Симптоматично лечение на импулсна инконтиненция и/или повишени честота и позиви за уриниране каквито могат да се наблюдават при възрастни пациенти със синдром на свръхактивен пикочен мехур.

Дозировка

Възрастни

Препоръчителната начална доза е 7,5 mg дневно. Две седмици след започване на терапията пациентите трябва да се подложат на повторна оценка. За тези, при които се налага

по-значително облекчаване на симптомите, дозата може да се повиши до 15 mg дневно в зависимост от индивидуалния отговор.

Пациенти в напреднала възраст (≥65 години)

Препоръчителната начална доза за пациенти в напреднала възраст е 7,5 mg дневно. Две седмици след започване на терапията пациентите трябва да се подложат на повторна оценка относно ефикасността и безопасността на лечението. За пациентите с приемлив профил на поносимост, но с нужда от по-значително облекчаване на симптомите, дозата може да се повиши до 15 mg дневно в зависимост от индивидуалния отговор (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Не се препоръчва употребата на Emselex при деца под 18 години поради липсата на данни за безопасността и ефикасността.

Бъбречно увреждане

Не се налага промяна на дозата при пациенти с увредена бъбречна функция. Въпреки това е необходимо повишено внимание при лечението на тази група пациенти (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Не се налага промяна на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане (клас A по Child Pugh). Въпреки това съществува риск от повишена експозиция при тази група пациенти (вж. точка 5.2).

Пациентите с умерено чернодробно увреждане (клас B по Child Pugh) трябва да се лекуват единствено, ако ползата превишава риска и прилаганата доза трябва да се ограничи до 7,5 mg дневно (вж. точка 5.2). Emselex е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child Pugh) (вж. точка 4.3).

Пациенти, получаващи съпътстващо лечение с вещества, които са мощни инхибитори на CYP2D или умерено мощни инхибитори на CYP3A4

При пациентите, получаващи вещества, които са мощни инхибитори на CYP2D6, като пароксетин, тербинафин, хинидин и циметидин, лечението трябва да се започне с доза

от 7,5 mg. Дозата може да се повиши постепенно до 15 mg дневно, за да се получи по-добър клиничен отговор, ако дозата е с добра поносимост. Това обаче трябва да става с повишено внимание.

При пациентите, получаващи вещества, които са умерено мощни инхибитори на CYP3A4, като флуконазол, сок от грейпфрут и еритромицин, препоръчителната начална доза е 7,5 mg дневно. Дозата може да се повиши постепенно до 15 mg дневно, за да се получи по-добър клиничен отговор, ако дозата е с добра поносимост. Това обаче трябва да става с повишено внимание.

Начин на приложение

Emselex се прилага перорално. Таблетките трябва да се приемат веднъж дневно с течност. Те могат да се приемат с или без храна и трябва да се гълтат цели без да се дъвчат, разделят или разтрошават.

Emselex е противопоказан при пациенти с:

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Ретенция на урина.

• Ретенция на стомашно съдържимо.

• Неконтролирана тясноъгълна глаукома.

• Миастения гравис.

• Тежко чернодробно увреждане (клас C по Child Pugh)

• Тежък улцерозен колит.

• Токсичен мегаколон.

• Съпътстващо лечение с мощни инхибитори на CYP3A4 (вж. точка 4.5).

Emselex трябва да се прилага внимателно при пациенти с автономна невропатия, хиатална херния, клинично значима обструкция на оттока на пикочния мехур, риск от ретенция на урина, тежък запек или обструктивни нарушения на гастро-интестиналния тракт като пилорна стеноза.

Emselex трябва да се използва внимателно при пациенти, които са лекувани за тясноъгълна глаукома (вж. точка 4.3).

Останалите причини за често уриниране (сърдечна недостатъчност или бъбречно заболяване) трябва да бъдат оценени преди започване на лечение с Emselex. При наличие на инфекция на отделителния тракт трябва да се започне подходяща антибактериална терапия.

Emselex трябва да се използва внимателно при пациенти с риск от понижен

гастро-интестинален мотилитет, гастро-езофагеален рефлукс и/или при получаващите лекарствени продукти (като перорални бифосфонати), които могат да причинят или обострят същестуващ езофагит.

Все още не са установени безопасността и ефикасността при пациенти с неврогенни причини за свръхактивност на детрузора.

Необходимо е повишено внимание при предписване на антимускаринови средства на пациенти с предшестващи сърдечни заболявания.

Както и при останалите антимускаринови средства, пациентите трябва да бъдат инструктирани да спрат Emselex и да потърсят веднага лекарска помощ, ако получат оток на езика или ларингофаринкса или затруднено дишане (вж. точка 4.8).

Ефекти на други лекарствени продукти върху дарифенацин

Метаболизмът на дарифенацин се медиира основно от цитохром P450 ензимите CYP2D6 и CYP3A4. Затова инхибиторите на тези ензими могат да повишат експозицията на дарифенацин.

CYP2D6 инхибитори

При пациентите, получаващи вещества, които са мощни инхибитори на CYP2D6 (напр. пароксетин, тербинафин, циметидин и хинидин), препоръчителната начална доза трябва да бъде 7,5 mg дневно. Дозата може да се повишава постепенно до 15 mg дневно, за да се получи по-добър клиничен отговор, ако дозата е с добра поносимост. Съпътстващото лечение с мощни инхибитори на CYP2D6 води до повишена експозиция (напр. от 33% с 20 mg пароксетин при доза от 30 mg дарифенацин).

CYP3A4 инхибитори

Дарифенацин не трябва да се използва заедно с мощни инхибитори на CYP3A4 (вж. точка 4.3) като протеазни инхибитори (напр. ритонавир), кетоконазол и итраконазол. Мощните инхибитори на P-гликопротеина като циклоспорин и верапамил същo трябва да се избягват.

Съвместното прилагане на 7,5 mg дарифенацин с мощния инхибитор на CYP3A4 кетоконазол в доза 400 mg води до петкратно повишение на AUC за дарифенацин в стационарно състояние. При лица, които са лоши метаболизатори, експозицията на дарифенацин нараства приблизително десетократно. Поради по-голямото участие на CYP3A4 в метаболизма след

по-високи дози дарифенацин степента на ефекта се очаква да е дори по-изразена при комбиниране на кетоконазол с дарифенацин в доза от 15 mg.

При съвместно прилагане с умерено мощни инхибитори на CYP3A4 като еритромицин, кларитромицин, телитромицин, флуконазол и сок от грейпфрут препоръчителната начална доза на дарифенацин трябва да бъде 7,5 mg дневно. Дозата може да се повиши постепенно до 15 mg дневно, за да се получи по-добър клиничен отговор, ако дозата е с добра поносимост. AUC24 и Cmax за дарифенацин при еднократна дневна дозировка от 30 mg при лица, които са бавни метаболизатори са с 95% и 128% по-високи, когато е прилаган еритромицин (умерено мощен инхибитор на CYP3A4) съвместно с дарифенацин в сравнение със самостоятелното прилагане на дарифенацин.

Ензимни индуктори

Веществата, които са индуктори на CYP3A4 като рифампицин, карбамазепин, барбитурати и жълт кантарион (Hypericum perforatum) вероятно понижават плазмените концентрации на дарифенацин.

Ефекти на дарифенацин върху други лекарствени продукти

Субстрати на CYP2D6

Дарифенацин е умерено мощен инхибитор на ензима CYP2D6. Необходимо е повишено внимание, когато дарифенацин се използва съвместно с лекарствени продукти, които се метаболизират предимно от CYP2D6 и са с тесен терапевтичен прозорец като флекаинид, тиоридазин или трициклични антидепресанти като имипрамин. Ефектите на дарифенацин

върху метаболизма на субстратите на CYP2D6 са от клинично значение основно за субстратите на CYP2D6, които са с индивидуално титриране на дозата.

Субстрати на CYP3A4

Лечението с дарифенацин води до леко повишение на експозицията на субстрата на

CYP3A4 мидазолам. Въпреки това наличните данни не показват дарифенацин да променя клирънса или бионаличността на мидазолам. Следователно може да се направи заключение, че прилагането на дарифенацин не повлиява фармакокинетиката на CYP3A4 субстратите in vivo. Взаимодействието с мидазолам е без клинично значение и поради тази причина не е необходимо коригиране на дозите на CYP3A4 субстратите.

Варфарин

Трябва да се продължи стандартното терапевтично мониториране на протромбиновото време. Ефектът на варфарин върху протромбиновото време не се променя, когато е прилаган съвместно с дарифенацин.

Дигоксин

Трябва да се извършва терапевтичен лекарствен мониторинг за дигоксин при започване и прекратяване на лечението с дарифенацин, както и при промяна на дозата на дарифенацин. Дарифенацин в доза от 30 mg веднъж дневно (два пъти по-висока от препоръчителната дневна доза), прилаган съвместно с дигоксин в стационарно състояние, води до леко повишение на експозицията на дигоксин (AUC: 16% и Cmax: 20%). Повишението на експозицията на дигоксин може да се дължи на конкуренцията между дарифенацин и дигоксин за P-гликопротеина. Не могат да се изключат и други взаимодействия, свързани с транспортерите.

Антимускаринови средства

Както и при всички останали антимускаринови средства съвместната употреба с лекарствени продукти, които притежават антимускаринови свойства като оксибутин, толтеродин и флавоксат може да доведе до по-изразени терапевтични и нежелани ефекти. Може да настъпи потенцииране на антихолинергични ефекти с антипаркинсоновите средства и трицикличните антидепресанти, ако антимускариновите средства се използват съвместно с такива лекарствени продукти. Не са провеждани обаче никакви проучвания, засягащи взаимодействието с антипаркинсонови средства и трициклични антидепресанти.

Бременност

Налице са ограничено количество данни относно употребата на дарифенацин при бременни жени. Проучванията при животни показват токсичност върху раждането (за допълнителна информация вж. точка 5.3). Emselex не се препоръчва по време на бременност.

Кърмене

При плъхове дарифенацин се екскретира в кърмата. Не е известно дали дарифенацин се екскретира в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачетата. Решението дали да се избягва кърменето или лечението с Emselex по време на кърмене трябва да се вземе при съпоставяне на ползата и риска от употребата на лекарството.

Фертилитет

Няма данни за дарифенацин по отношение на фертилитета при хора. Дарифенацин не оказва влияние върху мъжкия и женския фертилитет при плъхове и няма ефект върху репродуктивните органи на животни от двата пола при плъхове и кучета (за допълнителна информация вж. точка 5.3). Жени с детероден потенциал трябва да бъдат информирани относно липсата на данни по отношение на фертилитета и да им бъде предписван Emselex само след преценка на индивидуалните ползи и рискове от лечението.

Както и останалите антимускаринови средства Emselex може да предизвика ефекти като замаяност, замъглено виждане, безсъние или сънливост. Пациентите, които имат тези нежелани реакции не трябва да шофират или да работят с машини. За Emselex се съобщава, че тези ефекти не са чести.

Резюме на профила на безопасност

В съответствие с фармакологичния профил най-често съобщаваните нежелани рeакции са сухота в устата (20,2% и 35% съответно за доза от 7,5 mg и 15 mg, 18,7% след постепенно титриране на дозата и 8-9% за плацебо) и запек (14,8% и 21% съответно за доза от 7,5 mg и 15 mg, 20,9% след постепенно титриране на дозата и 5,4% - 7,9% за плацебо).

Антихолинергичните ефекти като цяло са дозо-зависими.

Честота на прекратяване на лечението на пациентите поради тези нежелани реакции обаче е ниска (сухота в устата: 0% и 0,9% и запек: 0,6% -2,2% за дарифенацин в зависимост от дозата, и 0% и 0,3% за плацебо, съответно по повод сухота в устата и запек).

Таблица със списък на нежеланите реакции

Честотата на нежеланите реакции е определена както следва: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да се направи оценка). Във всяка от групите по честота, нежеланите реакции са представени по реда на намаляващата им сериозност.

Таблица 1.: Нежелани реакции при Emselex 7,5 mg и 15 mg таблеки с удължено освобождаване

*наблюдавани по време на постмаркетинговата употреба Описание на избрани нежелани реакции

При пилотните клиничи проучвания с дози на Emselex от 7,5 mg и 15 mg нежелани реакции се съобщават както са представени на таблицата по-горе. Повечето от реакциите са леки до умерени и не водят до прекратяване на лечението при повечето пациенти.

Лечението с Emselex би могло вероятно да маскира симптомите, свързани със заболявания на жлъчния мехур. Няма връзка между възникването на нежелани реакции, свързани с билиарната система, при пациентите, лекувани с дарифенацин и нарастването на възрастта.

Честотата на нежеланите реакции с дози на Emselex от 7,5 mg и 15 mg намалява по време на периода на лечение с продължителност до 6 месеца. Подобна тенденция се наблюдава за честотата на прекратяване на лечението.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Emselex е прилаган при клинични проучвания в дози до 75 mg (пет пъти над максималната терапевтична доза). Най-честите наблюдавани нежелани реакции са сухота в устата, запек, главоболие, диспепсия и сухота на носната лигавица. Предозирането на дарифенацин обаче може потенциално да доведе до тежки антихолинергични ефекти и трябва да се лекува както следва. Лечението трябва да цели преодоляване на антихолинергичните симптоми при внимателно медицинско проследяване. Използването на средства като физостигмин може да спомогне за преодоляването на такива симптоми.