Lamzede 10 mg - Powder for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Lamzede 10 mg
Лечението трябва да се провежда под наблюдението на лекар с опит в лечението на пациенти с алфа-манозидоза или в приложението на други ензимозаместващи терапии (ЕЗТ) за нарушение в лизозомното съхранение. Приложението на Lamzede трябва да се провежда от медицински специалист, способен да се справя с ЕЗТ и спешни медицински случаи.
Дозировка
Препоръчителната схема на прилагане е 1 mg/kg телесно тегло, приложени веднъж седмично чрез интравенозна инфузия с контролирана скорост.
Ефектите от лечението с велманаза алфа трябва да се оценяват периодично и да се обмисли прекратяване на лечението при случаи, когато не се наблюдават ясно изразени ползи.
Специални популации
Старческа възраст
Липсват данни и няма описано съответно приложение при пациенти в старческа възраст.
Бъбречно или чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане.
Педиатрична популация
Не се налага коригиране на дозата при педиатричната популация. Начин на приложение
Само за интравенозна инфузия.
Указания относно реконституирането на лекарствения продукт преди приложение
Реконституираният разтвор трябва да е бистър. Да не се използва, ако се забелязват непрозрачни частици или цветът му е променен (вж. точка 6.6).
Реконституираният разтвор на Lamzede трябва да се прилага, като се използва инфузионна система, снабдена с помпа и вграден филтър 0,22 µm с ниско протеинно свързване.
Продължителността на инфузията трябва да се изчислява индивидуално, като се има предвид максимална скорост на инфузия 25 ml/час за контрол на протеинния товар. Продължителността на инфузията трябва да е минимум 50 минути. По-бавна скорост на инфузията може да бъде предписана по преценка на лекаря, когато е клинично подходящо, например в началото на лечението или в случай на предишни реакции, свързани с инфузията (РСИ).
За изчисляването на скоростта и времето на инфузията на базата на телесното тегло вижте таблицата в точка 6.6.
Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за РСИ най-малко в продължение на един час след инфузията според клиничните условия и преценката на лекаря. За допълнителни указания вижте точка 4.4.
Инфузия в домашни условия
Може да се обмисли инфузия на Lamzede в домашни условия при пациенти, които понасят добре инфузиите. Решението даден пациент да премине на инфузия в домашни условия трябва да се вземе след оценка и препоръка от страна на лекуващия лекар. При пациенти, които получават реакции, свързани с инфузията, включително реакции на свръхчувствителност или анафилактични реакции, по време на инфузия в домашни условия, трябва веднага да се намали скоростта на инфузията или да се спре процесът на инфузия, като се вземе предвид тежестта на реакцията, и да се потърси помощ от медицински специалист. Дозата и скоростта на инфузията в домашни условия трябва да останат същите, като тези, използвани в болнични условия; те би могло да бъдат променени само под наблюдението на медицински специалист и лекуващия лекар.
Пациентът и/или болногледачът трябва да получат подходящо обучение от лекуващия лекар и/или медицинската сестра преди започване на инфузия в домашни условия.
Тежка алергична реакция към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Общи съображение по отношение на лечението
Тъй като кумулирането на крайните органни поражения прогресира с течение на времето, по-трудно е лечението да доведе до обратимост на увреждането или да покаже подобрение. Както при други ензимозаместващи терапии, велманаза алфа не преминава през кръвно-мозъчната бариера. Лекуващият лекар трябва да има предвид, че приложението на велманаза алфа не повлиява необратимите усложнения (т.е. скелетни деформации, мултиплена дизостоза, неврологични прояви и нарушена когнитивна функция).
Свръхчувствителност
Реакции на свръхчувствителност се съобщават при пациенти в клиничните проучвания. Трябва да има готовност за подходяща медицинска помощ при приложение на велманаза. Ако възникнат тежки алергични или анафилактичен тип реакции, се препоръчва незабавно преустановяване на приложението на велманаза алфа и трябва да се спазват медицинските стандарти за спешно лечение.
Реакции, свързани с инфузията
Приложението на велманаза алфа можа да доведе до РСИ, включително анафилактоидна реакция (вж. точка 4.8). Наблюдаваните РСИ при клиничните проучвания на велманаза алфа се характеризират с бърза поява на симптоми и са леки до умерени по тежест.
Овладяването на РСИ трябва да се базира на тежестта на реакцията и включва забавяне на скоростта на инфузията, лечение с лекарствени продукти като антихистамини, антипиретици и/или кортикостероиди и/или спиране и възобновяване на лечението с увеличено време на инфузия. Премедикация с антихистамини и/или кортикостероиди може да предотврати последващи реакции в онези случаи, при които се е наложило симптоматично лечение. По време на клиничните проучвания на повечето пациенти не е правена рутинна премедикация преди инфузия на велманаза алфа.
В случай на възникване на симптоми като ангиоедем (подуване на езика и гърлото), обструкция на горните дихателни пътища или хипотония по време на или непосредствено след инфузия, трябва да се подозират анафилаксия или анафилактоидна реакция. В такъв случай, лечението с антихистамини и кортикостероиди трябва да се счита за подходящо. В най-тежките случаи трябва да се спазват съвременните медицински стандарти за спешно лечение.
Пациентът трябва да остане под наблюдение за РСИ в продължение на един час или по-дълго след инфузията, по преценка на лекуващия лекар.
Имуногенност
Антитела могат да играят роля в реакциите, свързани с инфузията, наблюдавани при употреба на велманаза алфа. За по-нататъшна оценка на тази връзка, при случаи на развитие на тежка РСИ или липса или загуба на ефект от лечението, пациентите трябва да бъдат изследвани за наличие на анти-велманаза алфа антитела. В случай на влошаване на състоянието на пациента по време на ЕЗТ, трябва да се обсъди спиране на лечението.
Съществува потенциал за имуногенност.
В изследователските и основните клинични проучвания по всяко време на лечението, 8 пациенти от 33 (24%) са развили антитела от клас IgG към велманаза алфа.
В едно педиатрично клинично проучване при пациенти под 6-годишна възраст 4 от 5 пациенти (80%) са развили антитела от клас IgG към велманаза алфа. В това проучване тестът за имуногенност е направен с различен и по-чувствителен метод и по тази причина честотата на развитие на антитела от клас IgG към велманаза алфа при пациентите е по-висока, но не е сходна с данните от предишни проучвания.
Не е установена ясна връзка между титрите на антителата (ниво на велманаза алфа IgG антитела) и намаляването на ефикасността или възникването на анафилаксия или други реакции на свръхчувствителност.
Не е доказано, че развитието на антитела повлиява клиничната ефикасност или безопасност. Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията.
Бременност
Липсват данни от употребата на велманаза алфа при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с бременността, ембрионалното/феталното развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5.3). Тъй като употребата на велманаза алфа има за цел да нормализира нивата на алфа-манозидазата при пациенти с алфа-манозидоза, Lamzede не се препоръчва да се прилага по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената изисква лечение с велманаза алфа.
Кърмене
Не е известно дали велманаза алфа или нейните метаболити се екскретират в кърмата. Въпреки това, абсорбцията на всяко количество велманаза алфа, поето с кърмата, при кърмачето се счита за минимална и следователно не се очакват неблагоприятни ефекти. Lamzede може да се прилага в периода на кърмене.
Фертилитет
Липсват клинични данни за ефектите на велманаза алфа върху фертилитета. Проучванията при животни не дават доказателства за нарушен фертилитет.
Резюме на профила на безопасност
Най-често наблюдаваните нежелани реакции са увеличаване на теглото (15%), РСИ (13%), диария (10%), главоболие (7%), артралгия (7%), повишен апетит (5%) и болки в крайниците
(5%).
Повечето от тези нежелани реакции са несериозни. РСИ включват свръхчувствителност при 3 пациенти и анафилактоидна реакция при 1 пациент. Тези реакции са леки до умерени по тежест.
Наблюдавани са общо 4 сериозни нежелани реакции (загуба на съзнание при 1 пациент, остра бъбречна недостатъчност при 1 пациент, студени тръпки и хипертермия при 1 пациент). При всички случаи е настъпило възстановяване на пациентите без последствия.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Нежеланите реакции, отразяващи експозицията на 38 пациенти, лекувани с велманаза алфа в клиничните проучвания, са изброени в таблица 1 по-долу. Нежеланите реакции са класифицирани по системо-органен клас и предпочитан термин съгласно конвенцията за честота по MedDRA. В рамките на всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Честотата се определя като: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000) или с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1: Нежелани реакции, съобщени от клиничните проучвания, проучванията за безопасност след разрешаването за употреба и спонтанни съобщения при пациенти с алфа-манозидоза, лекувани с велманаза алфа
| Системо-органен клас | Нежелана реакция | Честота |
| Инфекции и инфестации | Носител на бактериална болест | С неизвестна честота |
| Ендокардит | С неизвестна честота | |
| Фурункул | С неизвестна честота | |
| Стафилококова инфекция | С неизвестна честота | |
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствителност(1) | Чести |
| Анафилактоидна реакция(1) | Чести | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Повишен апетит | Чести |
| Понижен апетит | С неизвестна честота | |
| Психични нарушения | Психотично поведение | Чести |
| Начална инсомния | Чести | |
| Ажитация | С неизвестна честота | |
| Енкопреза | С неизвестна честота | |
| Психотично разстройство | С неизвестна честота | |
| Нервност | С неизвестна честота | |
| Апатия(1) | С неизвестна честота | |
| Нарушения на нервната система | Загуба на съзнание(2) | Чести |
| Тремор | Чести | |
| Състояние на обърканост | Чести | |
| Синкоп | Чести | |
| Главоболие | Чести | |
| Замаяност | Чести | |
| Атаксия | С неизвестна честота | |
| Разстройство на нервната система | С неизвестна честота | |
| Сомнолентност | С неизвестна честота | |
| Хипотония(1) | С неизвестна честота | |
| Нарушения на очите | Подуване на клепачите | Чести |
| Дразнене на очите | Чести | |
| Очна хиперемия | Чести | |
| Увеличено сълзене | С неизвестна честота | |
| Нарушения на ухото и лабиринта | Глухота | С неизвестна честота |
| Сърдечни нарушения | Цианоза(1) | Чести |
| Брадикардия | Чести | |
| Аортна клапна инсуфиенция | С неизвестна честота | |
| Палпитации | С неизвестна честота | |
| Тахикардия | С неизвестна честота | |
| Съдови нарушения | Хипотония | С неизвестна честота |
| Съдова чупливост | С неизвестна честота | |
| Бледост(1) | С неизвестна честота |
| Системо-органен клас | Нежелана реакция | Честота |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Кръвотечение от носа | Чести |
| Орофарингеална болка | С неизвестна честота | |
| Фарингеален едем | С неизвестна честота | |
| Хриптене | С неизвестна честота | |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария | Много чести |
| Повръщане(1) | Чести | |
| Болка в горната част на корема | Чести | |
| Гадене(1) | Чести | |
| Коремна болка | Чести | |
| Рефлукс гастрит | Чести | |
| Одинофагия | С неизвестна честота | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Уртикария(1) | Чести |
| Хиперхидроза(1) | Чести | |
| Ангиоедем | С неизвестна честота | |
| Еритем | С неизвестна честота | |
| Обрив | С неизвестна честота | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Артралгия | Чести |
| Болки в крайниците | Чести | |
| Скованост на ставите | Чести | |
| Миалгия | Чести | |
| Болка в гърба | Чести | |
| Подуване на ставите | С неизвестна честота | |
| Затопляне на ставите | С неизвестна честота | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Остра бъбречна недостатъчност(2) | Чести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Пирексия(1) | Много чести |
| Студени тръпки(1) | Чести | |
| Болка на мястото на поставяне на катетъра | Чести | |
| Усещане за горещина(1) | Чести | |
| Умора | Чести | |
| Физическо неразположение(1) | Чести | |
| Астения | С неизвестна честота | |
| Изследвания | Увеличаване на теглото | Много чести |
| Наранявания, отравяния иусложнения, възникнали в резултат на интервенции | Главоболие, свързано с процедурата | Чести |
| Реакция, свързана с инфузията | С неизвестна честота |
(1) Предпочитани термини, считани за РСИ, както е описано в точката по-долу
(2) Избрани нежелани реакции, както е описано в точката по-долу Описание на избрани нежелани реакции
Реакции, свързани с инфузията
Има съобщения за РСИ (включително свръхчувствителност, цианоза, гадене, повръщане, пирексия, студени тръпки, усещане за горещина, физическо неразположение, уртикария, анафилактоидна реакция и хиперхидроза) при 13% от пациентите (5 от 38 пациенти) в клиничните изпитвания. Всички са леки или умерени по тежест и 2 са съобщени като сериозна нежелана реакция (вж. точка 5.1). Всички пациенти, които са имали РСИ, са се възстановили. Един пациент е получил симптоми на апатия, бледост и хипотония в регистъра за алфа-манозидоза.
Остра бъбречна недостатъчност
В клиничните проучвания, един пациент е получил остра бъбречна недостатъчност, считана за вероятно свързана с лечението по време на проучването. Острата бъбречна недостатъчност е била умерена по тежест и е довела до временно преустановяване на лечението по време на
проучването и напълно е отшумяла в рамките на 3 месеца. Съпътстващо дългосрочно лечение с високи дози ибупрофен е отбелязано по време на възникването на събитието.
Загуба на съзнание
При един пациент се съобщава за едно събитие на загуба на съзнание по време на лечението при клиничните изпитвания. Събитието е възникнало 8 дни след последната инфузия и след 14 месеца на лечение. Не може да се изключи връзка с изпитваното лекарство въпреки дългия период от последната инфузия до възникването на събитието. Пациентът се е възстановил в рамките на няколко секунди и е закаран в болница, където е направена инфузия на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инфузионен разтвор и след това е изписан след 6-часово наблюдение. Пациентът е продължил участието си в проучването без промяна в нивото на дозата.
Няма друго съобщение за събитие на загуба на съзнание, свързано с употребата на това лекарство, нито при клиничните изпитвания, нито през постмаркетинговия период.
Педиатрична популация
Деца под 6-годишна възраст
Общо 5 пациенти с алфа-манозидоза под 6-годишна възраст са получавали велманаза алфа в едно клинично проучване. Профилът на безопасност е сходен с този, наблюдаван при предишните проучвания – със сходна честота, вид и тежест на нежеланите събития.
Деца на възраст от 6 до 17 години
Профилът на безопасност на велманаза алфа в клиничните проучвания, включващи деца и юноши, е сходен с този, наблюдаван при възрастни пациенти. Общо 58% от пациентите (19 от 33) с алфа-манозидоза, получавали велманаза алфа в клиничните проучвания, са били на възраст от 6 до 17 години при започване на проучването.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Няма опит с предозиране на велманаза алфа. Максималната доза велманаза алфа при клиничните проучвания е единично приложение на 100 eдиници/kg (приблизително съответстващи на 3,2 mg/kg). По време на инфузията при тази по-висока доза е наблюдавано краткотрайно (5 часа) умерено повишаване на температурата при един пациент. Не е приложено никакво лечение.
За овладяването на нежеланите реакции вижте точки 4.4 и 4.8.
Фармакологични свойства - Lamzede 10 mg
Фармакотерапевтична група: Други лекарства, повлияваща храносмилателната система и метаболизма, ензими, ATC код: A16AB15
Механизъм на действие
Велманаза алфа, активното вещество на Lamzede, е рекомбинантна форма на човешка
алфа-манозидаза. Аминокиселинната последователност на мономерния протеин е идентична с тази на естествено съществуващия ензим алфа-манозидаза при хората.
Велманаза алфа е предназначена да бъде добавена към или да замести естествената алфа-манозидаза, един ензим, който катализира последователното разграждане на хибридни или комплексни високоманозни олигозахариди в лизозомата, водещо до намаляване на количеството на кумулираните богати на маноза олигозахариди.
Клинична ефикасност и безопасност
Общо 33 пациенти, включени в изследователски и основни проучвания (20 мъже и 13 жени, на възраст в интервала от 6 до 35 години), са били с експозиция на велманаза алфа в пет клинични проучвания. На пациентите е поставяна диагноза въз основа на активност на алфа-манозидазата
<10% от нормалната активност в левкоцитите в кръвта. Пациенти с най-тежкия бързо прогресиращ фенотип (с влошаване в рамките на една година и засягане на централната нервна система) са били изключвани. На базата на този критерий са включени пациенти с лека до умерена форма на заболяването, показващи различна тежест със способност да проведат теста за издръжливост, голяма вариабилност на клиничните прояви и на възрастта, когато заболяването се е появило.
Оценени са общите ефекти от лечението в областите: фармакодинамика (понижаване на серумната концентрация на олигозахаридите), функционална (триминутен тест с изкачване на стълби (three-minute stair climbing test, 3MSCT), тест с шестминутно ходене (six-minute walking test, 6MWT) и форсиран витален капацитет (ФВК) - % от прогнозирания)) и качество на живот (индекс на инвалидизация по Въпросника за оценка на здравословното състояние в детска възраст (childhood health assessment questionnaire, CHAQ disability index (DI)) и оценка на болката по Визуалната аналогова скала на CHAQ (CHAQ visual analogue scale, CHAQ-VAS)).
В основното многоцентрово, двойносляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване фаза 3 с паралелни групи - rhLAMAN-05 са изследвани ефикасността и безопасността при многократно приложение на велманаза алфа в продължение на 52 седмици при доза 1 mg/kg, прилагана веднъж седмично като интравенозна инфузия. Включени са общо 25 пациенти, включително 12 педиатрични пациенти (възрастов интервал: 6 до 17 години; средно:
10,9 години) и 13 възрастни пациенти (възрастов интервал: 18 до 35 години; средно: 24,6). Всички, с изключение на един пациент, не са били лекувани преди това с велманаза алфа. Общо 15 пациенти (7 педиатрични и 8 възрастни) са получавали активно лечение и 10 пациенти са получавали плацебо (5 педиатрични и 5 възрастни). Резултатите (серумна концентрация на олигозахариди, 3MSCT, 6MWT и ФВК%) са представени в таблица 2. Доказан е фармакодинамичен ефект със статистически значимо понижаване на серумните олигозахариди в сравнение с плацебо. Резултатите, наблюдавани при пациенти под 18-годишна възраст, показват подобрение. При пациенти над 18 години се наблюдава стабилизиране. Цифровото изражение на подобрението при повечето клинични крайни точки спрямо плацебо (2 до 8 %), отбелязано през годината на наблюдение, може да е показателно за способността на велманаза алфа да забавя прогресията на съществуващото заболяване.
Таблица 2: Резултати от плацебо-контролираното клинично проучване rhLAMAN-05 (източник на данни: rhLAMAN-05)
| Лечение с велманаза алфа за 12 месеца(n=15) | Лечение с плацебо за 12 месеца(n=10) | Велманаза алфа спрямоплацебо | |||
| Пациенти | Действителна стойност на изходно ниво Средна стойност (SD) | Абсолютна промяна от изходно ниво Среднастойност | Действителна стойност на изходно ниво Средна стойност (SD) | Абсолютна промяна от изходно ниво Среднастойност | Коригирана средна разлика |
| Серумна концентрация на олигозахариди (μmol/l) | |||||
| Общо(1) | 6,8 (1,2) | -5,11 | 6,6 (1,9) | -1,61 | -3,50 |
| [95% ДИ] | [-5,66; -4,56] | [-2,28; -0,94] | [-4,37; -2,62] | ||
| p-стойност | p<0,001 | ||||
| <18 години(2) | 7,3 (1,1) | -5,2 (1,5) | 6,0 (2,4) | -0,8 (1,7) | - |
| ≥18 години(2) | 6,3 (1,1) | -5,1 (1,0) | 7,2 (1,0) | -2,4 (1,4) | |
| 3MSCT (стъпки/min) | |||||
| Общо(1) | 52,9 (11,2) | 0,46 | 55,5 (16,0) | -2,16 | 2,62 |
| [95% ДИ] | [-3,58; 4,50] | [-7,12; 2,80] | [-3,81; 9,05] | ||
| p-стойност | p=0,406 | ||||
| <18 години(2) | 56,2 (12,5) | 3,5 (10,0) | 57,8 (12,6) | -2,3 (5,4) | - |
| ≥18 години(2) | 50,0 (9,8) | -1,9 (6,7) | 53,2 (20,1) | -2,5 (6,2) | |
| 6MWT (метри) | |||||
| Общо(1) | 459,6 (72,26) | 3,74 | 465,7 (140,5) | -3,61 | 7,35 |
| [95% ДИ] | [-20,32; | [-33,10; | [-30,76; | ||
| p-стойност | 27,80] | 25,87] | 45,46] | ||
| p=0,692 | |||||
| <18 години(2) | 452,4 (63,9) | 12,3 (43,2) | 468,8 (79,5) | 3,6 (43,0) | - |
| ≥18 години(2) | 465,9 (82,7) | -2,5 (50,4) | 462,6 (195,1) | -12,8 (41,6) | |
| ФВК (% от предсказания) | |||||
| Общо(1) | 81,67 (20,66) | 8,20 | 90,44 (10,39) | 2,30 | 5,91 |
| [95% ДИ] | [1,79; 14,63] | [-6,19; | [-4,78; 16,60] | ||
| p-стойност | 10,79] | p=0,278 | |||
| <18 години(2) | 69,7 (16,8) | 14,2 (8,7) | 88,0 (10,9) | 8,0 (4,2) | - |
| ≥18 години(2) | 93,7 (17,7) | 2,2 (7,2) | 92,4 (10,8) | -2,8 (15,5) | |
(1) Общо за всички: представени са коригираната средна промяна и коригираната средна разлика, изчислени по модел ANCOVA
(2) По възраст: представени са некоригирана средна стойност и стандартно отклонение (SD).
Дългосрочната ефикасност и безопасност на велманаза алфа са изследвани в неконтролираното, открито клинично проучване фаза 3 rhLAMAN-10 при 33 пациенти (19 педиатрични и
14 възрастни, от 6 до 35 години, при започване на лечението), които са участвали преди това в проучвания на велманаза алфа. Създадена е интегрирана база данни чрез обединяване на кумулативни бази данни от всички клинични проучвания с велманаза алфа. Установени са статистически значими подобрения в нивата на серумните олигозахариди, 3MSCT, белодробната функция, серумния IgG и оценката на качеството на живот по 5-измерната европейска скала за качеството на живот (euro quality of life-5 dimensions, EQ-5D-5L) във времето, до последното наблюдение (таблица 3). Ефектите на велманаза алфа са по-ясно изразени при пациенти, по-млади от 18 години.
Таблица 3: Промяна в клиничните крайни точки от изходно ниво до последното наблюдение в проучване rhLAMAN-10 (източник на данни: rhLAMAN-10)
| Показател | Пациентиn=33 | Действителна стойност на изходно ниво Средна стойност(SD) | % промяна от изходно ниво при последното наблюдение(SD) | p-стойност [95% ДИ] |
| Серумна концентрация на олигозахариди (µmol/l) | Обща | 6,90(2,30) | -62,8(33,61) | <0,001[-74,7; -50,8] |
| 3MSCT (стъпки/min) | Общо | 53,60(12,53) | 13,77(25,83) | 0,004[4,609; 22,92] |
| 6MWT (метри) | Общо | 466,6(90,1) | 7,1(22,0) | 0,071[-0,7; 14,9] |
| ФВК (% отпрогнозирания) | Общо | 84,9(18,6) | 10,5(20,9) | 0,011[2,6; 18,5] |
Данните предполагат, че полезните ефекти от лечението с велманаза алфа намаляват с увеличаване на тежестта на заболяването и свързаните със заболяването респираторни инфекции.
Един post hoc мултипараметричен анализ на отговорилите на лечението потвърждава ползата от по-продължителното лечение с велманаза алфа при 87,9% от отговорилите на лечението в поне 2 области при последното наблюдение (таблица 4).
Таблица 4: Мултипараметричен анализ на отговорилите на лечението: MCID(1) Честота на отговорилите на лечението по крайни точки и области (източник на данни: rhLAMAN-05; rhLAMAN-10)
| Област | Критерий | Честота на отговорилите на лечението | ||
| Проучване rhLAMAN-05 n=25 | Проучване rhLAMAN-10n=33 | |||
| Плацебо12 месеца | Lamzede12 месеца | Lamzedeпоследно наблюдение | ||
| Фармакодинамика | Олигозахариди | 20,0% | 100% | 91,0% |
| Отговор в област„Фармакодинамика“ | Олигозахариди | 20,0% | 100% | 91,0% |
| Функционална | 3MSCT | 10,0% | 20,0% | 48,5% |
| 6MWT | 10,0% | 20,0% | 48,5% | |
| ФВК (%) | 20,0% | 33,3% | 39,4% | |
| Отговор във функционалната област | Комбинирано | 30,0% | 60,0% | 72,7% |
| Качество на живот | CHAQ-DI | 20,0% | 20,0% | 42,2% |
| CHAQ-VAS | 33,3% | 40,0% | 45,5% | |
| Област „Качество на живот“ | Комбинирано | 40,0% | 40,0% | 66,7% |
| Общ отговор | Три области | 0 | 13,3% | 45,5% |
| Две области | 30,0% | 73,3% | 42,4% | |
| Една област | 30,0% | 13,3% | 9,1% | |
| Нито една област | 40,0% | 0 | 3,0% | |
(1) MCID: Минимална клинично значима разлика (minimal clinically important difference) Педиатрична популация
Деца под 6-годишна възраст
Употребата на велминаза алфа при деца под 6-годишна възраст се подкрепя от данните от клиничното проучване rhLAMAN08.
Като цяло не е имало проблеми, свързани с безопасността, от употребата на велминаза алфа при педиатрични пациенти под 6-годишна възраст с алфа манозидоза. Четири от 5 пациенти са развили антитела срещу велминаза алфа по време на проучването и 3 пациенти са развили неутрализиращи/инхибиторни антитела. Двама пациенти (и двамата с положителен резултат от теста за антитела срещу велминаза алфа) са имали общо 12 РСИ, всичките овладими, като нито едно събитие не е довело до преустановяване на лечението по време на проучването. Две РСИ са оценени като сериозни и са отзвучали на същия ден, в който са възникнали. Когато е било необходимо, преди инфузията е прилагана премедикация като мярка за допълнително намаляване на рисковете, свързани с РСИ. Анализът за ефикасност показва намаляване на концентрациите на серумни олигозахариди, повишаване на нивата на IgG и дава основание да се предположи, че е настъпило подобрение в издръжливостта и слуха. Липсата на кумулиране на велминаза алфа при равновесна концентрация и резултатите от проучванията за безопасност/ефикасност потвърждават, че доза 1 mg/kg е подходяща за педиатрични пациенти (под 6-годишна възраст). Проучването дава основания да се предположат ползите от ранното лечение с велманаза алфа при деца под 6-годишна възраст.
Деца на възраст от 6 до 17 години
Употребата на велминаза алфа във възрастовата група от 6 до 17 години се подкрепя от доказателства от клиничните проучвания при педиатрични (19 от 33 пациенти, включени в изследователски и основни проучвания) и възрастни пациенти.
Разрешение за употреба при извънредни обстоятелства
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства“. Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта до момента не е било възможно да се получи пълна информация за този лекарствен продукт.
Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация и тази КХП съответно ще се актуализира.
Няма забележими фармакокинетични различия, свързани с пола, при пациенти с алфа-манозидоза.
Абсорбция
Lamzede се прилага чрез интравенозна инфузия. В стационарно състояние след седмично инфузионно приложение на 1 mg/kg велманаза алфа средната максимална плазмена концентрация е около 8 µg/ml и се достига 1,8 часа след започване на приложението, съответстващо на средната продължителност на инфузията.
Разпределение
Както се очаква за протеин с такъв размер на молекулата, обемът на разпределение в стационарно състояние е малък (0,27 l/kg), което показва разпределение, ограничено до плазмата. Плазменият клирънс на велманаза алфа (средно 6,7 ml/h/kg) съответства на бързо клетъчно захващане на велманаза алфа от манозните рецептори.
Биотрансформация
Предвижда се, че метаболитният път на велманаза алфа е подобен на други естествено срещащи се протеини, които се разграждат до малки пептиди и накрая до аминокиселини.
Елиминиране
След края на инфузията, плазмените концентрации на велманаза алфа спадат бифазно със среден терминален елиминационен полуживот около 30 часа.
Линейност/нелинейност
Велминаза алфа показва приблизително линеен (например от първи ред) фармакокинетичен профил и Cmax и AUC се увеличават пропорционално на дозата при дози в диапазона от 0,8 до 3,2 mg/kg (съответстващи на 25 и 100 единици/kg).
Специални популации
Бъбречно или чернодробно увреждане
Велманаза алфа е протеин и се предвижда, че се разгражда чрез метаболизиране до аминокиселини. Протеини по-големи от 50 000 Da, като велманаза алфа, не се елиминират чрез бъбреците. Следователно не се очаква чернодробното и бъбречното увреждане на повлияят фармакокинетиката на велманаза алфа.
Старческа възраст (≥65 години)
Тъй като в Европа не са идентифицирани пациенти по-възрастни от 41 години, не се очаква съответна употреба при пациенти в старческа възраст.
Педиатрична популация
Фармакокинетичните данни от педиатрични пациенти повтарят данните от възрастната популация. По специално липсата на кумулиране на велманаза алфа в стационарно състояние, както и данните за безопасност/ефикасност, потвърждават, че дозата 1 mg/kg е подходяща и при пациенти под 6 години.
Фармацевтични данни - Lamzede 10 mg
Динатриев фосфат дихидрат
Натриев дихидрогенфосфат дихидрат Манитол (E 421)
Глицин
При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
3 години
Приготвен инфузионен разтвор
Доказана е химична и физична стабилност при употреба за 24 часа при 2°C - 8°C.
От микробиологична гледна точка лекарственият продукт трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надвишават 24 часа при 2°C до 8°C.
Да се съхранява и транспортира в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след реконституиране на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Флакон 10 ml (стъкло тип I) с бромобутилова запушалка, алуминиева обкатка и полипропиленово отчупващо се капаче.
Всеки флакон съдържа 10 mg велманаза алфа.
Опаковки с 1, 5 или 10 флакона в картонена опаковка.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Lamzede изисква приготвяне на разтвор и е предназначен само за интравенозна инфузия. Всеки флакон е само за еднократна употреба.
Указания за приготвяне на разтвора и приложение
Разтворът на Lamzede трябва да се приготвя и прилага от медицински специалист.
По време на приготвянето трябва да се използва асептична техника. По време на приготвянето не трябва да се използват игли с филтър.
а) Необходимият брой флакони трябва да се изчислява на базата на индивидуалното тегло на пациента. Препоръчителната доза при 1 mg/kg се определя, като се използва следната формула:
-
Теглото на пациента (kg) × дозата (mg/kg) = дозата на пациента (в mg).
-
Дозата на пациента (в mg), разделена на 10 mg/флакон (съдържание на един флакон) = броя флакони, които трябва да бъдат реконституирани. Ако изчисленият брой флакони включва част от флакон, той трябва да се закръгли до следващото цяло число.
-
Приблизително 30 минути преди приготвянето на разтвора, от хладилника трябва да се извадят необходимият брой флакони. Флаконите трябва да достигнат температурата на околната среда (между 15°C и 25°C) преди реконституирането.
Всеки флакон се реконституира с бавно инжектиране на 5 ml вода за инжекции върху вътрешната страна на стената на флакона. Всеки милилитър приготвен разтвор съдържа 2 mg велманаза алфа. Трябва да се приложи само съответстващият на препоръчителната доза обем.
Пример:
-
Теглото на пациента (44 kg) × дозата (1 mg/kg) = дозата на пациента (44 mg).
-
44 mg, разделени на 10 mg/флакон = 4,4 флакона, следователно, трябва да се приготви разтвор от 5 флакона.
-
От общия обем на приготвения разтвор трябва да се приложат само 22 ml
(съответстващи на 44 mg).
б) Прахът трябва да се реконституира във флакона с бавно добавяне на водата за инжекции на капки, така че да се стича надолу по вътрешната страна на флакона, а не направо върху лиофилизирания прах. Трябва да се избягва силно изтласкване на водата за инжекции от спринцовката върху праха, за да се сведе до минимум разпенването. Флаконите с приготвения разтвор трябва да останат изправени върху масата за около 5-10 минути.
След това всеки флакон трябва да се наклони и да се търкаля внимателно за
15-20 секунди, за да се ускори процеса на реконституиране. Флаконът не трябва да се обръща, върти или разклаща.
в) Веднага след приготвянето разтворът трябва да се прегледа визуално за наличие на видими частици и промяна на цвета. Разтворът трябва да е бистър и да не се използва, ако се забелязват непрозрачни частици или цветът му е променен. Поради естеството на лекарствения продукт, приготвеният разтвор може понякога да съдържа известно количество протеинови частици под формата на тънки бели нишки или полупрозрачни фибри, които ще бъдат отделени чрез вградения филтър по време на инфузията (вж. точка
„д“).
г) Приготвеният разтвор трябва да се изтегли бавно и внимателно от всеки флакон, за да се избегне разпенване в спринцовката. Ако обемът на разтвора надвишава вместимостта на една спринцовка, трябва да се приготви необходимият брой спринцовки, за да се направи бърза смяна на спринцовката по време на инфузията.
д) Приготвеният разтвор трябва да се прилага, като се използва инфузионна система, снабдена с помпа и вграден филтър 0,22 µm с ниско протеинно свързване.
Общият обем на инфузията се определя в зависимост от теглото на пациента и трябва да се приложи в продължение на минимум 50 минути. Препоръчва се да се използва винаги едно и също разреждане (2 mg/ml). За пациенти с тегло по-малко от 18 kg и които получават по-малко от 9 ml приготвен разтвор, скоростта на инфузията трябва да се изчисли така, че времето на инфузията да е ≥ 50 минути. Максималната скорост на инфузията е 25 ml/час (вж. точка 4.2). Времето на инфузията може да бъде изчислено от следната таблица:
| Тегло на пациента (kg) | Доза(ml) | Максимал-на скоростна инфузия (ml/час) | Минимал-но време на инфузия(min) | Тегло на пациента (kg) | Доза(ml) | Максимал-на скоростна инфузия (ml/час) | Минимал-но време на инфузия(min) | |
| 5 | 2,5 | 3 | 50 | 53 | 26,5 | 25 | 64 | |
| 6 | 3 | 3,6 | 50 | 54 | 27 | 25 | 65 | |
| 7 | 3,5 | 4,2 | 50 | 55 | 27,5 | 25 | 67 | |
| 8 | 4 | 4,8 | 50 | 56 | 28 | 25 | 67 | |
| 9 | 4,5 | 5,4 | 50 | 57 | 28,5 | 25 | 68 | |
| 10 | 5 | 6 | 50 | 58 | 29 | 25 | 70 | |
| 11 | 5,5 | 6,6 | 50 | 59 | 29,5 | 25 | 71 | |
| 12 | 6 | 7,2 | 50 | 60 | 30 | 25 | 72 | |
| 13 | 6,5 | 7,8 | 50 | 61 | 30,5 | 25 | 73 | |
| 14 | 7 | 8,4 | 50 | 62 | 31 | 25 | 74 | |
| 15 | 7,5 | 9 | 50 | 63 | 31,5 | 25 | 76 | |
| 16 | 8 | 9,6 | 50 | 64 | 32 | 25 | 77 | |
| 17 | 8,5 | 10,2 | 50 | 65 | 32,5 | 25 | 78 | |
| 18 | 9 | 10,8 | 50 | 66 | 33 | 25 | 79 | |
| 19 | 9,5 | 11,4 | 50 | 67 | 33,5 | 25 | 80 | |
| 20 | 10 | 12 | 50 | 68 | 34 | 25 | 82 | |
| 21 | 10,5 | 12,6 | 50 | 69 | 34,5 | 25 | 83 | |
| 22 | 11 | 13,2 | 50 | 70 | 35 | 25 | 84 | |
| 23 | 11,5 | 13,8 | 50 | 71 | 35,5 | 25 | 85 | |
| 24 | 12 | 14,4 | 50 | 72 | 36 | 25 | 86 | |
| 25 | 12,5 | 15 | 50 | 73 | 36,5 | 25 | 88 | |
| 26 | 13 | 15,6 | 50 | 74 | 37 | 25 | 89 | |
| 27 | 13,5 | 16,2 | 50 | 75 | 37,5 | 25 | 90 | |
| 28 | 14 | 16,8 | 50 | 76 | 38 | 25 | 91 | |
| 29 | 14,5 | 17,4 | 50 | 77 | 38,5 | 25 | 92 | |
| 30 | 15 | 18 | 50 | 78 | 39 | 25 | 94 | |
| 31 | 15,5 | 18,6 | 50 | 79 | 39,5 | 25 | 95 | |
| 32 | 16 | 19,2 | 50 | 80 | 40 | 25 | 96 | |
| 33 | 16,5 | 19,8 | 50 | 81 | 40,5 | 25 | 97 | |
| 34 | 17 | 20,4 | 50 | 82 | 41 | 25 | 98 | |
| 35 | 17,5 | 21 | 50 | 83 | 41,5 | 25 | 100 | |
| 36 | 18 | 21,6 | 50 | 84 | 42 | 25 | 101 | |
| 37 | 18,5 | 22,2 | 50 | 85 | 42,5 | 25 | 102 | |
| 38 | 19 | 22,8 | 50 | 86 | 43 | 25 | 103 | |
| 39 | 19,5 | 23,4 | 50 | 87 | 43,5 | 25 | 104 | |
| 40 | 20 | 24 | 50 | 88 | 44 | 25 | 106 | |
| 41 | 20,5 | 24,6 | 50 | 89 | 44,5 | 25 | 107 |
| Тегло на пациента (kg) | Доза(ml) | Максимал-на скоростна инфузия (ml/час) | Минимал-но време на инфузия(min) | Тегло на пациента (kg) | Доза(ml) | Максимал-на скоростна инфузия (ml/час) | Минимал-но време на инфузия(min) | |
| 42 | 21 | 25 | 50 | 90 | 45 | 25 | 108 | |
| 43 | 21,5 | 25 | 52 | 91 | 45,5 | 25 | 109 | |
| 44 | 22 | 25 | 53 | 92 | 46 | 25 | 110 | |
| 45 | 22,5 | 25 | 54 | 93 | 46,5 | 25 | 112 | |
| 46 | 23 | 25 | 55 | 94 | 47 | 25 | 113 | |
| 47 | 23,5 | 25 | 56 | 95 | 47,5 | 25 | 114 | |
| 48 | 24 | 25 | 58 | 96 | 48 | 25 | 115 | |
| 49 | 24,5 | 25 | 59 | 97 | 48,5 | 25 | 116 | |
| 50 | 25 | 25 | 60 | 98 | 49 | 25 | 118 | |
| 51 | 25,5 | 25 | 61 | 99 | 49,5 | 25 | 119 | |
| 52 | 26 | 25 | 62 | |||||
е) Когато се изпразни последната спринцовка, спринцовката за приложение на дозата се сменя със спринцовка 20 ml, пълна с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор. През инфузионната система трябва да се приложи обем от 10 ml разтвор на натриев хлорид, за да се достави на пациента оставащата в системата част от Lamzede.
Изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.