози Prevenar 20, отколкото след 1 доза Prevenar 13. IgG имунни отговори към всичките

7 допълнителни серотипа са наблюдавани след 1 или 2 дози Prevenar 20 с числено по-високи IgG отговори след 2 дози Prevenar 20, отколкото след единична доза. Наблюдаваните IgG GMC за всичките 7 допълнителни серотипа (необхванати от Prevenar 13) са ниски 1 месец след единична доза Prevenar 13 при прохождащи деца.

OPA отговори се индуцират за всичките 20 серотипа със сходни тенденции, както е описано по-горе за IgG GMC.

Деца и юноши на възраст от 15 месеца до по-малко от 18 години (проучване 1014)

В многоцентрово изпитване с едно рамо (проучване 1014) участниците са включени в проучването по възрастова група (приблизително 200 участници в група) да получават единична доза Prevenar 20, както е описано по-долу.

Деца на възраст от 15 месеца до по-малко от 24 месеца, ваксинирани преди това с Prevenar 13

В групата на възраст от 15 до по-малко от 24 месеца участниците са ваксинирани преди това с 3 или 4 дози Prevenar 13. Наблюдавани са повишения на концентрациите на IgG от преди до

1 месец след Prevenar 20 за всичките 20 серотипа във ваксината. Наблюдаваното IgG геометрично средно повишение в пъти (GMFR) за 7-те допълнителни серотипа варира от 27,9 до 1 847,7.

Деца на възраст от 24 месеца до по-малко от 5 години, ваксинирани с Prevenar 13

В групата на възраст от 24 месеца до по-малко от 5 години участниците са ваксинирани преди това с 3 или 4 дози Prevenar 13. Наблюдавани са повишения на концентрациите на IgG от преди до 1 месец след Prevenar 20 за всичките 20 серотипа във ваксината. Наблюдаваното IgG GMFR за 7-те допълнителни серотипа варира от 36,6 до 796,2. За 7-те допълнителни серотипа от 71,2% до 94,6% са с ≥4-кратно повишение на титрите на OPA.

Деца и юноши на възраст от 5 години до по-малко от 18 години, ваксинирани с Prevenar 13

При участниците на възраст от 5 години до по-малко от 10 години и от 10 години до по-малко от 18 години, независимо от анамнеза за предходно ваксиниране с Prevenar 13, Prevenar 20 инициира силни IgG и OPA имунни отговори към 20-те серотипа във ваксината при участниците на възраст от 5 до по-малко от 18 години. OPA GMFR варират от 11,5 до 499,0 за 7-те допълнителни серотипа и повишения на OPA GMT са наблюдавани за всичките

20 серотипа във ваксината.

Недоносени кърмачета

Липсват данни за имуногенността на Prevenar 20 при недоносени кърмачета. Въз основа на опита с Prevenar и Prevenar 13 имунни отговори се инициират при недоносени кърмачета, въпреки че те може да са по-ниски, отколкото при тези, родени на термина. Безопасността и поносимостта на Prevenar 20 са оценени в проучване фаза 3 (проучване 1013), което включва 111 недоносени кърмачета (родени на възраст от 34 до по-малко от 37 гестационна седмица) в общата популация на проучването. Участниците са рандомизирани да получават 4-дозова серия Prevenar 20 (N = 77) или Prevenar 13 (N = 34).

Клинични изпитвания на Prevenar 20 при възрастни

Три клинични изпитвания фаза 3, B7471006, B7471007 и B7471008 (проучване 1006, проучване 1007 и проучване 1008), са проведени в Съединените щати и Швеция, оценяващи

имуногенността на Prevenar 20 при различни групи възрастни и при участници, които или не са получавали пневмококова ваксина, или преди това са били ваксинирани с Prevenar 13, PPSV23, или и с двете.

Всяко проучване включва участници, които са здрави или имунокомпетентни със стабилизирани основни заболявания, включително хронично сърдечно-съдово заболяване, хронично белодробно заболяване, бъбречни нарушения, захарен диабет, хронично чернодробно заболяване и състояния и поведения, свързани с медицински риск (напр. тютюнопушене), за които е известно, че повишават риска от сериозна пневмококова пневмония и ИПЗ. В основното проучване (проучване 1007) тези рискови фактори са идентифицирани при 34%, 32% и 26% от участниците на възраст съответно 60 и повече години, 50 до 59 години и 18 до

49 години. Стабилизирано медицинско заболяване е дефинирано като медицинско заболяване, за което не се изисква значителна промяна в терапията през предходните 6 седмици (т.е. преминаване към нова категория терапия поради влошаващо се заболяване) или хоспитализация поради влошаване на заболяването в рамките на 12 седмици преди получаване на ваксината по проучването.

Във всяко проучване имунните отговори, предизвикани от Prevenar 20 и контролните пневмококови ваксини, са измерени чрез тест за опсонофагоцитна активност (OPA). Тестовете за OPA измерват функционалните антитела към Streptococcus pneumoniae.

Сравнение на имунните отговори към Prevenar 20 с Prevenar 13 и PPSV23

В рандомизирано, активно контролирано, двойносляпо неинфериорно клинично изпитване (основно проучване 1007) на Prevenar 20 в Съединените щати и Швеция са включени участници без приложена пневмококова ваксина на възраст 18 и повече години в 1 от 3 кохорти въз основа на тяхната възраст при включването в проучването (18 до 49, 50 до 59 и ≥ 60 години) и рандомизирани за получаване на Prevenar 20 или на контрола. Участниците на възраст 60 и повече години са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават Prevenar 20 (n = 1 507), последвано 1 месец по-късно от приложение на физиологичен разтвор плацебо или Prevenar 13 (n = 1 490), и с приложение на PPSV23 1 месец по-късно. Участници на възраст от 18 до

49 години и от 50 до 59 години са разпределени на случаен принцип (съотношение 3:1). Те получават доза Prevenar 20 (на възраст от 18 до 49 години: n = 335, възраст от 50 до 59 години: n = 334) или Prevenar 13 (възраст от 18 до 49 години: n = 112, възраст от 50 до 59 години:

n = 111).

GMT на специфичните за серотипа OPA са измерени преди първата ваксинация и 1 месец след всяка ваксинация. Неинфериорност на имунните отговори, OPA GMT 1 месец след ваксинация с Prevenar 20 в сравнение с контролната ваксина за даден серотип е постигната, ако долната граница на 2-странния 95% CI за съотношението на GMT (Prevenar 20/Prevenar 13;

Prevenar 20/PPSV23) за този серотип е над 0,5.

При участници на 60 и повече години 1 месец след ваксиниране имунните отговори към всичките 13 съвпадащи серотипове, предизвикани от Prevenar 20, са неинфериорни спрямо тези, предизвикани от Prevenar 13 за същите серотипове. Като цяло са наблюдавани числено по-ниски средни геометрични титри при Prevenar 20 за съвпадащите серотипове, в сравнение с Prevenar 13 (таблица 5), но клиничната значимост на тези находки не е известна.

Имунните отговори, индуцирани от Prevenar 20 към 6/7 допълнителни серотипове, са неинфериорни спрямо имунните отговори, индуцирани от PPSV23 към същите серотипове, 1 месец след ваксиниране. Отговорът към серотип 8 не постига предварително указания статистически критерий за неинфериорност (долната граница на 2-странния 95% CI за съотношение на GMT е 0,49 вместо >0,50) (таблица 5). Клиничната значимост на това

наблюдение не е известна. Подкрепящите анализи за други крайни точки за серотип 8 в групата на Prevenar 20 показват благоприятни резултати. Те включват 22,1 кратност на нарастване на GMFR от преди ваксинирането до 1 месец след ваксиниране, 77,8% от участниците постигат

≥ 4-кратно повишение на OPA титрите от преди ваксинирането до 1 месец след ваксиниране и 92,9% от участниците постигат OPA титри ≥ LLOQ 1 месец след ваксиниране.

Таблица 5. OPA GMT 1 месец след ваксиниране при участници на 60 и повече години с приложена Prevenar 20 в сравнение с Prevenar 13 за 13 съвпадащи серотипове и с PPSV23 за 7 допълнителни серотипове (проучване 1007)^a,б,в,г

Таблица 5. OPA GMT 1 месец след ваксиниране при участници на 60 и повече години с приложена Prevenar 20 в сравнение с Prevenar 13 за 13 съвпадащи серотипове и с PPSV23 за 7 допълнителни серотипове (проучване 1007)^a,б,в,г

Съкращения: CI = доверителен интервал; GMT = среден геометричен титър; LLOQ = долна граница на количествено определяне; N = брой участници; OPA = опсонофагоцитна активност;

PPSV23 = пневмококова полизахаридна ваксина (23-валентна).

a. Проучване 1007 е проведено в Съединените щати и в Швеция.

б. Неинфериорност за серотип е постигната, ако долната граница на 2-странния 95% CI за съотношението на GMT (съотношение на Prevenar 20/компаратор) е по-голямо от 0,5 (2-кратен критерий за неинфериорност).

в Резултати от теста под LLOQ са зададени на 0,5 × LLOQ при анализа. г. Подходяща популация за оценка на имуногенност.

д. GMT и съотношения на GMT, както и свързаните 2-странни CI, са базирани на анализи на логаритмично преобразувани OPA титри с използване на регресионен модел с група на ваксина, пол, статус по отношение на тютюнопушене, възраст при ваксинирането в години и изходни логаритмично преобразувани OPA титри.

Имуногенност при участници на възраст от 18 до 59 години

В проучване 1007 участници на възраст от 50 до 59 години и участници на възраст от 18 до 49 години са разпределени на случаен принцип (съотношение 3:1) да получат 1 ваксиниране с Prevenar 20 или Prevenar 13. Специфичните за серотипа OPA GMT са измерени преди първата ваксинация и 1 месец след ваксиниране. И при двете ваксини по-високи имунни отговори са наблюдавани при по-млади участници в сравнение с по-възрастни участници. Анализът на неинфериорността на Prevenar 20 в групата на по-млади участници спрямо Prevenar 20 при

участници на 60 до 64 години за серотип е извършен в подкрепа на показанието при възрастни от 18 до 49 години и от 50 до 59 години. Неинфериорност е постигната, ако долната граница на 2-странния 95% CI за съотношението на GMT (Prevenar 20 при участници от 18 до 49 години/60 до 64 години и от 50 до 59 години/60 до 64 години) за всеки от 20-те серотипа е >0,5.

Prevenar 20 предизвиква имунни отговори към всички 20 серотипа на ваксината в двете групи на по-млади лица, които са неинфериорни спрямо отговорите при участници от 60 до 64 години 1 месец след ваксиниране (таблица 6).

Въпреки че не е планиран като активен контрол за оценки на имуногенността в проучването, post hoc, описателен анализ показва по принцип числено по-ниски OPA GMT 1 месец след Prevenar 20 за съвпадащите серотипове в сравнение с Prevenar 13 при участници на възраст от 18 до 59 години, но клиничната значимост на тези находки не е известна.

Както е посочено по-горе, лица с рискови фактори са включени в това проучване. Във всички изследвани възрастови групи като цяло е наблюдаван числено по-нисък имунен отговор при участници с рискови фактори в сравнение с участници без рискови фактори. Клиничната значимост на това наблюдение не е известна.

Таблица 6. Сравнение на OPA GMT 1 месец след Prevenar 20 при участници от 18 до 49 или от 50 до 59 години спрямо участници от 60 до 64 години (проучване 1007)^a,б,в,г

Таблица 6. Сравнение на OPA GMT 1 месец след Prevenar 20 при участници от 18 до 49 или от 50 до 59 години спрямо участници от 60 до 64 години (проучване 1007)^a,б,в,г

Съкращения: CI = доверителен интервал; GMT = среден геометричен титър; LLOQ = долна граница на количествено определяне; N = брой участници; OPA = опсонофагоцитна активност; PPSV23 = пневмококова полизахаридна ваксина (23-валентна).

a. Проучване 1007 е проведено в Съединените щати и в Швеция.

б. Неинфериорност за серотип е постигната, ако долната граница на 2-странния 95% CI за съотношението на GMT (съотношение възрастова група на по-млади лица/възрастова група от 60 до 64 години) е по-голямо от 0,5 (2-кратен критерий за неинфериорност).

в Резултати от теста под LLOQ са зададени на 0,5 × LLOQ при анализа. г. Подходяща популация за оценка на имуногенност.

д. GMT, съотношения на GMT и свързаните 2-странни CI са базирани на анализи на логаритмично преобразувани OPA титри с използване на регресионен модел с възрастова група, пол, статус по отношение на тютюнопушене и изходни логаритмично преобразувани OPA титри. Сравненията между участници от 18 до 49 години и участници от 60 до 64 години и между участници от 50 до 59 години и участници от 60 до 64 години са базирани на отделни регресионни модели.

Имуногенност на Prevenar 20 при възрастни, ваксинирани преди това с пневмококова ваксина

Рандомизирано открито клинично изпитване фаза 3 (проучване 1006) описва имунните отговори към Prevenar 20 при участници на 65 и повече години, ваксинирани преди това с PPSV23, с Prevenar 13 или с Prevenar 13, последвано от PPSV23. Участниците, ваксинирани преди това с Prevenar 13 (само Prevenar 13 или последвано от PPSV23), са включени в центрове в Съединените щати, докато участниците, ваксинирани преди това само с PPSV23, са включени също от центрове в Швеция (35,5% в тази категория).

Prevenar 20 предизвиква имунни отговори към всички 20 серотипа на ваксината при участници на 65 и повече години с предходна пневмококова ваксинация (таблица 7). Имунните отговори са по-слаби при участници в двете групи, които преди това са ваксинирани с PPSV23.

Таблица 7. Пневмококови OPA GMT преди и 1 месец след Prevenar 20 при участници на 65 и повече години с предходна пневмококова ваксинация (проучване ¹⁰⁰⁶⁾a,б,в,г

Таблица 7. Пневмококови OPA GMT преди и 1 месец след Prevenar 20 при участници на 65 и повече години с предходна пневмококова ваксинация (проучване ¹⁰⁰⁶⁾a,б,в,г

Съкращения: CI = доверителен интервал; GMT = среден геометричен титър; LLOQ = долна граница на количествено определяне; N = брой участници; OPA = опсонофагоцитна активност; PPSV23 = пневмококова полизахаридна ваксина (23-валентна).

a. Проучване 1006 е проведено в Съединените щати и в Швеция.

б. Резултати от теста под LLOQ са зададени на 0,5 × LLOQ при анализа. в. Подходяща популация за оценка на имуногенност.

г. Открито приложение на Prevenar 20.

д. 2-странен CI въз основа на t-разпределението на Student.

Имунни отговори при специални популации

Лицата със заболяванията, описани по-долу, са с повишен риск от пневмококова болест. При участници със СКБ, HIV и ТХСК не са провеждани проучвания с Prevenar 20.

Наличен е опит от клинични проучвания с Prevenar 13 (пневмококова конюгатна ваксина, състояща се от 13 полизахаридни конюгата, които се съдържат и в Prevenar 20) при деца и възрастни с по-висок риск от пневмококова инфекция, включително имунокомпроментирани деца и възрастни с HIV инфекция или ТХСК, както и деца със СКБ.

Участниците, които са здрави или със стабилизирани, неимунокомпрометиращи хронични заболявания във всички анализирани възрастови групи, имат по-нисък имунен отговор с Prevenar 20 в сравнение с Prevenar 13, независимо че отговарят на предварително зададените граници за неинфериорност. Клиничната значимост на това наблюдение не е известна.

Сърповидно-клетъчна болест (СКБ)

Проведено е открито проучване с 2 дози Prevenar 13, приложени с интервал от 6 месеца между дозите, при 158 деца и юноши на възраст от 6 до < 18 години със СКБ, които преди това са ваксинирани с една или повече дози 23-валентна пневмококова полизахаридна ваксина най-малко 6 месеца преди включване. След първата ваксинация Prevenar 13 предизвиква образуване на антитела при нива, измерени чрез GMC на IgG и OPA GMT, които са статистически значително по-високи в сравнение с нивата преди ваксиниране. След втората доза имунните отговори са сравними с тези след първата доза. Една година след втората доза нивата на антителата, измерени с IgG GMC и OPA GMT, са по-високи, отколкото нивата преди първата доза Prevenar 13, с изключение на IgG GMC за серотипове 3 и 5, които са числено сходни.

Инфекция с HIV

Деца и възрастни, неваксинирани преди това с пневмококова ваксина

В проучване 6115A1-3002 (B1851021) 151 участници на възраст от 6 до < 18 години и 152 участници на ≥ 18 години, инфектирани с HIV (CD4 ≥200 клетки/µl, вирусен товар

< 50 000 копия/ml и без активно заболяване, свързано със синдром на придобита имунна недостатъчност [СПИН]), неваксинирани преди това с пневмококова ваксина, са включени да получават 3 дози Prevenar 13. Съгласно общите препоръки, след това е приложена единична доза PPSV23. Ваксините са приложени на интервали от 1 месец. Имунните отговори са оценени при 128 до 133 подходящи за оценка участници на възраст от 6 до < 18 години и при 131 до 137 подходящи за оценка участници на възраст ≥ 18 години, приблизително 1 месец след всяка доза от ваксината. След първата доза, Prevenar 13 предизвиква образуване на антитела при нива, измерени чрез GMC на IgG и OPA GMT, които са статистически значимо по-високи в сравнение с нивата преди ваксиниране. След втората и третата доза Prevenar 13 имунните отговори са сходни или по-високи от тези след първата доза.

Възрастни, ваксинирани преди това с PPSV23

В проучване 6115A1-3017 (B1851028) имунните отговори са оценени при 329 участници, инфектирани с HIV, на възраст ≥ 18 години (CD4 + брой на T-клетки ≥200 клетки/µl и вирусен товар < 50 000 копия/ml), ваксинирани преди това с PPSV23, приложена поне 6 месеца преди включването в проучването. Участниците получават 3 дози Prevenar 13: при включване в проучването, 6 месеца и 12 месеца след първата доза Prevenar 13. След първата ваксинация Prevenar 13 предизвиква образуване на антитела при нива, измерени чрез GMC на IgG и OPA GMT, които са статистически значимо по-високи в сравнение с нивата преди ваксиниране. След втората и третата доза Prevenar 13, имунните отговори са сравними или по-високи от тези след първата доза. Участниците, които са получили преди това 2 или повече дози PPSV23, показват сходен имунен отговор в сравнение с участниците, които преди това са получили единична предходна доза.

Трансплантация на хемопоетични стволови клетки (ТХСК)

В проучване 6115A1-3003 (B1851022) 61 участници на възраст от 2 до < 18 години и 190 участници на ≥ 18 и повече години с алогенна ТХСК са включени да получават 3 дози

Prevenar 13 с интервал от най-малко 1 месец между дозите. Първата доза е приложена на 3 до 6 месеца след ТХСК. Четвърта (бустер) доза Prevenar 13 е приложена 6 месеца след третата доза. Според общите препоръки, единична доза PPSV23 е приложена 1 месец след четвъртата доза Prevenar 13. Имунните отговори, измерени чрез GMC на IgG, са оценени при 41 до

52 подходящи за оценка участници на възраст от 2 до < 18 години и при 127 до 159 подходящи за оценка участници на възраст ≥ 18 години, приблизително 1 месец след ваксиниране.

Prevenar 13 предизвиква образуване на повишени нива на антитела след всяка доза. Имунните отговори след четвъртата доза Prevenar 13 са значително повишени за всички серотипове в сравнение с тези след третата доза, с изключение на серотип 3 във възрастовата група от 2 до

< 18 години. Като цяло участниците на възраст от 2 до < 18 години по принцип са с по-високи специфични за серотипа имунни отговори в сравнение с тези на възраст ≥ 18 години.

Това проучване показва, че 4 дози Prevenar 13 предизвикват серумни концентрации на IgG, сходни с тези, индуцирани от единична доза при здрави участници в същата възрастова група.

Инвазивно пневмококово заболяване (ИПЗ)

Ефикасността на Prevenar 13 спрямо ИПЗ, причинено от ваксинален серотип, е оценена в проучването SpIDnet, мултинационален проект за усилено наблюдение на ИПЗ в Европа. Въз основа на данните за период от 6 години (2012-2018) от 10 центъра в 7 европейски държави, използващи Prevenar 13, ефикасността срещу ИПЗ, причинено от серотиповете във ваксината при деца на възраст < 5 години е 84,2% (95% CI, 79,0-88,1) и 88,7% (95% CI, 81,7-92,7) при деца, получили съответно ≥ 1 доза Prevenar 13 и пълна схема на ваксиниране.

Неприложимо.

Натриев хлорид Янтарна киселина Полисорбат 80 Вода за инжекции

За адюванта вижте точка 2.

При липса на проучвания за несъвместимости тази ваксина не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

2 години

Да се съхранява в хладилник (2°C до 8°C). Предварително напълнените спринцовки трябва да се съхраняват в хладилник в хоризонтално положение за намаляване до минимум на времето за ресуспендиране.

Да не се замразява. Да се изхвърли, ако ваксината е замразявана.

От микробиологична гледна точка след изваждане от хладилника ваксината трябва да се използва незабавно.

Данните за стабилност сочат, че ваксината е стабилна за 96 часа, когато се съхранява при температури от 8°C до 25°C, или за 72 часа, когато се съхранява при температури от 0°C до 2°C. В края на тези периоди Prevenar 20 трябва да се използва или изхвърли. Тези данни са предвидени да дават насоки на медицинските специалисти в случай само на временни температурни отклонения.

0,5 ml инжекционна суспензия в предварително напълнена спринцовка (стъкло тип I) с капачка за върха (синтетична изопренова/бромбутилова гума) и уплътнител на буталото (хлорбутилова гума).

Опаковки, съдържащи по 1, 10 и 50 предварително напълнени спринцовки със или без игла. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

По време на съхранение в предварително напълнената спринцовка, съдържаща суспензията, може да се наблюдава бяла утайка и бистра надутаечна течност (супернатант). Предварително напълнените спринцовки трябва да се съхраняват в хоризонтално положение за намаляване до минимум на времето за ресуспендиране.

Подготовка за приложение

Стъпка 1. Ресуспендиране на ваксината

Хванете предварително напълнената спринцовка хоризонтално между палеца и показалеца и разклатете енергично, докато съдържанието на спринцовката стане хомогенна бяла суспензия. Не използвайте ваксината, ако тя не може да бъде ресуспендирана.

Стъпка 2. Визуална проверка

Преди прилагане проверете визуално ваксината за големи частици и промяна на цвета. Не използвайте, ако има големи частици или се установи промяна на цвета. Ако ваксината не е хомогенна бяла суспензия, повторете стъпки 1 и 2.

Стъпка 3. Отстранете капачката на спринцовката Отстранете капачката на спринцовката от Luer lock адаптера, като завъртите бавно капачката обратно на часовниковата стрелка, като придържате Luer lock адаптера.

Забележка: Трябва да се обръща особено внимание за гарантиране, че изваденото бутало няма да бъде натиснато, докато се отстранява капачката на спринцовката.

Стъпка 4. Поставете стерилната игла

Поставете игла, подходяща за интрамускулно приложение, към предварително напълнената спринцовка, като държите Luer lock адаптера и завъртите иглата по посока на часовниковата стрелка.

Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.