Imfinzi 50 mg/ml - Concentrate for solution for infusion

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, моноклонални антитела и конюгати антитяло-лекарство PD-1/PDL-1 (програмиран протеин на клетъчна смърт 1/смъртен лиганд 1) инхибитори. ATC код: L01FF03.

Механизъм на действие

Експресията на протеина лиганд-1 за програмирана клетъчна смърт (PD-L1) е адаптивен имунен отговор, който помага на туморите да избегнат откриване и елиминиране от имунната система. PD-L1 може да се индуцира от възпалителни сигнали (например IFN-гама) и може да се експресира както върху туморни клетки, така и върху тумор-асоциирани имунни клетки в

туморната микросреда. PD-L1 блокира функцията и активирането на T-клетките посредством взаимодействие с PD-1 и CD80 (B7.1). Като се свързва със своите рецептори, PD-L1 намалява цитотоксичната T-клетъчна активност, пролиферация и продукция на цитокини.

Дурвалумаб е изцяло човешко моноклонално антитяло, имуноглобулин G1 капа (IgG1κ), което селективно блокира взаимодействието на PD-L1 с PD-1 и CD80 (B7.1). Дурвалумаб не индуцира антитяло-зависима клетъчно-медиирана цитотоксичност (ADCC). Селективното блокиране на взаимодействията между PD-L1/PD-1 и PD-L1/CD80 засилва антитуморните имунни отговори и активирането на T-клетките.

Комбинацията на тремелимумаб, инхибитор на CTLA-4, и дурвалумаб, инхибитор на PD-L1, води до усилване на активацията и функцията на антитуморните Т-клетки в различни етапи на имунния отговор, което води до подобрени антитуморни реакции. В модели на миши сингенен тумор двойното блокиране на PD-L1 и CTLA-4 води до повишена антитуморна активност.

Клинична ефикасност и безопасност

Дози дурвалумаб 10 mg/kg през 2 седмици, 1 120 mg през 3 седмици или 1 500 mg през

4 седмици са оценени в клинични проучвания за НДРБД, ЕС-ДРБД и рак на ендометриума. Въз основа на моделирането и симулацията на експозицията, връзките между експозицията и безопасността и сравненията на данните за експозиция и ефикасност, няма очаквани клинично значими разлики в ефикасността и безопасността между дози дурвалумаб 10 mg/kg през 2 седмици, 1 120 mg през 3 седмици или 1 500 mg през 4 седмици.

Операбилен НДРБД – проучване AEGEAN

AEGEAN е рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване фаза III, предназначено да оцени ефикасността на IMFINZI в комбинация с химиотерапия, съдържаща платина, като неоадювантно лечение, продължаващо след това като монотерапия с IМFINZI след хирургична операция, при пациенти с операбилен НДРБД.

Следните критерии за подбор определят пациентите с висок риск от рецидив, обхванати от терапевтичното показание, и отразяват популацията пациенти със стадий IIA до избран стадий IIIB според системата за стадиране на AJCC/UICC, 8-мо издание:

• всеки пациент с размер на тумора ≥ 4 cm;

• всеки пациент със заболяване N1 или N2 (независимо от първичния размер на тумора), включително N2 заболяване с множествена локализация;

• пациенти с множество туморни възли в един и същ лоб или тумори, които засягат главния бронх или тумори, които проникват във висцералната плевра, гръдната стена (включително париеталната плевра и тумори на superior sulcus), диафрагмалния нерв или париеталния перикард; тумори, свързани с ателектаза или обструктивен пневмонит, който се простира до хилусната област или засяга част или целия бял дроб.

В проучването са включени нелекувани преди това пациенти с документиран сквамозен или несквамозен НДРБД и без предходна експозиция на терапия за имуномедиирани заболявания, с функционален статус по СЗО/ECOG 0 или 1 и най-малко една таргетна лезия според RECIST

1. Преди рандомизацията пациентите са имали потвърден статус на туморна PD-L1 експресия с помощта на теста VENTANA PD-L1 (SP263).

   От проучването са изключени пациенти с активно или документирано преди това автоимунно заболяване или с употреба на имуносупресивно лекарство в рамките на 14 дни преди първата доза на дурвалумаб. Популацията на проучването за анализ на ефикасността (модифицирана ITT популация [mITT]) изключва пациенти с известни EGFR мутации или пренареждания на ALK. След изменение на протокола изследване за ALK на местно ниво (освен при сквамозна хистология) и изследване за EGFR на централно ниво са задължителни. Има 51 пациенти с EGFR мутации и 11 пациенти с пренареждания на ALK, рандомизирани и лекувани в проучването; тези пациенти обаче не са включени в анализа за ефикасност на mITT и не може

   да се правят надеждни заключения относно пациентите с EGFR мутации или с пренареждания на ALK.

   Рандомизацията е стратифицирана по стадий на заболяването (стадий II спрямо стадий III) и по статус на експресия на PD-L1 (TC < 1% спрямо TC ≥ 1%).

   Следоперативна лъчетерапия (PORT) се разрешава за пациенти, за които е показана съгласно местните указания. PORT трябва да се започне в рамките на 8 седмици след хирургична операция, а след това трябва да се започне адювантно лечение с дурвалумаб/плацебо в рамките на 3 седмици след приключването на PORT.

   В проучването AEGEAN са рандомизирани 802 пациенти в съотношение 1:1 да получават периоперативно IMFINZI (Рамо 1) или плацебо (Рамо 2) в комбинация с неоадювантна химиотерапия. Кръстосване между рамената на проучването не е разрешено.

   • Рамо 1: IMFINZI 1 500 mg + химиотерапия на всеки 3 седмици за до 4 цикъла преди хирургична операция, последвано от IMFINZI 1 500 mg на всеки 4 седмици за до

     12 цикъла след хирургична операция.

   • Рамо 2: Плацебо + химиотерапия на всеки 3 седмици за до 4 цикъла преди хирургична операция, последвано от плацебо на всеки 4 седмици за до 12 цикъла след хирургична операция.

     В 2-те рамена на лечение пациентите получават една от следните схеми на химиотерапия, базирана на хистологичния резултат:

   • Сквамозен НДРБД

     • Карбоплатин + паклитаксел: карбоплатин AUC 6 и паклитаксел 200 mg/m² чрез

       i.v. инфузия в Ден 1 на всеки 3-седмичен цикъл, за 4 цикъла.

   • Сквамозен НДРБД

     • Цисплатин + гемцитабин: цисплатин 75 mg/m² чрез i.v. инфузия в Ден 1 на всеки 3-седмичен цикъл, за 4 цикъла, и гемцитабин 1 250 mg/m² чрез i.v. инфузия в Ден 1 и Ден 8 на всеки 3-седмичен цикъл, за 4 цикъла.

   • Несквамозен НДРБД

     • Пеметрексед + цисплатин: пеметрексед 500 mg/m² и цисплатин 75 mg/m² чрез

       i.v. инфузия в Ден 1 на всеки 3-седмичен цикъл, за 4 цикъла.

   • Несквамозен НДРБД

     • Пеметрексед + карбоплатин: пеметрексед 500 mg/m² и карбоплатин AUC 5 чрез

i.v. инфузия в Ден 1 на всеки 3-седмичен цикъл, за 4 цикъла.

В случай на лоша поносимост пациентите може да преминат от терапия с цисплатин към карбоплатин по всяко време, а при пациенти с коморбидности или непоносимост към цисплатин, според преценката на изследователя, може да се прилага карбоплатин АUC 5 от цикъл 1.

Оценка на тумора според RECIST 1.1 е извършена на изходно ниво и след завършване на неоадювантния период (преди хирургична операция). Първото КТ/ЯМР сканиране на гръден кош и корем след хирургична операция (включително на черния дроб и двете надбъбречни жлези) е направено 5 седмици ± 2 седмици след хирургичната операция и преди адювантната терапия, но възможно най-близо до нейното начало. След това оценки на тумора се правят на всеки 12 седмици (спрямо датата на хирургичната операция) до седмица 48, на всеки

24 седмици (спрямо датата на хирургичната операция) до седмица 192 (приблизително

4 години), а след това на всеки 48 седмици (спрямо датата на хирургичната операция) до определени според RECIST 1.1 радиологична PD, оттегляне на съгласието или смърт. Оценки на преживяемостта се извършват в месеците 2, 3 и 4 след преустановяване на лечението, а след това на всеки 2 месеца до месец 12, последвани от оценки на всеки 3 месеца.

Първичните крайни точки на проучването са патологичен пълен отговор (pCR) чрез заслепен централен патологичен преглед и преживяемост без събитие (EFS) чрез заслепен независим централен преглед (BICR). OS е ключова вторична крайна точка.

Анализ на ефикасността е проведен въз основа на 740 пациенти в популацията mITT: 366 пациенти в рамо 1 и 374 пациенти в рамо 2. Демографските характеристики и характеристиките на заболяването на изходно ниво са, както следва: мъже (71,6%), жени

(28,4%), възраст ≥ 65 години (51,6%), медиана на възрастта 65 години (диапазон: от 30 до 88),

функционален статус по СЗО/ECOG 0 (68,4%), функционален статус по СЗО/ECOG 1 (31,6%), бяла раса (53,6%), от азиатски произход (41,5%), чернокожи или афроамериканци (0,9%), американски индианци или коренни жители на Аляска (1,4%), друга раса (2,6%), с испански или латиноамерикански произход (16,1%), с произход, различен от испански или латиноамерикански (83,9%), настоящи или бивши пушачи (85,5%), никога не пушили (14,5%), със сквамозна хистология (48,6%) и без сквамозна хистология (50,7%), стадий II (28,4%), стадий III (71,6%), статус на експресия на PD-L1 TC ≥ 1% (66,6%), статус на експресия на

PD-L1 TC < 1% (33,4%).

В популацията mITT има 295 (80,6%) пациенти в рамо 1, които биват подложени на хирургична операция с цел излекуване в сравнение с 302 (80,7%) пациенти в рамо 2. Броят на пациентите, които биват подложени на PORT, е 26 (7,1%) в рамо 1 и 24 (6,4%) в рамо 2.

В първичния (предварително определен) анализ на EFS (дата на заключване на данните: 10 ноември 2022 г.), с данни при планираното време на проследяване 31,9% и медиана на проследяване на EFS 11,7 месеца при цензурирани пациенти, проучването показва

статистически значимо подобрение в групата на IMFINZI в сравнение с групата на плацебо [HR=0,68 (95% CI: 0,53, 0,88), p=0,003902].

В актуализирания (предварително определен) анализ на EFS (дата на заключване на данните: 10 май 2024 г.) медианата на проследяване на EFS при цензурирани пациенти е 25,9 месеца. Към момента на този анализ OS не е официално тествана за статистическа значимост; HR за OS е 0,89 (95% CI: 0,70, 1,14) за групата на IMFINZI в сравнение с групата на плацебо.

a Резултатите се базират на актуализиран (предварително определен) анализ на EFS (дата на заключване на данните: 10 май 2024 г.) и окончателен анализ на pCR (дата на заключване на данните: 10 ноември 2022 г.).

б Въз основа на предварително определен междинен анализ на pCR (дата на заключване на данните:

14 януари 2022 г.) при n=402 процентът на pCR е статистически значим (p=0,000036) в сравнение с ниво на значимост 0,0082%.

в Двустранната p-стойност за pCR е изчислена въз основа на стратифициран тест на CMH. Двустранната p-стойност за EFS е изчислена въз основа на стратифициран log-rank тест. Факторите на стратификация включват PD-L1 на изходно ниво и стадий на заболяването. Границата за деклариране на статистическа

значимост за всяка от крайните точки за ефикасност е определена чрез алфа разходната функция на Lan-DeMets, която се доближава да подхода на O’Brien Fleming (EFS=0,9899%, pCR=0,0082%, 2-странен).

Вероятност за преживяемост без събитие

Медиана на EFS в месеци (95% CI) IMFINZI + SoC NR (42,3, NR)

Плацебо + SoC 30 (20,6, NR)

HR (95% CI): 0,69 (0,55, 0,88)

IMFINZI + SoC

Плацебо + SoC

Време от рандомизацията (месеци)

Брой пациенти в риск

IMFINZI + SoC

Плацебо + SoC

НДРБД – Проучване PACIFIC

Ефикасността на IMFINZI е оценена в проучването PACIFIC, рандомизирано, двойносляпо, плацебоконтролирано, многоцентрово проучване при 713 пациенти с локално авансирал, неоперабилен НДРБД. Пациентите са завършили най-малко 2 цикъла на дефинитивна химиотерапия на базата на платина с лъчетерапия в рамките на 1 до 42 дни преди започване на проучването и имат функционален статус по ECOG 0 или 1. Деветдесет и два процента от пациентите са получили обща доза 54 до 66 Gy радиация. В проучването са изключени пациентите, които са имали прогресия след химиолъчетерапия, пациенти с предшестваща експозиция на някое анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитяло, пациенти с активно или документирано преди това автоимунно заболяване в рамките на 2 години от започване на проучването; анамнеза за имунен дефицит; анамнеза за тежки имуномедиирани нежелани реакции; заболявания, които налагат системна имуносупресия, с изключение на физиологична доза системни кортикостероиди; активна туберкулоза или хепатит B или C, HIV инфекция или пациенти, получили жива атенюирана ваксина в рамките на 30 дни преди или след започване на IMFINZI. Пациентите са рандомизирани 2:1 за получаване на 10 mg/kg IMFINZI (n=476) или

10 mg/kg плацебо (n=237) чрез интравенозна инфузия през 2 седмици в продължение на до 12 месеца или до неприемлива токсичност или потвърдена прогресия на заболяването.

Рандомизирането е стратифицирано по пол, възраст (< 65 години спрямо ≥65 години) и статус на тютюнопушене (пушачи спрямо непушачи). На пациентите с контрол на заболяването след 12 месеца се дава възможност за повторно лечение след прогресия на заболяването. Оценка на тумора се извършва през 8 седмици за първите 12 месеца и през 12 седмици след това.

Пациентите са вкючвани независимо от нивото на PD-L1 туморна експресия. При наличие, архивни проби от туморна тъкан взети преди химиолъчетерапията са тествани ретроспективно за PD-L1 експресия върху туморните клетки (ТК) като е използван имунохистохимичния метод VENTANA PD-L1 (SP263). При рандомизирани 713 пациенти, 63% от пациентите предоставят туморна проба със задоволително качество и количество, за да се определи PD-L1 експресията, а при 37% е неизвестна.

Демографските данни и характеристиките на заболяването на изходното ниво са добре балансирани между раменaта на проучването. Демографските данни на изходното ниво на общата популация в проучването са както следва: мъже (70%), възраст ≥65 години (45%), възраст ≥75 години (8%), от бялата раса (69%), от азиатски произход (27%), други (4%), настоящи пушачи (16%), бивши пушачи (75%), такива, които никога не са пушили (9%), функционален статус 0 по ECOG (49%), функционален статус 1 по ECOG (51%).

Характеристиките на заболяването са както следва: стадий IIIA (53%), стадий IIIB (45%), хистологични подгрупи с плоскоклетъчен (46%), неплоскоклетъчен (54%). От 451 пациенти с налична PD-L1 експресия, 67% са с TК ≥ 1% [PD-L1 ТК 1-24% (32%), PD-L1 ТК ≥ 25% (35%)] и

33% са ТК < 1%.

Двете първични крайни точки на проучването са преживяемост без прогресия (ПБП) и обща преживяемост (ОП) за IMFINZI спрямо плацебо. Вторичните крайни точки за ефикасност включват ПБП след 12 месеца (ПБП 12) и 18 месеца (ПБП 18) от рандомизирането и време от рандомизирането до втора прогресия (ПБП2). ПБП е оценена чрез заслепен независим централен преглед (Blinded Independent Central Review, BICR) по критериите на RECIST v.1.1.

Проучването показва статистически значимо подобрение на ПБП в групата, лекувана с IMFINZI, в сравнение с плацебо групата [коефициент на риска (HR) = 0,52 (95% CI: 0,42; 0,65), p <0,0001]. Проучването показва статистически значимо подобрение на ОП в групата, лекувана с IMFINZI, в сравнение с плацебо групата [HR=0,68 (95% CI: 0,53; 0,87), p = 0,00251].

При анализа на 5-годишния период на проследяване, с медиана на проследяването 34,2 месеца, IMFINZI продължава да демонстрира подобрена ОП и ПБП в сравнение с плацебо. Резултатите от първичния анализ и анализа на проследяването на ОП и ПБП са обобщени в Таблица 6.

a Първичен анализ на ПБП с дата на заключване на базата данни 13 февруари 2017 г. Първичен анализ на ОП и ПБП2 с дата на заключване на базата данни 22 март 2018 г.

б Анализ на проследяването на ОП и ПБП, с дата на заключване на базата данни 11 януари 2021 г.

в ПБП2 е определено като времето от датата на рандомизиране до датата на втората прогресия (определена според местната стандарна клинична практика) или смърт.

NR: не е достигната

Кривите на Kaplan-Meier на ОП и ПБП от анализа на 5-годишния период на проследяване са представени на Фигури 2 и 3.

Вероятност за ОП

IMFINZI

Плацебо

Медиана на ОП (95% CI)

47,5 (38,1; 52,9)

29,1 (22,1; 35,1)

Коефициент на риск (95% CI): 0,72 (0,59; 0,89)

IMFINZI

Плацебо

Време от рандомизирането (месеци)

Брой пациенти в риск

IMFINZI

Плацебо

Медиана на ПБП (95% CI)

16,9 (13,0; 23,9)

5,6 (4,8; 7,7)

Коефициент на риск (95% CI): 0,55 (0,45; 0,68)

IMFINZI

Плацебо

Вероятност за ПБП

Брой пациенти в риск

Време от рандомизирането (месеци)

Подобрението в ПБП и ОП в полза на пациентите, получаващи IMFINZI, в сравнение с пациентите, получаващи плацебо, се наблюдава последователно във всички предварително определени анализирани подгрупи, включително по етническа принадлежност, възраст, пол, анамнеза за тютюнопушене, статус на EGFR мутация и хистология.

Post-hoc подгрупов анализ по отношение на PD-L1 експресията

Допълнителни подгрупови анализи са проведени за оценка на ефикасността според PD-L1 експресията в туморните клетки (≥ 25%, 1-24%, ≥ 1%, < 1%) и при пациенти, чиито PD-L1

статус не може да бъде определен (PD-L1 неизвестен). Резултатите за ПБП и ОП от анализа на 5 годишния период на проследяване са обобщени във Фигури 4, 5, 6 и 7.

IMFINZI

Плацебо

Медиана на ОП (95% CI)

63,1 (43,7; NR)

29,6 (17,7; 44,7)

Коефициент на риск (95% CI): 0,61 (0,44; 0,85)

IMFINZI

Плацебо

Вероятност за ОП

Брой пациенти в риск

Време от рандомизирането (месеци)

IMFINZI

Плацебо

Медиана на ПБП (95% CI)

24,9 (16,9; 38,7)

5,5 (3,6; 10,3)

Коефициент на риск (95% CI): 0,47 (0,35; 0,64)

IMFINZI

Плацебо

Вероятност за ПБП

Брой пациенти в риск

Време от рандомизирането (месеци)

Всички пациенти

PD-L1 TC ≥ 1%

PD-L1 TC ≥ 25%

PD-L1 TC 1-24%

PD-L1 TC < 1%

PD-L1 Неизвестна

264/476 (55,5%) 155/237 (65,4%)

Като цяло профилът на безопасност на дурвалумаб в подгрупата с PD-L1 ТК ≥ 1% е сходен с този на популацията с намерение за лечение, както и в подгрупата с PD-L1 ТК < 1%.

Резултати, съобщени от пациентите (РСП)

Симптомите, функционалните показатели и качеството на живот, свързано със здравето (КЖСЗ), съобщени от пациентите, са събирани с използване на EORTC QLQ-C30 и неговия модул за рак на белите дробове (EORTC QLQ-LC13). LC13 и C30 са оценявани на изходното ниво, на всеки 4 седмици през първите 8 седмици, последвано от оценка през 8 седмици до завършване на периода на лечение или преустановяване на IMFINZI поради токсичност или прогресия на заболяването. Комплайънсът е подобен между групите на лечение с IMFINZI и с плацебо (83% спр. 85,1% общо от попълнените формуляри, подходящи за оценка).

На изходното ниво не са наблюдавани разлики по отношение на симптомите, функционалните показатели и КЖСЗ, съобщени от пациентите, между групите с IMFINZI и с плацебо. През цялото време на проучването до седмица 48 липсва клинично значима разлика между групите с IMFINZI и с плацебо по отношение на симптомите, функционалните показатели и КЖСЗ (оценена чрез разлика пo-голяма или равна на 10 точки).

НДКРБД – проучване POSEIDON

POSEIDON е проучване, предназначено да оцени ефикасността на IMFINZI със или без тремелимумаб в комбинация с химиотерапия, съдържаща платина. POSEIDON е рандомизирано, открито, многоцентрово проучване при 1 013 пациенти с метастатичен НДКРБД без сенсибилизиращи мутации на рецептора за епидермален растежен фактор (EGFR) или генни туморни аберации на анапластичен лимфом киназа (ALK). Пациентите с хистологично или цитологично документиран метастатичен НДКРБД отговарят на критериите за включване в проучването. Пациентите не са имали предшестваща химиотерапия или някаква друга системна терапия за метастатичен НДКРБД. Преди рандомизирането пациентите са имали туморен PD-L1 статус, потвърден с помощта на теста Ventana PD-L1 (SP263). При включване в проучването пациентите имат функционален статус 0 или 1 според Световна здравна организация (СЗО)/Източна кооперативна онкологична група (ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group).

Проучването изключва пациенти с активно или документирано преди това автоимунно заболяване; активни и/или нелекувани мозъчни метастази; анамнеза за имунен дефицит; приложение на системна имуносупресия в рамките на 14 дни преди началото на лечение с IMFINZI или тремелимумаб, с изключение на физиологична доза системни кортикостероиди; активна туберкулоза или хепатит В или С или HIV-инфекция; или пациенти, получаващи жива атенюирана ваксина в рамките на 30 дни преди или след началото на лечение с IMFINZI и/или тремелимумаб (вж. точка 4.4).

Рандомизацията е стратифицирана по експресия на PD-L1 в туморните клетки (ТК) (ТК ≥ 50% спрямо ТК < 50%), стадий на заболяването (Стадий IVА спрямо Стадий IVБ, съгласно 8-мото издание на Американския обединен комитет за рака), и хистология (несквамозен спрямо сквамозен).

Пациентите са рандомизирани 1:1:1 да получават:

• Рамо 1: IMFINZI 1 500 mg с тремелимумаб 75 mg и химиотерапия, съдържаща платина, на всеки 3 седмици за 4 цикъла, последвано от IMFINZI 1 500 mg на всеки 4 седмици като монотерапия. Пета доза тремелимумаб 75 mg е приложена на Седмица 16 заедно с IMFINZI доза 6.

• Рамо 2: IMFINZI 1 500 mg и химиотерапия, съдържаща платина, на всеки 3 седмици за 4 цикъла, последвано от IMFINZI 1 500 mg всеки 4 седмици като монотерапия.

• Рамо 3: Химиотерапия, съдържаща платина, на всеки 3 седмици за 4 цикъла. Пациетите могат да получат 2 допълнителни цикъла (общо 6 цикъла след рандомизацията), според клиничните показания, по преценка на изследователя.

  В 3-те рамена на лечение пациентите получават една от следните схеми на химиотерапия, базирана на хистологичния резултат:

• Несквамозен НДКРБД

  • Пеметрексед 500 mg/m² с карбоплатин AUC 5-6 или цисплатин 75 mg/m² на всеки 3 седмици. Поддържащо лечение с пеметрексед може да се прилага, освен ако не е противопоказано според изследователя.

• Сквамозен НДКРБД

  • Гемцитабин 1 000 или 1 250 mg/m² на Дни 1 и 8 с цисплатин 75 mg/m² или карбоплатин AUC 5-6 на Ден 1 на всеки 3 седмици.

• Несквамозен или сквамозен НДКРБД

  • Nab-паклитаксел 100 mg/m² на Дни 1, 8 и 15 с карбоплатин AUC 5-6 на Ден 1 на

всеки 3 седмици.

Тремелимумаб е прилаган до максимум 5 дози, освен ако няма прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Лечението с IMFINZI и поддържащата терапия с пеметрексед, базирана на хистологичния резултат (когато е приложимо), е продължена до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

На седмица 6 и седмица 12 от датата на рандомизация са проведени оценки на тумора и след това на всеки 8 седмици до потвърдена обективна прогресия на заболяването. Оценки на преживяемостта са проведени на всеки 2 месеца след прекратяване на лечението.

Двойните първични крайни точки на проучването са ПБП и ОП за IMFINZI + химиотерапия, съдържаща платина, спрямо химиотерапия, съдържаща платина, като монотерапия. Основните вторични крайни точки на проучването са ПБП и ОП за

IMFINZI + тремелимумаб + химиотерапия, съдържаща платина, и химиотерапия, съдържаща платина, като монотерапия. Вторичните крайни точки включват честота на обективен отговор (ЧОО) и продължителност на отговора (DoR, Duration of Response). ПБП, ЧОО и DoR, са оценени с помощта на BICR, съгласно критериите RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – Критерии за оценка на отговора при солидни тумори) версия 1.1.

Демографските характеристики и изходните характеристики на заболяването са добре балансирани между рамената на лечение. Изходните демографски характеристики на общата популация на проучването са както следва: мъже (76,0%), възраст ≥ 65 години (47,1%), възраст

≥ 75 години (11,3%) медиана на възрастта 64 години (диапазон: 27 до 87 години), бяла

раса (55,9%), азиатци (34,6%), чернокожи или афроамериканци (2,0%), други (7,6%), хора, които не са от испански произход или латиноамериканци (84,2%), настоящ пушач или бивш пушач (78,0%), функционален статус 0 по СЗО/ECOG (33,4%), функционален статус 1 по СЗО/ECOG (66,5%). Характеристиките на заболяването са както следва: стадий IVА (50,0%), стадий IVБ (49,6%), хистологични подгрупи на сквамозен рак (36,9%), несквамозен рак (62,9%), мозъчни метастази (10,5%), експресия на PD-L1 върху ТК≥ 50% (28,8%), експресия на PD-L1 върху ТК < 50% (71,1%).

Проучването показва статистически значимо подобрение в ОП с IMFINZI + тремелимумаб + химиотерапия, съдържаща платина, спрямо химиотерапия, съдържаща платина. IMFINZI + тремелимумаб + химиотерапия, съдържаща платина, показва статистически значимо подобрение в ПБП спрямо химиотерапия, съдържаща платина, като монотерапия. Резултатите са обобщени по-долу.

а Анализ на ПБП с дата на заключване на данните 24 юли 2019 г. (медиана на проследяването 10,15 мсеца). Анализ на ОП с дата на заключване на данните 12 март 2021 г. (медиана на проследяването 34,86 месеца). Границите за обявяване на ефикасност (Рамо 1 спрямо Рамо 3: PFS 0,00735, OS 0,00797; 2-странно) са определени с помощта на алфа разходна функция Lan-DeMets, която се доближава до подхода на O’Brien Fleming. ПБП е оценена с помощта на BICR според критериите RECIST версия 1.1.

б HR са получени с помощта на модела на Cox за пропорционалност на риска, стратифициран по PD-L1, хистология и стадий на заболяване.

в 2-странна p-стойност въз основа на log-rank тест, стратифициран по PD-L1, хистология и стадий на заболяване.

г Потвърден обективен отговор.

^д Post hoc анализ.

NR = не е достигнато CI = доверителен интервал

IMFINZI + тремелимумаб + химиотерапия, съдържаща платина Химиотерапия, съдържаща платина

Вероятност за OS

Брой на пациентите в риск Месец

Време от рандомизация (месеци)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45

IMFINZI + тремелимумаб + химиотерапия, съдържаща платина

338 298 256 217 183 159 137 120 109 95 88 64 41 20 9 0

Химиотерапия, съдържаща платина

337 284 236 204 160 132 111 91 72 62 52 38 21 13 6 0

IMFINZI + тремелимумаб + химиотерапия, съдържаща платина Химиотерапия, съдържаща платина

Вероятност за PFS

Брой на пациентите в риск Месец

Време от рандомизация (месеци)

0 3 6 9 12 15 18 21 24

IMFINZI +тремелимумаб + химиотерапия, съдържаща платина

338 243 161 94 56 32 13 5 0

Химиотерапия, съдържаща платина

337 219 121 43 23 12 3 2 0

Фигура 10 обобщава резултатите за ефикасност по отношение на ОП според PD-L1 туморната експресия в предварително определени подгрупови анализи.

Всички пациенти

251 /338 (74,3%) 285 /337 (84,6%) 0,77 (0,65, 0,92)

PD-L1 ≥ 50%

PD-L1 < 50%

PD-L1 ≥ 1%

PD-L1 < 1%

Коефициент на риск (HR) (95% CI)

Популация в старческа възраст

Общо 75 пациенти на възраст ≥75 години са включени в рамената на лечение с IMFINZI в комбинация с тремелимумаб и химиотерапия (n=35) и химиотерапия, съдържаща платина, като монотерапия (n=40) на проучването POSEIDON. Наблюдаван е коефициент на риск (HR) 1,05 (95% CI: 0,64, 1,71) за ОП за IMFINZI в комбинация с тремелимумаб и химиотерапия, съдържаща платина, спрямо химиотерапия, съдържаща платина, в рамките на тази проучвана подгрупа. Поради изследователския характер на този подгрупов анализ не могат да бъдат

направени категорични заключения, но се препоръчва повишено внимание при прилагането на тази схема при пациенти в старческа възраст.

ДРБД – проучване ADRIATIC

ADRIATIC е проучване, предназначено да оцени ефикасността на IMFINZI със или без тремелимумаб. ADRIATIC е рандомизирано, двойносляпо, плацебо контролирано, многоцентрово проучване при 730 пациенти с хистологично или цитологично потвърден

ЛС-ДРБД (стадий I до III според AJCC, 8-мо издание),чието заболяване не е прогресирало след съпътстваща химиолъчетерапия. Пациентите, които са в стадий I или II, трябва да са медицински неоперабилни, както е определено от изследователя. Пациентите са завършили

4 цикъла на дефинитивна химиотерапия, съдържаща платина, 60-66 Gy веднъж дневно (QD) в продължение на 6 седмици или 45 Gy два пъти дневно (BID) в продължение на 3 седмици, в рамките на 1 до 42 дни преди първата доза от проучваното лечение. Профилактичното краниално облъчване (ПКО) може да се извърши по преценка на изследователя след химиолъчетерапия и в рамките на 1 до 42 дни преди първата доза от проучваното лечение. При включване в проучването пациентите са имали функционален статус 0 или 1 по СЗО/ECOG.

Проучването изключва пациенти с активно или документирано преди това автоимунно заболяване в рамките на 5 години от започване на проучването; с анамнеза за активен първичен имунен дефицит; анамнеза за пневмонит степен ≥ 2 или активна туберкулоза, или хепатит B или C, или HIV инфекция и пациенти с активно интерстициално белодробно заболяване.

Пациенти със смесена ДРБД и НДРБД хистология също са изключени.

Рандомизирането е стратифицирано по стадий (I/II срещу III) и получаване на ПКО (да спрямо не). Пациентите са рандомизирани 1:1:1, за получаване на:

• Рамо 1: IMFINZI 1 500 mg + плацебо на всеки 4 седмици за 4 цикъла, последвано от IMFINZI 1 500 mg на всеки 4 седмици.

• Рамо 2: Плацебо + второ плацебо на всеки 4 седмици за 4 цикъла, последвано от еднократно плацебо на всеки 4 седмици.

• Рамо 3: IMFINZI 1 500 mg + тремелимумаб 75 mg на всеки 4 седмици за 4 цикъла, последвано от IMFINZI 1 500 mg на всеки 4 седмици.

След като 600 пациенти са рандомизирани във всичките три рамена, рандомизирането към рамо 3 е завършено и следващите 130 пациенти са рандомизирани 1:1 към рамо 1 или 2 и получават или IMFINZI 1 500 mg на всеки 4 седмици, или плацебо на всеки 4 седмици.

Лечението продължава до прогресия на заболяването, до неприемлива токсичност или максимално за 24 месеца. Оценките на тумора са провеждани на всеки 8 седмици през първите 72 седмици, след това на всеки 12 седмици до 96 седмици и след това на всеки 24 седмици.

Демографските данни и характеристиките на заболяването на изходното ниво са добре балансирани между рамената на проучването. Изходните демографски данни и характеристики на заболяването в рамената с IMFINZI и на плацебо са както следва: мъже (69,1%), възраст ≥ 65 години (39,2%), бяла раса (50,4%), чернокожи или афроамериканци (0,8%), от азиатски произход (47,5%), други (1,3%), от испански или латиноамерикански произход (4,2%), настоящи пушачи (22,3%), бивши пушачи (68,5%), никога не са пушили (9,2%), функционален статус по СЗО/ECOG 0 (48,7%), фунционален статус по СЗО/ECOG 1 (51,3%), Стадий I (3,6%), Стадий II (9,1%), Стадий III (87,4) %.

Преди рандомизирането всички пациенти са получавали химиотерапия, съдържаща платина (66,2% цисплатин-етопозид, 33,8% карбоплатин-етопозид); 72,1% от пациентите са получили RT QD (от които 92,4% са получили ≥ 60 ≤ 66 Gy QD); 27,9% са получили RT два пъти дневно (от които 96,6% са получили 45 Gy два пъти дневно) и 53,8% от пациентите са получили ПКО. Отговорът към CRT е както следва: пълен отговор (12,3%), частичен отговор (73,8%), стабилно заболяване (14,0%).

Двойните първични крайни точки на проучването са OП и ПБП на IMFINZI спрямо плацебо. Вторичните крайни точки за ефикасност включват ЧОО на IMFINZI спрямо плацебо. ПБП и ЧОО са оценени чрез BICR съгласно RECIST v1.1.

При планиран междинен анализ проучването демонстрира статистически значимо подобрение на OП и ПБП за IMFINZI в сравнение с плацебо. Вижте таблица 8 и фигури 11 и 12.

а Медианата на продължителността на проследяването на ОП при цензурирани пациенти е 37,19 месеца в рамото на IMFINZI и 37,24 месеца в рамото на плацебо.

б Изчислено с помощта на техниката на Kaplan Meier. CI за медиана, получена въз основа на метода на Brookmeyer Crowley.

в Анализът за HR е извършен с помощта на стратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска и двустранната p-стойност се основава на стратифициран Log-rank тест, като и двата са коригирани за получаване на ПКО.

г p-стойност въз основа на резултатите от предварително планирания междинен анализ. Въз основа на границата, определена по метода Lan-DeMets alpha spending function O'Brien Fleming type и действителния брой наблюдавани събития, границата за деклариране на статистическа значимост за OП е 0,01679 за 4,5% обща алфа, а за ПБП е 0,02805 за 5% обща алфа ( Lan◦and◦DeMets 1983).

д Оценено от BICR съгласно RECIST v1.1.

е Анализът за HR е извършен с помощта на стратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска и двустранната p-стойност се основава на стратифициран Log-rank тест, като и двата са коригирани за TNM етап и получаване на PCI.

IMFINZI

Плацебо

Вероятност за OП

Време от рандомизиране (месеци)

IMFINZI

Плацебо

Вероятност за ПБП

Време от рандомизиране (месеци)

ДРБД – проучване CASPIAN

CASPIAN е проучване, предназначено да оцени ефикасността на IMFINZI със или без тремелимумаб в комбинация с етопозид и или карбоплатин, или цисплатин. CASPIAN е

рандомизирано, открито, многоцентрово проучване при 805 нелекувани дотогава пациенти с ЕС-ДРБД с Функционален статус 0 или 1 по СЗО/ECOG, телесно тегло >30 kg, подходящи да получат химиотерапия на базата на платина като първа линия лечение на ДРБД, с очаквана продължителност на живота ≥12 седмици, с най-малко една таргетна лезия по критериите на RECIST 1.1 и достатъчна органна и костномозъчна функция. Участието на пациенти с безсимптомни или лекувани метастази в мозъка е допустимо. От проучването са изключвани пациенти с анамнеза за лъчетерапия на гръдния кош, анамнеза за активен първичен имунодефицит, автоимунни нарушения, включително паранеопластичен синдром (PNS), активни или предходни документирани автоимунни или възпалителни нарушения; употреба на системни имуносупресори в рамките на 14 дни преди първата доза от лечението с изключение на физиологична доза системни кортикостероиди, активна туберкулоза, хепатит B или C или HIV инфекция; пациенти, получили жива атенюирана ваксина в рамките на 30 дни преди или след началото на IMFINZI.

Рандомизирането е стратифицирано по планираната терапия на базата на платина (карбоплатин или цисплатин) в цикъл 1.

Пациентите са рандомизирани 1:1:1 за получаване на:

• Рамо 1: IMFINZI 1 500 mg + тремелимумаб 75 mg + етопозид и или карбоплатин, или цисплатин.

• Рамо 2: IMFINZI 1 500 mg + етопозид и или карбоплатин, или цисплатин.

• Рамо 3: Или карбоплатин (AUC 5 или 6 mg/ml/min), или цисплатин (75-80 mg/m²) в Ден 1 и етопозид (80-100 mg/m²) интравенозно в Дни 1, 2 и 3 от всеки 21-дневен цикъл в продължение на между 4 – 6 цикъла.

При пациентите, рандомизирани в Рамо 1 и 2, етопозид и или карбоплатин или цисплатин са ограничени до 4 цикъла през 3 седмици след рандомизирането. Монотерапията с IMFINZI продължава през 4 седмици до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

Монотерапията с IMFINZI е разрешена след прогресия на заболяването, ако според изследователя пациентът е клинично стабилен и получава клинична полза.

На пациентите, рандомизирани в Рамо 3, е разрешено да получат общо до 6 цикъла етопозид и или карбоплатин или цисплатин. След завършване на етопозид + платина, PCI е разрешено само в Рамо 3 по преценка на изследователя.

Оценките на тумора се провеждат в Седмица 6 и Седмица 12 от датата на рандомизиране и след това през 8 седмици до потвърждаване на обективна прогресия на заболяването. Оценки на преживяемостта се извършват през 2 месеца след преустановяване на лечението.

Първичните крайни точки на проучването са ОП при IMFINZI + етопозид + платина (Рамо 2) спр. само етопозид + платина (Рамо 3) и IMFINZI + тремелимумаб + етопозид + платина (Рамо 1) спр. само етопозид + платина (Рамо 3). Основната вторична крайна точка е ПБП. Други вторични крайни точки са ОЧО, повратни точки на ОП и ПБП и РСП. ПБП и ОЧО са оценявани от изследователя по критериите на RECIST v1.1.

Демографските данни и изходните характеристики на заболяването са добре балансирани между двете рамена на проучването (268 пациенти в Рамо 2 и 269 пациенти в Рамо 3).

Изходните демографски данни на общата популация в проучването са както следва: мъже (69,6%), възраст ≥ 65 години (39,6%), медиана на възрастта 63 години (диапазон: 28 до 82

години), бяла раса (83,8%), азиатци (14,5%), чернокожи или афроамериканци (0,9%), други (0,6

%), не испано или латино (96,1%), настоящи или бивши пушачи (93,1%), никога не са пушили (6,9%), WHO/ECOG PS 0 (35,2%), WHO/ECOG PS 1 (64,8%), стадий IV 90,3%, 24,6% от

пациентите получават цисплатин и 74,1% от пациентите получават карбоплатин. В Рамо 3 56,8% от пациентите получават 6 цикъла с етопозид + платина и 7,8% от пациентите получават PCI.

Планираният междинен (първичен) анализ на проучването показва статистически значимо подобрение на ОП с IMFINZI + етопозид + платина (Рамо 2) спр. само етопозид + платина (Рамо 3) [HR=0,73 (95% CI: 0,591; 0,909), p=0,0047]. Въпреки че не е изпитвано официално за значимост, при IMFINZI + етопозид + платина се показва подобрение на ПБП спр. само етопозид + платина [HR=0,78 (95% CI: 0,645; 0,936)].

Резултатите от ПБП, ЧОО и DoR от планирания окончателен анализ (DCO: 27 януари 2020 г.) са обобщени в Таблица 9. Кривите по Kaplan-Meier са представени на Фигура 14.

Резултатите от ОП при планирания дългосрочен анализ на проследяването на ОП (DCO: 22 март 2021 г.) (медиана на проследяването: 39,3 месеца) са представени в Таблица 9. IMFINZI + етопозид + платина (Рамо 2) спр. етопозид + платина (Рамо 3) продължават да показват трайно подобрение в ОП. Кривите на Kaplan-Meier на ОП са представени на Фигура 13.

a Окончателен анализ на ПБП, ОЧО и DoR при заключване на данните на 27 януари 2020 г.

б Анализ на дългосрочното проследяване при заключване на данните на 22 март 2021 г.

в Анализът е извършен при използване на стратифициран log-rank тест, коригиран за планирана терапия с платина в Цикъл 1 (карбоплатин или цисплатин), и използване на подход с rank тестове за връзката.

г В междинния анализ (заключване на данните 11 март 2019 г.), p-стойността на ОП е 0,0047, която отговаря на границата за обявяване на статистическа значимост от 0,0178 за 4% обща двустранна алфа въз основа на Lan-DeMets alpha spending function с граница от типа O'Brien Fleming с действителния брой наблюдавани събития.

д Потвърден обективен отговор.

^е Post hoc анализ.

Вероятност за ОП

IMFINZI+етопозид+платина

етопозид+платина цензурирано

Медиана на ОП

IMFINZI + етопозид + платина 12,9

(95% CI)

(11,3, 14,7)

10,5

(9,3, 11,2)

Коефициент на риска (95% CI)

IMFINZI + етопозид + платина спр. етопозид + платина: 0,71 (0,595, 0,858)

Време от рандомизирането (месеци)

Коефициент на риска (95% CI)

IMFINZI + етопозид + платина спр. етопозид + платина: 0.80 (0.665, 0.959)

Вероятност за ПБП

Време от рандомизирането (месеци)

Анализ по подгрупи

Подобрението на ОП в полза на пациентите, получаващи IMFINZI + етопозид + платина, в сравнение с пациентите, получаващи само етопозид + платина, се наблюдава последователно в предварително определените подгрупи въз основа на демографските данни, географския регион, употребата на карбоплатин или цисплатин и характеристиките на заболяването.

РЖП – Проучване TOPAZ-1

TOPAZ-1 е проучване за оценка на ефикасността на IMFINZI в комбинация с гемцитабин и цисплатин. TOPAZ-1 е рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване при 685 пациенти с неоперабилен или метастатичен РЖП (включително интрахепатален и екстрахепатален холангиокарцином и карцином на жлъчния мехур) и функционален статус по ECOG 0 или 1. Пациентите не са получавали предходна терапия в условията на авансирал/неоперабилен РЖП. Включени са пациенти, които са развили рецидив на заболяването > 6 месеца след операцията и/или след приключването на адювантна терапия. Пациентите трябва да имат адекватна функция на органите и костния мозък и да имат приемливи нива на серумния билирубин (≤ 2,0 пъти над горната граница на нормата (ГГН)), а всяка клинично значима билиарна обструкция трябва да бъде отстранена преди рандомизацията.

Проучването изключва пациенти с ампуларен карцином, с мозъчни метастази, активни или предишни документирани автоимунни или възпалителни нарушения, HIV инфекция или активни инфекции, включително туберкулоза или хепатит С, или пациенти с настояща или предишна употреба на имуносупресивни лекарства в рамките на 14 дни преди първата доза IMFINZI. Пациенти с активен HBV са допуснати до участие, ако са на антивирусна терапия.

Рандомизацията е стратифицирана по статус на заболяването (първоначално неоперабилно спр. рецидивиращо) и по локализация на първичния тумор (интрахепатален холангиокарцином спр. екстрахепатален холангиокарцином спр. карцином на жлъчния мехур).

Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават:

• Рамо 1: IMFINZI 1 500 mg, приложен в Ден 1 + гемцитабин 1 000 mg/m² и цисплатин

  25 mg/m² (всеки приложен в Дни 1 и 8) на всеки 3 седмици (21 дни) до 8 цикъла, последвани от IMFINZI 1 500 mg на всеки 4 седмици до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност, или

• Рамо 2: Плацебо, приложено в Ден 1 + гемцитабин 1 000 mg/m² и цисплатин 25 mg/m² (всеки от тях приложен в Дни 1 и 8) на всеки 3 седмици (21 дни) до 8 цикъла, последвани от плацебо на всеки 4 седмици до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

  Оценката на тумора се извършва на всеки 6 седмици през първите 24 седмици след датата на рандомизиране, а след това на всеки 8 седмици до потвърждаване на обективна прогресия на заболяването.

  Първичната крайна точка на проучването е ОП, а основната вторична крайна точка е ПБП. Други вторични крайни точки са ОЧО, DoR и РСП. ПБП, ОЧО и DoR са оценени от изследователя в съответствие с RECIST v1.1.

  Демографските данни и изходните характеристики на заболяването са добре балансирани между двете рамена на проучването (341 пациенти в Рамо 1 и 344 пациенти в Рамо 2).

  Изходните демографски данни на цялата изследвана популация са следните: мъже (50,4 %), възраст < 65 години (53,3 %), европеидна раса (37,2%), азиатски произход (56,4 %), чернокожи или афроамериканци (2,0 %), други (4,2 %), които не са от испански или латиноамерикански произход (93,1 %), ФС по ECOG 0 (49,1 %) спр. ФС 1 (50,9 %), локализация на първичния тумор (интрахепатален жлъчен канал 55,9 %, екстрахепатален жлъчен канал 19,1 % и жлъчен мехур 25,0 %), статус на заболяването [рецидивиращо (19,1%) спр. неоперабилно (80,7 %), метастатично (86,0 %) спр. локално авансирало (13,9 %)]. Експресията на PD-L1 е оценена на туморни и имунни клетки с помощта на теста Ventana PD-L1 (SP263) и алгоритъма TAP (tumour area positivity/позитивност на туморната зона), като 58,7% от пациентите имат TAP ≥ 1%, а 30,1% TAP < 1%.

  ОП и ПБП са официално тествани при предварително планиран междинен анализ (дата на заключване на данните 11 август 2021 г.) след медиана на проследяване 9,8 месеца. Резултатите за ефикасност са показани в Таблица 10 и Фигура 16. Процентът от планираното време на проследяване на ОП е 62%, а на ПБП е 84%. IMFINZI + химиотерапия (Рамо 1) показва статистически значимо подобрение спрямо плацебо + химиотерапия (Рамо 2) по отношение на ОП и при ПБП.

  Таблица 10. Резултати за ефикасност в проучването TOPAZ-1^a

  	IMFINZI + гемцитабин и цисплатин(n=341)	Плацебо + гемцитабин и цисплатин(n=344)
  ОП
  Брой смъртни случаи (%)	198 (58,1)	226 (65,7)
  Медиана на ОП (месеци) (95% CI)б	12,8(11,1; 14,0)	11,5(10,1; 12,5)
  HR (95% CI)в	0,80 (0,66; 0,97)
  p-стойноств,г	0,021
  Медиана на проследяване при всички пациенти (месеци)	10,2	9,5
  ПБП
  Брой събития (%)	276 (80,9)	297 (86,3)
  Медиана на ПБП (месеци)	7,2	5,7

  (95% CI)б	(6,7; 7,4)	(5,6; 6,7)
  HR (95% CI)в	0,75 (0,63; 0,89)
  p-стойноств,д	0,001
  Медиана на проследяване при всички пациенти (месеци)	7,2	5,6
  ОЧОе	91 (26,7)	64 (18,7)
  Пълен отговор n (%)	7 (2,1)	2 (0,6)
  Частичен отговор n (%)	84 (24,6)	62 (18,1)
  DoR
  Медиана на DoR (месеци) (95% CI)б	6,4 (5,9; 8,1)	6,2 (4,4; 7,3)

  a Анализ към момента на заключване на данните 11 август 2021 г.

  б Изчислено по метода на Kaplan-Meier. CI за медианата, получена въз основа на метода на Brookmeyer-Crowley.

  в Анализът за HR е извършен с помощта на стратифициран модел на Cox за пропорционалност на рисковете, а 2-странната p-стойност се основава на стратифициран log-rank тест, като и двете са коригирани за статуса на заболяването и локализацията на първичния тумор.

  г При междинния анализ (дата на заключване на данните 11 август 2021 г.) р-стойността за ОП е 0,021, което отговаря на границата за обявяване на статистическа значимост 0,03 за 4,9% обща 2-странна алфа, базирана на разходна функция на алфа на Lan-DeMets с граница тип O'Brien Fleming при действителен брой наблюдавани събития.

  Д При междинния анализ (дата на заключване на данните 11 август 2021 г.) р-стойността на ПБП е 0,001, което отговаря на границата за обявяване на статистическа значимост 0,0481 за 4,9% обща двустранна алфа, въз основа на алфа разходна функция на Lan-DeMets с граница от типа на Pocock при действителен брой наблюдавани събития.

  е Потвърден обективен отговор

  Допълнителен планиран анализ на проследяването на ОП (дата на заключване на данните 25 февруари 2022 г.) е извършен 6,5 месеца след междинния анализ, като процентът от планираното време на проследяване на ОП е 77%. IMFINZI + химиотерапия продължава да показва подобрена ОП в сравнение със самостоятелна химиотерапия [HR=0,76 (95% CI: 0,64; 0,91)] и медианата на проследяване се увеличава до 12 месеца.

  Медиана на ОП в месеци^{Медиана на О}(^П95^в%^мC^есI)^{еци (95% CI)}

  IMFINZI + Химиотерапия ^{IMFINZI + Хи}1^м2^и,^о9^{терапия} (11,6, 14,1) ^{12,9 (11,6, 14,1)}

  Плацебо + Химиотерапия ^{Плацебо + Хим}11^и,^о3^{терапия} (10,1, 12,5) ^{11,3 (10,1, 12,5)} Коефициент на риска (95% C^КI^о)^{ефициент на риска (95% CI)}

  IMFINZI + химиотерапия сп^Iр^Mх^Fи^Iм^Nи^Zо^Iт⁺ер^ха^ип^мия^иот0^ер,7^а6^{пия спр} (^х0^и,6^м4^и,^о0^т,^е9^р1^а)^{пия 0,76 (0,64, 0,91)}

  IMFINZI +Химиотерапия (N=341) Химиотерапия (N=344)

  Време от рандомизирането (месеци)

  я:

  Медиана на ОП в месеци

  (95% CI)

  IMFINZI + химиотерапия спр химиотерапия 0,76 (0,64, 0,91)

  IMFINZI + Химиотерапия (N=341) Химиотерапия (N=344)

  Вероятност за ОП

  Фигура 15: Криви на Kaplan-Meier на ОП, анализ на проследяването на ОП при дата на заключване на данните - 25 февруари 2022 г.

  IMFINZI + Химиотерапия	12,9	(11,6, 14,1)
  Плацебо + ХимиотерапияКоефициент на риска (95% CI)	11,3	(10,1, 12,5)

  Брой пациенти в риск IMFINZI + Химиотерапи Химиотерапия:

  Фигура 16: Криви на Kaplan-Meier на ПБП, инференциален (първичен) анализ при дата на заключване на данните - 11 август 2021 г.

  Медиана на ПБП в месеци (95% CI)

  IMFINZI + Химиотерапия 7.2 (6.7, 7.4)

  Плацебо + Химиотерапия 5.7 (5.6, 6.7) Коефициент на риска (95% CI):

  Вероятност за ПБП

  IMFINZI + Химиотерапия спр. химиотерапия 0.75 (0.63, 0.89)

  IMFINZI + Химиотерапия (N=341) Химиотерапия (N=344)

  Брой пациенти в риск IMFINZI + Химиотерапия Химиотерапия

  Време от рандомизирането в месеци

  ХЦК – проучване HIMALAYA

  Ефикасността на IMFINZI като монотерапия и приложен в комбинация с единична доза тремелимумаб 300 mg, е оценена в проучването HIMALAYA, рандомизирано, открито, многоцентрово проучване при пациенти с потвърден неоперабилен ХЦК, които не са получавали преди това системно лечение за ХЦК. Проучването включва пациенти в стадий С или В (неподходящи за локорегионална терапия) по BCLC (система за стадиране на рака на черния дроб на клиниката в Барселона (Barcelona Clinic Liver Cancer)) и клас А по скалата Child-Pugh.

  Проучването изключва пациенти с мозъчни метастази или анамнеза за мозъчни метастази, коинфекция с вирусен хепатит В и хепатит С; активно или документирано преди това стомашно-чревно (СЧ) кървене в рамките на 12 месеца; асцит, изискващ немедикаментозна интервенция в рамките на 6 месеца; чернодробна енцефалопатия в рамките на 12 месеца преди началото на лечението; активни или документирани преди това автоимунни или възпалителни заболявания.

  Включени са пациенти с варици на хранопровода, с изключение на пациентите с активно или документирано преди това стомашно-чревно кървене в рамките на 12 месеца преди влизане в проучването.

  Рандомизирането е стратифицирано по макроваскуларна инвазия (МВИ) (да спрямо не), етиология на чернодробното заболяване (потвърден вирусен хепатит В спрямо потвърден вирусен хепатит С спрямо други) и функционален статус по ECOG (0 спрямо 1). Проучването HIMALAYA рандомизира 1 171 пациенти в съотношение 1:1:1 да получават:

• IMFINZI: дурвалумаб 1 500 mg на всеки 4 седмици.

• Тремелимумаб 300 mg като единична доза + IMFINZI 1 500 mg; последвано от IMFINZI 1 500 mg на всеки 4 седмици.

• Сорафениб 400 mg два пъти дневно.

Оценки на тумора се провеждат на всеки 8 седмици за първите 12 месеца и след това на всеки 12 седмици. Оценките на преживяемостта са извършват на всеки месец за първите 3 месеца след прекратяване на лечението и след това на всеки 2 месеца.

Първичната крайна точка е превъзходство по отношение на ОП при сравнение на IMFINZI, приложен в комбинация с единична доза тремелимумаб, спрямо сорафениб. Основните вторични цели са неинфериорност на ОП, последвано от превъзходство, при сравнение на IMFINZI спрямо сорафениб. Другите вторични крайни точки включват ПБП, ЧОО според оценката на изследователя и DoR съгласно критериите RECIST версия 1.1.

Демографските характеристики и изходните характеристики на заболяването са добре балансирани сред проучваните рамена. Изходните демографски характеристики на общата проучвана популация са както следва: мъже (83,7%), възраст < 65 години (50,4%), бяла раса (44,6%), азиатци (50,7%), чернокожи или афроамериканци (1,7%), друга раса (2,3%), функционален статус по ECOG 0 (62,6%); клас А по скалата Child-Pugh (99,5%),

макроваскуларна инвазия (25,2%), екстрахепатално разпространение (53,4%), изходна стойност на AFP (алфафетопротеин-) < 400 ng/ml (63,7%), изходна стойност на AFP ≥ 400 ng/ml (34,5%), вирусна етиология; хепатит В (30,6%), хепатит С (27,2%), неинфектирани (42,2%), оценими данни за PD-L1 (86,3%), PD-L1 позитивност на туморната зона (TAP, Tumour area positivity)

≥ 1% (38,9%), PD-L1 TAP < 1% (48,3%) [тест Ventana PD-L1 (SP263)].

Резултатите са представени в Таблица 11, Фигура 17 и Фигура 18.

а Изчислено с помощта на обратния метод на Kaplan-Meier (с обратен индикатор на цензуриране).

б Въз основа на стратифициран модел на Cox, коригиран за лечение, етиология на чернодробно заболяване (вирусен хепатит В [HBV] спрямо вирусен хепатит С [HCV] спрямо друго), ECOG (0 спрямо 1).

в Извършено с помощта на стратифициран log-rank тест, коригиран за лечение, етиология на чернодробно заболяване (вирусен хепатит В [HBV] спрямо вирусен хепатит С [HCV] спрямо друго), ECOG (0 спрямо 1) и макроваскуларна инвазия (да спрямо не).

г Въз основа на алфа разходна функция Lan-DeMets с граница тип O’Brien Fleming и действителният брой наблюдавани събития, границата за обявяване на статистическа значимост за IMFINZI + тремелимумаб 300 mg спрямо сорафениб е 0,0398 (Lan◦и◦DeMets 1983).

д Границата за неинфериорност за HR (IMFINZI спрямо сорафениб) е 1,08, като се използва 95,67% доверителен интервал, базиран на алфа разходна функция Lan-DeMets с граница от типа O’Brien Fleming и действителният брой наблюдавани събития (Lan◦и◦DeMets 1983). P-стойността, базирана на тестване за превъзходство на IMFINZI спрямо сорафениб, е 0,0674 и не достига статистическа значимост.

е Потвърден пълен отговор CI=доверителен интервал

Вероятност за обща преживяемост

Медиана на ОП

(95% CI)

IMFINZI + T300mg 16,4 (14,2-19,6)

Сорафениб 13,8 (12,3-16,1)

Коефициент на риск (95% CI) 0,78 (0,66, 0,92)

IMFINZI + T300mg

Сорафениб Цензурирано

IMFINZI + T300mg

Сорафениб

Време от рандомизирането (месеци)

Вероятност за обща преживяемост

IMFINZI

Медиана на ОП

16,6

(95% CI)

(14,1-19,1)

IMFINZI

Сорафениб Цензурирано

Сорафениб 13,8 (12,3-16,1)

Коефициент на риск (95% CI)

0,86 (0,73, 1,02)

IMFINZI

Сорафениб

Време от рандомизирането (месеци)

Рак на ендометриума – проучване DUO-E

DUO-E е рандомизирано, многоцентрово, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване

фаза III – първа линия химиотерапия, съдържаща платина, в комбинация с IMFINZI, последвано от IMFINZI със или без олапариб при пациенти с авансирал или рецидивиращ рак на ендометриума. Пациентите е трябвало да имат рак на ендометриума в една от следните категории: новодиагностицирано заболяване стадий III (измеримо заболяване според RECIST 1.1 след хирургична операция или диагностична биопсия), новодиагностицирано заболяване стадий IV (със или без заболяване след хирургична операция или диагностична биопсия) или рецидив на заболяване (измеримо или неизмеримо заболяване според RECIST 1.1), където потенциалът за излекуване чрез хирургична операция самостоятелно или в комбинация е слаб. За пациенти с рецидивиращо заболяване, предходна химиотерапия е разрешена само ако е прилагана като адювантно лечение и са изминали най-малко 12 месеца от датата на последната доза на приложената доза химиотерапия до датата на последвалия рецидив. Проучването включва пациенти с всички хистологични подтипове на епителния ендометриален карцином, включително карциносарком. Пациентите с ендометриален сарком са изключени.

Рандомизирането е стратифицирано по статус на механизма на възстановяване на несъответствията на ДНК (MMR) на туморната тъкан (с дефицит спрямо без дефицит), статус на заболяването (рецидивиращо спрямо новодиагностицирано) и географски регион (Азия спрямо останалата част на света). Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1:1 в еднo от следните рамена:

• Рамо 1 (химиотерапия, съдържаща платина): химиотерапия, съдържаща платина (паклитаксел и карбоплатин) на всеки 3 седмици за максимум 6 цикъла с плацебо дурвалумаб на всеки 3 седмици. След приключване на химиотерапевтичното лечение пациентите без обективна прогресия на заболяването получават плацебо дурвалумаб на всеки 4 седмици и плацебо таблетки олапариб два пъти дневно като поддържащо лечение до прогресия на заболяването.

• Рамо 2 (химиотерапия, съдържаща платина + IMFINZI): химиотерапия, съдържаща платина (паклитаксел и карбоплатин) на всеки 3 седмици за максимум 6 цикъла с

  1 120 mg дурвалумаб на всеки 3 седмици. След приключване на химиотерапевтичното лечение пациентите без обективна прогресия на заболяването получават 1 500 mg дурвалумаб на всеки 4 седмици с плацебо таблетки олапариб два пъти дневно като поддържащо лечение до прогресия на заболяването.

• Рамо 3 (химиотерапия, съдържаща платина + IMFINZI + олапариб): химиотерапия, съдържаща платина (паклитаксел и карбоплатин) на всеки 3 седмици за максимум 6 цикъла с 1 120 mg дурвалумаб на всеки 3 седмици. След приключване на

химиотерапевтичното лечение пациентите без обективна прогресия на заболяването получават 1 500 mg дурвалумаб на всеки 4 седмици с 300 mg олапариб таблетки два пъти дневно като поддържащо лечение до прогресия на заболяването.

Пациентите, които преустановят който и да е продукт (IMFINZI /плацебо или олапариб/плацебо) поради причини, различни от прогресия на заболяването, може да продължат лечението с другия продукт, ако е подходящо, въз основа на съображения за токсичност и по преценка на изследователя.

Лечението продължава до определена според RECIST v1.1 прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Оценка на туморния статус се извършва на всеки 9 седмици за първите 18 седмици от рандомизирането и на всеки 12 седмици след това.

Първичната крайна точка е PFS, определена чрез оценка на изследователя с използване на RECIST 1.1. Вторичните крайни точки за ефикасност включват OS, ORR и DoR.

Проучването демонстрира статистически значимо подобряване на PFS в ITT популацията за пациентите, лекувани с химиотерапия, съдържаща платина + IMFINZI + олапариб в сравнение с

химиотерапия, съдържаща платина [HR=0,55 (95% CI: 0,43, 0,69), p=<0,0001] и за пациентите, лекувани с химиотерапия, съдържаща платина + IMFINZI в сравнение с химиотерапия , съдържаща платина [HR=0,71 (95% CI: 0,57, 0,89), p=0,003]. Към момента на анализа на PFS, междинните данни за OS са достигнали 28% планирано време на проследяване със събития при 199 от 718 пациенти.

Статусът по отношение на механизма за възстановяване на несъответствията на ДНК (MMR) е определен централно с използване на имунохистохимичен панел за MMR анализ. От общо

718 пациенти, рандомизирани в проучването, 575 (80%) пациенти са с туморен статус без дефицит в механизма на възстановяване на несъответствията на ДНК (pMMR) и 143 (20%) пациенти са с туморен статус с дефицит в механизма за възстановяване на несъответствията на ДНК (dMMR).

Пациенти с рак на енометриума с дефицит в механизма за възстановяване на несъответствията на ДНК (dMMR)

Сред пациентите с dMMR туморен статус демографските характеристики и характеристиките на изходно ниво като цяло са добре балансирани между рамената на лечение. Демографските характеристики на изходно ниво във всичките три рамена са, както следва: медиана на възрастта 62 години (диапазон: от 34 до 85); 41% на възраст на или над 65 години; 1,5% на възраст на или над 75 години; 62% от бялата раса, 29% азиатци и 2% чернокожи или афроамериканци. Характеристиките на заболяването са, както следва: ECOG PS 0 (58%) или 1 (42%); 46% с новодиагностицирано и 54% с рецидивиращо заболяване. Хистологичните подтипове са ендометроиден (83%), смесен епителен (5%), серозен (3%), карциносарком (3%),

недиференциран (2%) и друг (3%).

Резултатите при пациентите с dMMR туморен статус са обобщени в таблица 12 и на фигура 19. Медианата на времето на проследяване за PFS при цензурирани пациенти с dMMR туморен статус е 15,5 месеца в рамото на химиотерапия, съдържаща платина + IMFINZI и 10,2 месеца в рамото на химиотерапия, съдържаща платина. Към момента на анализа на PFS междинните данни за OS са достигнали 26% планирано време на проследяване със събития при 25 от

95 пациенти, лекувани с химиотерапия, съдържаща платина + IMFINZI и химиотерапия, съдържаща платина.

a По оценка на изследователя.

б Резултатите са въз основа на първия междинен анализ (DCO: 12 април 2023 г.).

в Изчислено с използване на техниката на Kaplan-Meier.

г Отговор: най-добър обективен отговор като потвърден пълен отговор или частичен отговор. Въз основа на броя пациенти в групата на лечение с измеримо заболяване на изходно ниво (N=42 в рамото на химиотерапия на база платина + IMFINZ, N=42 в рамото на химиотерапия на база платина).

CI=доверителен интервал, HR=коефициент на риск, NR=не е достигната

Химиотерапия, съдържаща платина + IMFINZI Химиотерапия, съдържаща платина

Време от рандомизирането (месеци)

Брой пациенти в риск:

Химиотерапия, съдържаща платина + IMFINZI Химиотерапия, съдържаща платина

Дял пациенти без събития

Пациенти с рак на енометриума без дефицит в механизма за възстановяване на несъответствията на ДНК (pMMR)

Сред пациентите с pMMR туморен статус демографските характеристики и характеристиките на изходно ниво като цяло са добре балансирани между рамената на лечение. Демографските характеристики на изходно ниво във всичките три рамена са, както следва: медиана на възрастта 64 години (диапазон: от 22 до 86); 48% на възраст на или над 65 години; 8,1% на възраст на или над 75 години; 56% от бялата раса, 30% азиатци и 6% чернокожи или афроамериканци. Характеристиките на заболяването са, както следва: ECOG PS 0 (69%) или 1 (31%); 47% с новодиагностицирано и 53% с рецидивиращо заболяване. Хистологичните подтипове са ендометроиден (54%), серозен (26%), карциносарком (8%), смесен епителен (4%),

светлоклетъчен (3%), недиференциран (2%), муцинозен (< 1%) и друг (3%).

Резултатите при пациентите с pMMR туморен статус са обобщени в таблица 13 и на фигура 20. Медианата на времето на проследяване при цензурирани пациенти с pMMR туморен статус е 15,2 месеца в рамото на химиотерапия, съдържаща платина + IMFINZI + олапариб и

12,8 месеца в рамото на химиотерапия, съдържаща платина. Към момента на анализа на PFS междинните данни за OS достигат 29% планирано време на проследяване със събития при 110 от 383 пациенти, лекувани с химиотерапия, съдържаща платина + IMFINZI + олапариб и химиотерапия, съдържаща платина.

a По оценка на изследователя.

б Резултатите са въз основа на първия междинен анализ (DCO: 12 април 2023 г.).

в Изчислено с използване на техниката на Kaplan-Meier.

г Отговор: най-добър обективен отговор като потвърден пълен отговор или частичен отговор. Въз основа на броя пациенти в групата на лечение с измеримо заболяване на изходно ниво (N=147 в рамото на химиотерапия, съдържаща платина + IMFINZI + олапариб, N=156 в рамото на химиотерапия, съдържаща платина).

CI=доверителен интервал, HR=коефициент на риск, NR=не е достигната

Химиотерапия, съдържаща платина + IMFINZI + олапариб

Химиотерапия, съдържаща платина

Време от рандомизирането (месеци)

Брой пациенти в риск:

Химиотерапия, съдържаща платина + IMFINZI + олапариб

Химиотерапия, съдържаща платина

Дял пациенти без събития

Сред пациентите с pMMR туморен статус PFS HR е 0,44 (95% CI: 0,31, 0,61) при пациенти с положителен статус на PD-L1 експресия (236/383; 62%) и 0,87 (95% CI: 0,59, 1,28) при пациенти

с отрицателен статус на PD-L1 експресия (140/383; 37%) за рамото на химиотерапия, съдържаща платина + IMFINZI + олапариб спрямо рамото на химиотерапия, съдържаща платина. Положителна PD-L1 експресия е определена като tumour area positive (TAP) ≥ 1%.

Мускулно-инвазивен рак на пикочния мехур (МИРПМ) — Проучване NIAGARA

NIAGARA е рандомизирано, отворено, многоцентрово проучване фаза III, предназначено да оцени ефикасността на неоадювантна терапия с IMFINZI в комбинация с гемцитабин и цисплатин, последвана от адювантна монотерапия с IMFINZI при пациенти с МИРПМ. В проучването са рандомизирани 1 063 пациенти, които са били кандидати за радикална цистектомия и не са получавали предишна системна химиотерапия или имунотерапия за лечение на МИРПМ, с клиничен стадий на тумора T2-T4aN0/1M0. От проучването са изключени пациенти с чиста неуротелна хистология, всякаква дребноклетъчна хистология и първичен рак на уротела, който не е свързан с пикочния мехур (т.е. уретер, уретра или бъбречно легенче), активно или предишно документирано автоимунно заболяване, активна туберкулоза или хепатит В или С, или ХИВ инфекция, или употреба на имуносупресивни лекарства в рамките на 14 дни преди първата доза дурвалумаб, с изключение на системни кортикостероиди, когато се използват във физиологични дози или като премедикация.

Рандомизирането е стратифицирано по клиничен стадий на тумора T2N0 спрямо > T2N0 (включително T2N1, T3 и T4a), бъбречна функция (адекватна бъбречна функция: креатининов клирънс [CrCl] ≥ 60 ml/min спрямо гранична бъбречна функция: CrCl ≥ 40 mL/min до

< 60 mL/min) и статус на експресия на PD-L1 (висока спрямо ниска/отрицателна). Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават периоперативно IMFINZI с неоадювантна химиотерапия (рамо 1) или само неоадювантна химиотерапия (рамо 2):

• Рамо 1 (IMFINZI + химиотерапия): IMFINZI 1 500 mg + гемцитабин 1 000 mg/m² и цисплатин 70 mg/m² на всеки 3 седмици за 4 цикъла преди хирургична операция, последвано от IMFINZI 1 500 mg на всеки 4 седмици за до 8 цикъла след хирургична операция, или

• Рамо 2 (химиотерапия): гемцитабин 1 000 mg/m² и цисплатин 70 mg/m² на всеки 3 седмици за 4 цикъла преди хирургична операция, без следоперативно лечение.

Пациентите с гранична бъбречна функция получават разделена доза цисплатин 35 mg/m² на ден 1 и 8 от всеки цикъл.

Оценка на тумора според RECIST 1.1 е извършена на изходно ниво и след завършване на неоадювантната терапия (преди хирургичната операция). След хирургичната операция оценката на тумора според RECIST 1.1 се извършва на всеки 12 седмици през първите 24 месеца, след това на всеки 24 седмици в продължение на 36 месеца и след това на всеки 52 седмици до прогресия, край на проучването или смърт.

Първичните крайни точки са патологичен пълен отговор (pCR), оценен чрез заслепен централен патологичен преглед, и преживяемост без събитие (EFS), което включва оценка със заслепен независим централен преглед (BICR). Общата преживяемост (OS) е ключова вторична крайна точка.

Демографските данни и характеристиките на заболяването на изходно ниво като цяло са добре балансирани между 533 пациенти в рамо 1 и 530 пациенти в рамо 2. Изходните демографски данни са следните: мъже (81,8%), възраст <65 години (46,9%), бяла раса (67%), от азиатски произход (27,9%), чернокожи или афроамериканци (0,9%), други (0,8%), от испански или латиноамерикански произход (8,0%) и функционален статус по ECOG 0 (78%) спрямо 1 (22%). Характеристиките на заболяването са следните: стадий на тумора T2N0 (40,3%) и > T2N0a (59,7%), регионални лимфни възли N0 (94,5%) и N1 (5,5%), адекватна бъбречна функция (81,1%) и гранична бъбречна функция (18,9%) и статус на експресия на PD-L1 висок (73,1%) и нисък/отрицателен (26,9%). Хистологичните подтипове включват уротелиален карцином (84,5%), уротелиален карцином със сквамозна диференциация (8,2%), уротелиален карцином с вариантна хистология (5,0%) и уротелиален карцином с жлезиста диференциация (2,4%).

В общата популация 469 (88,0%) пациенти от рамо 1 и 441 (83,2%) пациенти от рамо 2 са претърпели радикална цистектомия.

Резултатите са представени в Таблица 14, Фигура 21 и Фигура 22.

a Резултатите се базират на предварително планиран междинен анализ (DCO: 29 април 2024 г.), който е извършен 68 месеца след началото на проучването.

б Изчислено по метода на Kaplan-Meier.

в Въз основа на стратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска със стадий на тумора [T2N0 спрямо > T2N0], бъбречна функция [адекватна спрямо гранична] и PD-L1 статус [висок спрямо нисък/отрицателен] като стратификационни фактори.

г Въз основа на стратифициран log-rank тест със стадий на тумора [T2N0 спрямо > T2N0], бъбречна функция [адекватна спрямо гранична] и PD-L1 статус [висок спрямо нисък/отрицателен] като стратификационни фактори.

д Границата за деклариране на статистическа значимост за първичните крайни точки за ефикасност честота на pCR, EFS и ключовата вторична крайна точка OS е определена чрез процедура за многократно тестване със стратегия за алфа-изчерпателно рециклиране. Алфата, разпределена за EFS и OS при междинния анализ, се основава на алфа разходната функция на Lan-DeMets с подход на O'Brien Fleming (pCR = 0,001, EFS = 0,0412, OS = 0,0154, двустранно).

е Въз основа на окончателния анализ на pCR (DCO: 14 януари 2022 г.).

ж CI е изчислен по метода на Clopper Pearson.

з Получено чрез логистична регресия, коригирана за стратификационните фактори (бъбречна функция [адекватна спрямо гранична], стадий на тумора [T2N0 спрямо > T2N0] и PD-L1 статус [висок спрямо нисък/отрицателен] по IVRS).

CI=доверителен интервал, HR=коефициент на риск, NR=не е постигнато

IMFINZI +Химиотерапия

Химиотерапия

Вероятност за EFS

Медиана на EFS в месеци (95% CI) IMFINZI + Химиотерапия NR (NR; NR)

Химиотерапия 46,1 (32,2; NR)

Коефициент на риск (95% CI) IMFINZI + Химиотерапия спрямо химиотерапия 0,68 (0,56; 0,82)

Време от рандомизацията (месеци)

Брой на пациентите в риск: IMFINZI + Химиотерапия

Химиотерапия

IMFINZI + Химиотерапия

Химиотерапия

Вероятност за OS

Медиана на OS в месеци (95% CI) IMFINZI+Химиотерапия NR (NR, NR)

Химиотерапия NR (NR, NR)

Коефициент на риск (95% CI) IMFINZI+Химиотерапия спрямоХимиотерапия 0,75 (0,59; 0,93)

Време от рандомизацията (месеци)

Брой пациенти в риск: IMFINZI+Химиотерапия

Химиотерапия

Подгрупов анализ

При експлоаторен анализ по стадий на тумора HR за EFS е 0,61 (95% CI: 0,48; 0,78) в подгрупата на пациентите с клиничен стадий > T2N0 (N=635) и 0,81 (95% CI: 0,60; 1,10) в подгрупата на пациентите с клиничен стадий T2N0 (N=428). HR за OS е 0,67 (95% CI: 0,50; 0,89) в подгрупата на пациентите с клиничен стадий > T2N0 и 0,89 (95% CI: 0,62; 1,29) при пациентите с клиничен стадий T2N0.

Операбилен АС/АГЕВ – проучване MATTERHORN

MATTERHORN е рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване фаза III за оценка на ефикасността на IMFINZI в комбинация с химиотерапия FLOT (5-флуороурацил, левковорин, оксалиплатин и доцетаксел) като неоадювантно и адювантно лечение, последвано от адювантна монотерапия с IMFINZI, при пациенти с операбилен аденокарцином на стомаха или на гастроезофагеалната връзка (стадий IIA до стадий IVA [AJCC, 8^-о издание]). В проучването са включени нелекувани преди това пациенти с документиран АС/АГЕВ, без предходна експозиция на имуномедиирана терапия и с функционален статус по WHO/ECOG 0 или 1. Пациентите са включени независимо от нивото на експресия на PD-L1. Преди рандомизиране нивото на туморна експресия на PD-L1 на пациентите е потвърдено чрез метода за оценяване TAP, който се определя като общ процент от площта на тумора (тумор и всяка десмопластична строма), покрита с туморни клетки с PD-L1 мембранно оцветяване с всякакъв интензитет и тумор-асоциирани имунни клетки с PD-L1 оцветяване с всякакъв интензитет по визуална оценка чрез теста Ventana PD-L1 (SP263). От проучването са изключени пациенти с активни или документирани преди това автоимунни или възпалителни заболявания, или приемали имуносупресивни лекарства в рамките на 14 дни от първата доза дурвалумаб.

Рандомизирането е стратифицирано по географски регион (Азия спрямо извън Азия), клиничен статус на лимфните възли (положителен спрямо отрицателен) и ниво на експресия на PD-L1 (TAP < 1% спрямо TAP ≥ 1%).

Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 в едно от следните рамена на лечение. Кръстосване между рамената на проучването не е разрешено.

• Рамо 1: IMFINZI 1 500 mg на Ден 1 + химиотерапия FLOT (5-FU 2 600 mg/m²,

  левковорин 200 mg/m², оксалиплатин 85 mg/m², доцетаксел 50 mg/m²) на Ден 1 и 15 на всеки 4 седмици за 4 цикъла (1 доза IMFINZI и 2 дози FLOT на цикъл; 2 цикъла в неоадювантната фаза + 2 цикъла в адювантната фаза), последвано от IMFINZI 1 500 mg на Ден 1 на всеки 4 седмици за до 10 допълнителни цикъла след оперативно лечение, за общо 12 цикъла (1 доза на цикъл)

• Рамо 2: Плацебо на Ден 1 + химиотерапия FLOT (5-FU 2 600 mg/m², левковорин 200 mg/m², оксалиплатин 85 mg/m², доцетаксел 50 mg/m²) на Ден 1 и 15 на всеки 4 седмици за 4 цикъла (1 доза плацебо и 2 дози FLOT на цикъл; 2 цикъла в

неоадювантната фаза + 2 цикъла в адювантната фаза), последвано от плацебо Ден 1 на всеки 4 седмици за до 10 допълнителни цикъла след оперативно лечение, за общо

12 цикъла (1 доза на цикъл)

Пациентите в неоадювантна или адювантна фаза, които са преустановили FLOT химиотерапията по причини, различни от прогресия или рецидив на заболяването, могат, по преценка на изследователя, да продължат лечението с монотерапия с IMFINZI, както е описано по-горе.

Оценка на тумора на изходно ниво според RECIST 1.1 е извършена преди началото на неоадювантната терапия, с проследяващо сканиране преди хирургичната операция в рамките на 4 седмици след последната доза химиотерапия. Сканиране на изходно ниво за адювантното лечение е проведено не по-рано от 4 седмици след хирургичната операция и преди започване на адювантното лечение. Оценки на тумора са извършвани на всеки 12 седмици (спрямо сканирането за адювантното лечение на изходното ниво) в продължение на 2 години, а след това на всеки 24 седмици до определени според RECIST 1.1 рентгенологична прогресия, оттегляне на съгласието или смърт.

Първичната крайна точка на проучването е преживяемост без събитие (EFS) чрез заслепен независим централен преглед (BICR), дефинирана като времето от рандомизирането до датата на едно от следните събития (което от тях настъпи първо): прогресия на заболяването по

RECIST версия 1.1, оценена чрез BICR, която изключва хирургична операция или изисква лечение извън протокола по време на периода на неоадювантно лечение; прогресия или рецидив по RECIST версия 1.1 по време на периода на адювантно лечение; прогресия, която не е по RECIST (според оценката на изследователя или потвърдена чрез биопсия), която изключва хирургична операция или изисква терапия извън протокола по време на периода на неоадювантно лечение, или която е открита по време на хирургична операция; прогресия или рецидив, потвърдени чрез биопсия след хирургична операция; или смърт по каквато и да е причина. Ключовите вторични крайни точки са OS и патологичен пълен отговор (pCR) чрез заслепен независим патологичен преглед.

Демографските характеристики и изходните характеристики на заболяването като цяло са добре балансирани между двете рамена в проучването (474 пациенти в рамо 1 и 474 пациенти в рамо 2). Изходните демографски характеристики на популацията са, както следва: мъже (71,9%), възраст ≥ 65 години (41,4%), медиана на възрастта 62 години (диапазон: 26 до 84), бяла раса (67,8%), азиатски произход (20,4%), чернокожи или афроамериканци (1,1%), американски индианци или коренни жители на Аляска (4,0%), други раси (1,7%), хора, които не са от испански произход или латиноамериканци (80,0%), функционален статус по WHO/ECOG 0 (74,2%) спрямо функционален статус 1 (25,8%). Характеристиките на заболяването са както следва: стадий II (29,4%), стадий III (61,7%), стадий IVA (8,8%), стомах (67,5%),

гастроезофагеална връзка (32,5%), Siewert тип 1 (10,4%), Siewert тип 2 (14,8%), Siewert тип 3

(7,3%), чревен тип (50,9%), дифузен тип (26,3%), неопределен тип (22,8%), клиничен статус на лимфните възли - положителен (70,4%), клиничен статус на лимфните възли - отрицателен (29,2%), статус на експресия на PD-L1 TAP ≥ 1% (90,0%), статус на експресия на PD-L1

TAP < 1% (10,0%).

При 431 (90,9%) пациенти в рамо 1 се прави опит за хирургична операция с цел излекуване в сравнение с 428 (90,3%) пациенти в рамо 2. 412 (86,9%) пациенти в рамо 1 завършват хирургична операция с цел излекуване в сравнение с 400 (84,4%) пациенти в рамо 2.

a Резултатите се базират на предварително планиран междинен анализ на EFS (DCO: 20 декември 2024 г.).

б Изчислено по метода на Kaplan-Meier.

в Въз основа на стратифициран модел на Cox за пропорционалност на риска, стратифициран по географски регион, клиничен статус на лимфните възли и статус на експресия на PD-L1 при рандомизирането. HR < 1 е в полза на IMFINZI. CI е изчислен чрез подхода на профилната вероятност. г Въз основа на стратифициран log-rank тест с корекция за географски регион, клиничен статус на лимфните възли и статус на експресия на PD-L1 при рандомизирането.

д Въз основа на алфа разходна функция на Lan-DeMets с граница от типа O'Brien Fleming, изчислена с използване на действителния брой събития при DCO, границата за определяне на статистическа значимост на EFS е 0,0239 за 5% обща алфа (двустранна).

е Резултатите се базират на предварително планиран окончателен анализ на OS (DCO: 1 септември 2025 г.).

ж За окончателния анализ на OS е определена алфа от 4,99% (двустранно), което съответства на граница за определяне на статистическа значимост от 0,0499.

CI=доверителен интервал, HR=коефициент на риск, NR=не е достигнато

Фигура 23: Криви на Kaplan-Meier за EFS

IMFINZI+FLOT химиотерапия

Вероятност за EFS

FLOT химиотерапия

Време след рандомизирането (месеци)

Брой пациенти в риск

IMFINZI+FLOT химиотерапия

FLOT химиотерапия

Фигура 24: Криви на Kaplan-Meier за OS

IMFINZI+FLOT химиотерапия

Вероятност за OS

FLOT химиотерапия

Време след рандомизирането (месеци)

Брой пациенти в риск

IMFINZI+FLOT химиотерапия

FLOT химиотерапия

Подгрупов анализ

При предварително дефиниран експлоаторен анализ по клиничен статус на лимфните възли, HR за EFS е 0,67 (95% CI: 0,53, 0,84) в подгрупата с клинично положителни лимфни възли (N=667) и 0,85 (95% CI: 0,57, 1,27) в подгрупата с клинично отрицателни лимфни възли (N=277). HR за OS е 0,73 (95% CI: 0,57, 0,94) в подгрупата с клинично положителни лимфни възли и 1,01 (95% CI: 0,67, 1,51) в подгрупата с клинично отрицателни лимфни възли.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на IMFINZI в комбинация с тремелимумаб при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Проучване D419EC00001 е многоцентрово, открито проучване за установяване на дозата и с разширяване на обхвата на дозата, за оценка на безопасността, предварителната ефикасност и фармакокинетиката на IMFINZI в комбинация с тремелимумаб, последвано от монотерапия с IMFINZI, при педиатрични пациенти с авансирали злокачествени солидни тумори (с изключение на тумори на централната нервна система), които са имали прогресия на заболяването и за които не съществува стандартно лечение. В проучването са включени 50 педиатрични пациенти на възраст от 1 до 17 години с основни категории на туморите: невробластом, солиден тумор и сарком. Пациентите получават или IMFINZI 20 mg/kg в комбинация с тремелимумаб 1 mg/kg, или IMFINZI 30 mg/kg в комбинация с тремелимумаб 1 mg/kg интравенозно на всеки 4 седмици за 4 цикъла, последвано от монотерапия с IMFINZI на всеки 4 седмици. Във фазата за установяване на дозата комбинираната терапия с IMFINZI и тремелимумаб се предшества от един цикъл на монотерапия с IMFINZI; 8 пациенти в тази фаза обаче преустановяват лечението, преди да получат тремелимумаб. Така от 50-те пациенти, включени в проучването, 42 получават IMFINZI в комбинация с тремелимумаб и 8 получават само IMFINZI. Във фазата на разширяване на обхвата на дозата се съобщава за ORR 5,0 % (1/20 пациенти) в оценимата за отговор група за анализ. Не са наблюдавани нови сигнали, свързани с безопасността, спрямо известните профили на безопасност на IMFINZI и тремелимумаб при възрастни. Вижте

точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.

Фармакокинетиката (ФК) на дурвалумаб е оценена при IMFINZI като самостоятелно средство, в комбинация с химиотерапия, в комбинация с тремелимумаб и химиотерапия, съдържаща платина, в комбинация с тремелимумаб и в комбинация с химиотерапия, съдържаща платина, последвана от IMFINZI в комбинация с олапариб.

ФК на дурвалумаб е проучена при 2 903 пациенти със солидни тумори с дози, вариращи от 0,1 до 20 mg/kg, прилагани интравенозно веднъж през две, три или четири седмици като

монотерапия. ФК експозиция се повишава повече от пропорционално на дозата (нелинейна ФК) при дози <3 mg/kg и пропорционално на дозата (линейна ФК) при дози от ≥3 mg/kg.

Стационарно състояние се достига след приблизително 16 седмици. Въз основа на популационен ФК анализ, включващ 1 878 пациенти, получавали монотерапия с дурвалумаб в дозов диапазон от ≥10 mg/kg през 2 седмици, средно геометричното на обема на разпределение в стационарно състояние (Vss) е 5,64 l. Клирънсът (CL) на дурвалумаб намалява с времето, което води до средно геометрично на клирънса в стационарно състояние (CLss) 8,16 ml/h на ден 365; намалението на CLss не се счита за клинично значимо. Терминалният полуживот (t1/2) въз основа на CL на изходното ниво е приблизително 18 дни. Няма клинично значима разлика между ФК на дурвалумаб като самостоятелно средство, в комбинация с химиотерапия, в комбинация с тремелимумаб и химиотерапия, съдържаща платина, в комбинация с тремелимумаб и в комбинация с химиотерапия, съдържаща платина, последвана от IMFINZI в комбинация с олапариб. Основните пътища на елиминиране на дурвалумаб са белтъчен катаболизъм чрез ретикуло-ендотелната система или таргетно медиирана диспозиция.

Специални популации

Възрастта (19–96 години), телесното тегло (31-149 kg), полът, положителният статус на антилекарствени антитела (ADA), нивата на албумин, нивата на LDH, нивата на креатинин, разтворимите PD-L1, видът на тумора, расата или статусът по ECOG нямат клинично значим ефект върху ФК на дурвалумаб.

Бъбречно увреждане

Лека (креатининов клирънс (CrCL) 60 до 89 ml/min) и умерена степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс (CrCL) 30 до 59 ml/min) нямат клинично значим ефект върху ФК на дурвалумаб. Ефектът на тежка спепен на бъбречно увреждане (CrCL 15 до 29 ml/min) върху ФК на дурвалумаб не е известен; тъй като основният път на очистване на моноклоналните IgG антитела обаче не е през бъбреците, не се очаква промяната в бъбречната функция да повлияе на експозицията на дурвалумаб.

Чернодробно увреждане

Лекото чернодробно увреждане (билирубин ≤ ГГН и AST > ГГН или билирубин >1,0 до 1,5 × ГГН и всяка стойност на AST) или умереното чернодробно увреждане (билирубин >1,5 до 3 × ГГН и всяка стойност на AST) нямат клинично значим ефект върху ФК на дурвалумаб. Ефектът на тежко чернодробно увреждане (билирубин >3.0 x ГГН и всяка стойност на AST) върху фармакокинетика на дурвалумаб не е известен обаче, тъй като моноклоналните антитела IgG не се изчистват основно чрез чернодробните пътища, не се очаква промяна в чернодробната функция да повлияе експозицията на дурвалумаб.

Педиатрична популация

ФК на дурвалумаб в комбинация с тремелимумаб е оценена в проучване при 50 педиатрични пациенти на възраст от 1 до 17 години в проучване D419EC00001. Пациентите получават или дурвалумаб 20 mg/kg в комбинация с тремелимумаб 1 mg/kg, или дурвалумаб 30 mg/kg в комбинация с тремелимумаб 1 mg/kg интравенозно на всеки 4 седмици за 4 цикъла, последвано от монотерапия с дурвалумаб на всеки 4 седмици. Въз основа на популационния ФК анализ системната експозиция на дурвалумаб при педиатрични пациенти ≥ 35kg, получаващи дурвалумаб 20 mg/kg на всеки 4 седмици, е сходна с експозицията при възрастни, получаващи дурвалумаб 20 mg/kg на всеки 4 седмици, докато при педиатрични пациенти (≥ 35kg), получаващи дурвалумаб 30 mg/kg на всеки 4 седмици, експозицията е приблизително 1,5 пъти по-висока в сравнение с експозицията при възрастни, получаващи дурвалумаб 20 mg/kg на всеки 4 седмици. При педиатрични пациенти < 35 kg, получаващи дурвалумаб 30 mg/kg на всеки 4 седмици, системната експозиция е сходна с експозицията при възрастни, получаващи дурвалумаб 20 mg/kg на всеки 4 седмици.

Хистидин

Хистидинов хидрохлорид монохидрат Трехалоза дихидрат

Полисорбат 80 (E 433) Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

Неотворен флакон 3 години

Разреден разтвор

Доказанa е химична и физична стабилност в периода на употреба до 30 дни при 2°C до 8°C и до 24 часа от времето на приготвяне при стайна температура (до 25°C).

От микробиологична гледна точка приготвеният инфузионен разтвор трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, времето и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да превишават 24 часа при 2°C до 8°C или 12 часа при стайна температура (до 25°C), освен ако разреждането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.

а се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

IMFINZI се предлага в два вида опаковки:

2,4 ml (общо 120 mg дурвалумаб) концентрат във флакон от стъкло тип 1 с еластомерна запушалка и сива отчупваща се алуминиева обкатка. Опаковка с 1 флакон.

10 ml (общо 500 mg дурвалумаб) концентрат във флакон от стъкло тип 1 с еластомерна запушалка и бяла отчупваща се алуминиева обкатка. Опаковка с 1 флакон.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

Приготвяне на разтвора

IMFINZI се доставя в еднодозов флакон и не съдържа консерванти, трябва да се спазва асептична техника.

• Прегледайте визуално лекарствения продукт за видими частици и промяна на цвета. IMFINZI е бистър до опалесцентен, безцветен до бледожълт разтвор. Изхвърлете флакона, ако разтворът е мътен, с променен цвят или се наблюдават видими частици. Не разклащайте флакона.

• Изтеглете необходимия обем от флакона(ите) с IMFINZI и прехвърлете в сак за интравенозна (i.v.) инфузия, съдържащ натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или на глюкоза 50 mg/ml (5%) инжекционен разтвор. Смесете разредения разтвор, като обръщате внимателно сака. Крайната концентрация на разредения разтвор трябва да бъде между 1 mg/ml и 15 mg/ml. Не замразявайте и не разклащайте разтвора.

• Изхвърлете неизползваната част, останала във флакона.

  Приложение

• Приложете инфузионния разтвор интравенозно в продължение на 1 час чрез интравенозна система, съдържаща стерилен вграден филтър с ниска степен на свързване с протеини 0,2 или 0,22 микрона.

• Не прилагайте едновременно с други лекарствени продукти през същата инфузионна система.

  Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.