Polivy 140 mg - Powder for concentrate for solution for infusion

Polatuzumab vedotin
П2

Други моноклонални антитела и лекарствени конюгати с антитела Моноклонални антитела и лекарствени конюгати с антитела

Показания

Дозировка и начин на приложение

Списък на взаимодействията

Ограничения

Предписване

Лекарствен списък

П2 - ПЛС Приложение 2

Информация за отпускане

OTC

Други информации

Наименование на лекарство

Polivy 140 mg - Powder for concentrate for solution for infusion

Лекарствена форма

Powder for concentrate for solution for infusion

Притежател на разрешението за употреба

Roche Registration GmbH

Последно обновяване на КХП

27.05.2026 г.

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

Сканирайте с камерата на телефона си.

4.9

Над 36k оценки

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

4,9 звезди, над 20 000 оценки

КХП - Polivy 140 mg

Показания

Polivy в комбинация с ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (R-CHP) е показан за лечението на възрастни пациенти с нелекуван преди това дифузен В-едроклетъчен лимфом (ДВЕКЛ).

Polivy в комбинация с бендамустин и ритуксимаб е показан за лечението на възрастни пациенти с рецидивиращ/рефрактерен дифузен В-едроклетъчен лимфом (ДВЕКЛ), които не са кандидати за трансплантация на хематопоетични стволови клетки.

Дозировка и начин на приложение

Polivy трябва да се прилага само под наблюдение на медицински специалист с опит в диагностиката и лечението на пациенти с рак.

Дозировка

Дифузен B-едроклетъчен лимфом

Нелекувани преди това пациенти

Препоръчителната доза Polivy е 1,8 mg/kg, прилагана като интравенозна инфузия през 21 дни в комбинация с ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (R-CHP) за 6 цикъла. Polivy, ритуксимаб, циклофосфамид и доксорубицин може да се прилагат на Ден 1 от всеки цикъл, без значение от последователността, след приложение на преднизон. Преднизон се прилага на Дни 1 – 5 от всеки цикъл. Цикъл 7 и Цикъл 8 се състоят от ритуксимаб като монотерапия.

Направете справка с кратката характеристика на продукта (КХП) на химиотерапевтичните средства, които се прилагат в комбинация с Polivy при пациенти с нелекуван преди това ДВЕКЛ.

Пациенти с рецидивиращо или рефрактерно заболяване

Препоръчителната доза Polivy е 1,8 mg/kg, прилагана като интравенозна инфузия през 21 дни в комбинация с бендамустин и ритуксимаб за 6 цикъла. Polivy, бендамустин и ритуксимаб може да се прилагат на Ден 1 от всеки цикъл, без значение от последователността. Когато се прилагат с Polivy, препоръчителната доза бендамустин е 90 mg/m²/ден на Ден 1 и Ден 2 от всеки цикъл, а препоръчителната доза ритуксимаб е 375 mg/m² на Ден 1 от всеки цикъл. Поради ограничен клиничен опит с пациенти, лекувани с 1,8 mg/kg Polivy при обща доза > 240 mg, се препоръчва да не се надвишава дозата от 240 mg/цикъл.

Нелекувани преди това пациенти с рецидивиращо или рефрактерно заболяване

Ако още не са премедикирани, преди Polivy на пациентите трябва да се приложи премедикация с антихистамин и антипиретик.

Отложени или пропуснати дози

Ако се пропусне планирана доза Polivy, тя трябва да се приложи възможно най-скоро и графикът на приложение трябва да се коригира, за да се поддържа 21-дневен интервал между дозите.

Изменения на дозата

Скоростта на инфузия на Polivy трябва да се забави или инфузията да се прекъсне, ако пациентът получи реакция, свързана с инфузията. Polivy трябва да се преустанови незабавно и трайно, ако пациентът получи животозастрашаваща реакция.

Съществуват различни възможности за изменение на дозата Polivy при пациенти с нелекуван преди това ДВЕКЛ и такива с рецидивиращо или рефрактерно заболяване.

За измененията на дозата за овладяване на периферна невропатия (точка 4.4) вижте Таблица 1

по-долу.

Таблица 1 Изменения на дозата Polivy при периферна невропатия (ПН)

Показание	Тежест на ПН на Ден 1 от който и да ецикъл	Изменение на дозата
Нелекуван преди това ДВЕКЛ	Степен 2^а	Сензорна невропатия:при следващ цикъл, намалете дозата Polivy до 1,0 mg/kg.
		Моторна невропатия:
		При едновременна поява на сензорна и моторна невропатия, следвайте препоръките за най-строги ограничения, изброени по-горе.
	Степен 3^а	Сензорна невропатия:1,0 mg/kg. Ако дозата вече е 1,0 mg/kg, преустановете Polivy.
		Моторна невропатия:
		При едновременна поява на сензорна и моторна невропатия, следвайте препоръките за най-строги ограничения, изброени по-горе.
	Степен 4	Преустановете Polivy.

Намалете дозата Polivy до 1,4 mg/kg.
Ако събитието степен 2 продължи или рецидивира на Ден 1
Ако дозата вече е 1,0 mg/kg и събитие степен 2 възникне на Ден 1 от следващ цикъл, преустановете Polivy.

Временно преустановете приложението на Polivy до подобрение до степен ≤ 1. Подновете Polivy на следващия цикъл с доза 1,4 mg/kg.
Ако дозата вече е 1,4 mg/kg и събитие степен 2 възникне на Ден 1 от следващ цикъл, временно преустановете приложението на Polivy до подобрение до степен ≤ 1. Подновете Polivy с доза 1,0 mg/kg.
Ако дозата вече е 1,0 mg/kg и събитие степен 2 възникне на Ден 1 от следващ цикъл, преустановете Polivy.

Временно преустановете приложението на Polivy до подобрение до степен ≤ 2.
Намалете дозата Polivy до 1,4 mg/kg.
Ако дозата вече е 1,4 mg/kg, намалете дозата Polivy до

Временно преустановете приложението на Polivy до подобрение до степен ≤ 1.
Подновете Polivy на следващия цикъл с доза 1,4 mg/kg.
Ако дозата вече е 1,4 mg/kg и възникне събитие степен 2 – 3, временно преустановете приложението на Polivy до подобрение до степен ≤ 1. Подновете Polivy с доза 1,0 mg/kg.
Ако дозата вече е 1,0 mg/kg и събитие степен 2 възникне на Ден 1 от следващ цикъл, преустановете Polivy.

Показание	Тежест на ПН на Ден 1 от който и да ецикъл	Изменение на дозата
Рецидивиращ/ рефрактерен ДВЕКЛ	Степен 2 – 3	Временно преустановете приложението на Polivy до подобрение до степен ≤ 1.Ако настъпи подобрение до степен ≤ 1 на Ден 14 или преди това, подновете Polivy с трайно намалена доза 1,4 mg/kg.Ако дозата вече е намалена до 1,4 mg/kg, преустановете Polivy. Ако не настъпи подобрение до степен ≤ 1 на Ден 14 или преди това, преустановете Polivy.
	Степен 4	Преустановете Polivy.

a Приложението на R-CHP може да продължи.

За изменения на дозата за овладяване на миелосупресия (точка 4.4) вижте Таблица 2 по-долу.

Таблица 2 Изменения на дозата Polivy, химиотерапия и ритуксимаб за овладяване на миелосупресия

Показание	Тежест на миелосупресията на Ден 1 от койтои да е цикъл	Изменение на дозата
Нелекуван преди това ДВЕКЛ	Степен 3 – 4Неутропения	Временно преустановете цялото лечение до възстановяване на АБН* до > 1 000/µl.Ако АБН се възстанови до > 1 000/µl във или преди Ден 7,продължете цялото лечение без намаляване на дозата. Ако АБН се възстанови до > 1 000/µl след Ден 7:
Нелекуван преди това ДВЕКЛ	Степен 3 – 4Тромбоцитопения	Временно преустановете цялото лечение до възстановяване на тромбоцитите до > 75 000/µl.Ако тромбоцитите се възстановят до > 75 000/µl във или преди Ден 7, продължете цялото лечение без намаляване на дозата.Ако тромбоцитите се възстановят до > 75 000/µl след Ден 7:
Рецидивиращ/ рефрактерен ДВЕКЛ	Степен 3 – 4Неутропения¹	Временно преустановете цялото лечение до възстановяване на АБН до > 1 000/µl.Ако АБН се възстанови до > 1 000/µl във или преди Ден 7, продължете цялото лечение без допълнително намаляване на дозата.Ако АБН се възстанови до > 1 000/µl след Ден 7:70 mg/m² на 50 mg/m².
	Степен 3 – 4Тромбоцитопения¹	Временно преустановете цялото лечение до възстановяване на тромбоцитите до > 75 000/µl.Ако тромбоцитите се възстановят до > 75 000/µl във или преди Ден 7, продължете цялото лечение без намаляване на дозата.Ако тромбоцитите се възстановят до > 75 000/µl след Ден 7:70 mg/m² на 50 mg/m².50 mg/m², преустановете цялото лечение.

подновете цялото лечение: обмислете намаление на дозата циклофосфамид и/или доксорубицин с 25 – 50%
ако циклофосфамид и/или доксорубицин вече са намалени с 25%, обмислете намаление на дозата на едното или и двете средства с 50%.

подновете цялото лечение: обмислете намаление на дозата циклофосфамид и/или доксорубицин с 25 – 50%
ако циклофосфамид и/или доксорубицин вече са намалени с 25%, обмислете намаление на дозата на едното или и двете средства с 50%.

подновете цялото лечение с намаление на дозата бендамустин от 90 mg/m² на 70 mg/m² или от

подновете цялото лечение с намаление на дозата бендамустин от 90 mg/m² на 70 mg/m² или от
ако дозата бендамустин вече е била намалена до

1Ако лимфомът е основната причина, може да не се наложи намаление на дозата бендамустин.

* АБН: абсолютен брой неутрофили

За изменения на дозата за овладяване на реакции, свързани с инфузията (точка 4.4), вижте Таблица 3 по-долу.

Таблица 3 Изменения на дозата Polivy при реакции, свързани с инфузията (РСИ)

Показание	Тежест на РСИ на Ден 1 от който и да ецикъл	Изменение на дозата
Нелекуван преди това ДВЕКЛ	РСИ Степен 1 – 3	Прекъснете инфузията Polivy и приложете поддържащо лечение.При първи случай на степен 3 хрипове, бронхоспазъм или генерализирана уртикария, трайно преустановете Polivy.При рецидивиращи степен 2 хрипове или уртикария, или при рецидивиращи каквито и да е симптоми степен 3, трайно преустановете Polivy.В останалите случаи, при пълно отзвучаване на симптомите, инфузията може да бъде възобновена с 50% от скоростта, постигната преди прекъсването. При липса на симптоми, свързани с инфузията, скоростта на инфузия може да бъде увеличена поетапно с 50 mg/час на всеки 30 минути.За следващия цикъл, вливайте Polivy за 90 минути. Ако няма реакции, свързани с инфузията, последващите инфузиии могат да се прилагат за 30 минути. Прилагайтепремедикация при всеки цикъл.
	РСИ Степен 4	Незабавно прекъснете инфузията Polivy. Приложете поддържащо лечение.Трайно преустановете Polivy.

Специални популации

Старческа възраст

Не е необходимо коригиране на дозата Polivy при пациенти ≥ 65 години (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата Polivy при пациенти с креатининов клирънс (CrCL) ≥ 30 ml/min. Поради ограничени данни, не е определена препоръчителна доза при пациенти с CrCL < 30ml/min.

Чернодробно увреждане

Приложението на Polivy при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане (билирубин над 1,5 × горна граница на нормата [ГГН]) трябва да се избягва.

Не е необходимо коригиране на началната доза, когато Polivy се прилага при пациенти с леко чернодробно увреждане (билирубин над ГГН до ≤ 1,5 × ГГН или аспартат аминотрансфераза [AST] над ГГН).

В проучваната популация с леко чернодробно увреждане (дефинирана като AST или ALT > 1,0 до 2,5 × ГГН или общ билирубин > 1,0 до 1,5 × ГГН) е настъпило увеличение с не повече от 40% в експозицията на неконюгиран ММАЕ, което не се смята за клинично значимо.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Polivy е за интравенозно приложение.

Началната доза Polivy трябва да се прилага като 90-минутна интравенозна инфузия. Пациентите трябва да бъдат проследявани за РСИ/реакции на свръхчувствителност по време на инфузията и за поне 90 минути след завършване на началната доза.

Ако предходната инфузия е понесена добре, последващите дози Polivy могат да се прилагат като 30-минутни инфузии, а пациентите трябва да бъдат проследявани по време на инфузията и за поне 30 минути след завършване на инфузията.

Polivy трябва да се реконституира и разреди при използване на асептична техника под наблюдението на медицински специалист. Той трябва да се прилага като интравенозна инфузия през отделна инфузионна система, снабдена със стерилен, апирогенен вграден или добавен филтър с ниско свързване на протеини (с размер на порите 0,2 или 0,22 микрометра), и катетър. Polivy не трябва да се прилага като интравенозна струйна или болус инжекция.

За указания относно реконституирането и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

Предпазни мерки, които трябва да бъдат взети преди работа със или приложение на лекарствения продукт

Polivy съдържа цитотоксична съставка, която е ковалентно свързана с моноклоналното антитяло. Спазвайте приложимата подходяща процедура за работа и изхвърляне (вж. точка 6.6).

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Активни тежки инфекции (вж. точка 4.4).

Предупреждения

Проследимост

За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.

Миелосупресия

Сериозна и тежка неутропения и фебрилна неутропения се съобщават при пациенти, лекувани с Polivy още при първия цикъл на лечение. Профилактично приложение на гранулоцит колония-стимулиращ фактор (G-CSF) се е наложило по време на клиничното разработване и трябва да се обмисли. Тромбоцитопения степен 3 или 4 или анемия може също да възникнат с Polivy.

Преди всяка доза Polivy трябва да се проследява пълната кръвна картина. При пациенти с неутропения степен 3 или степен 4 и/или тромбоцитопения трябва да се обмисли по-често лабораторно проследяване и/или отлагане или преустановяване приложението на Polivy (вж. точка 4.2).

Периферна невропатия (ПН)

ПН се съобщава при пациенти, лекувани с Polivy, още при първия цикъл на лечение, а рискът се повишава при последващите дози. Пациентите с вече съществуваща ПН може да получат влошаване на това заболяване. ПН, която се съобщава при лечение с Polivy, е предимно сензорна. Съобщава се обаче също и моторна, и сензорно-моторна ПН. Пациентите трябва да бъдат проследявани за симптоми на ПН като хипоестезия, хиперестезия, парестезия, дизестезия, невропатична болка, усещане за парене, мускулна слабост или нарушение на походката. Пациентите, получили нова или влошаваща се ПН, може да се нуждаят от отлагане, намаляване на дозата или преустановяване приложението на Polivy (вж. точка 4.2).

Инфекции

При пациенти, лекувани с Polivy, се съобщават сериозни, животозастрашаващи или летални инфекции, включително опортюнистични инфекции, като пневмония (включително Рneumocystis jirovecii и други микотични пневмонии), бактериемия, сепсис, инфекция, причинена от херпес вирус и цитомегаловирус (вж. точка 4.8). Съобщава се за реактивиране на латентни инфекции. Пациентите трябва да бъдат проследявани внимателно по време на лечение за признаци на бактериални, микотични или вирусни инфекции и да потърсят медицинска консултация, ако се появят признаци и симптоми. Трябва да се обмисли антиинфекциозна профилактика по време на лечението с Polivy. Polivy не бива да се прилага при наличие на активна тежка инфекция. Polivy и всяка съпътстваща химиотерапия трябва да се преустановят при пациенти, които получат сериозни инфекции.

Човешки имунодефицитен вирус (HIV)

Polivy не е оценяван при пациенти с HIV. За съпътстваща употреба с CYP3A инхибитори, вижте точка 4.5.

Имунизация

Живи или живи атенюирани ваксини не бива да се прилагат едновременно с лечението. Не са провеждани проучвания при пациенти, които наскоро са получавали живи ваксини.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)

При лечение с Polivy се съобщава за ПМЛ (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат проследявани внимателно за нови или влошаващи се неврологични, когнитивни или поведенчески промени, показателни за ПМЛ. Polivy и всяка съпътстваща химиотерапия трябва временно да се преустановят, ако се подозира ПМЛ, и трайно да се преустановят, ако диагнозата се потвърди.

Синдром на туморен разпад (СТР)

Пациентите с висок туморен товар и бързо пролифериращ тумор може да бъдат изложени на повишен риск от СТР. Трябва да се предприемат подходящи мерки/профилактика в съответствие с местните ръководства преди лечение с Polivy. Пациентите трябва да бъдат проследявани внимателно за СТР по време на лечение с Polivy.

Реакции, свързани с инфузията

Polivy може да доведе до РСИ, включително тежки случаи. Възникнали са РСИ от забавен тип, до 24 часа след приложение на Polivy. Преди приложение на Polivy трябва да се прилагат антихистамин и антипиретик, а по време на инфузията пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани. Ако възникне РСИ, инфузията трябва да се прекъсне и да се започне подходящо медицинско лечение (вж. точка 4.2).

Ембрио-фетална токсичност

Въз основа на механизма на действие и неклиничните проучвания, Polivy може да увреди плода, когато се прилага на бременна жена (вж. точка 5.3). Бременните жени трябва да бъдат информирани за риска за плода.

Жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Polivy и в продължение най-малко на 9 месеца след последната доза (вж. точка 4.6). Пациентите мъже с партньорки с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Polivy и в продължение най-малко на 6 месеца след последната доза (вж. точка 4.6).

Фертилитет

В неклинични проучвания, полатузумаб ведотин е причинил тестикуларна токсичност и може да увреди мъжката репродуктивна функция и фертилитет (вж. точка 5.3). Поради това, мъжете, лекувани с Polivy, биват съветвани да запазят и съхранят проби сперма преди лечение (вж. точка 4.6).

Старческа възраст

От 435 нелекувани преди това пациенти с ДВЕКЛ, които са лекувани с Polivy в комбинация с R-CHP в проучване GO39942, 227 (52,2%) са на възраст ≥ 65 години. При пациентите ≥ 65-годишна възраст честотата на сериозни нежелани реакции е 39,2%, а при тези < 65-годишна възраст – 28,4%. Подобна честота на сериозни нежелани реакции е наблюдавана при пациентите в старческа възраст в рамото на лечение R-CHOP.

От 151 лекувани преди това пациенти с ДВЕКЛ, които са лекувани с Polivy в комбинация с бендамустин и ритуксимаб (BR) в проучването GO29365, 103 (68%) са на възраст ≥ 65 години. При пациентите ≥ 65-годишна възраст честотата на сериозни нежелани реакции (55%) е подобна на тази при тези < 65-годишна възраст (56%). В клиничните проучвания на Polivy не са включени достатъчно голям брой пациенти ≥ 65 години, за да може да се определи дали те отговарят по-различно на лечението от по-млади пациенти.

Увреждане от екстравазация на мястото на инфузия

Увреждане на кожата и меките тъкани след приложение на полатузумаб ведотин е наблюдавано в рамките на часове до седмици след появата на екстравазация (вж. точка 4.8). Осигурете добър венозен достъп преди започване на Polivy и наблюдавайте за евентуална екстравазация на мястото на инфузията по време на приложението. Ако възникне екстравазация, спрете инфузията, наблюдавайте за увреждане на тъканите и лекувайте в съответствие с местните клинични насоки.

Въз основа на клинично решение останалата доза може да се приложи в друг крайник. Чернодробна токсичност

Сериозни случаи на чернодробна токсичност, съответстващи на хепатоцелуларно увреждане, включително повишение на трансаминазите и/или билирубина, са наблюдавани при пациенти, лекувани с Polivy (вж. точка 4.8). Съществуващо чернодробно заболяване, повишени чернодробни ензими на изходно ниво и съпътстващи лекарствени продукти може да повишат риска. Нивата на чернодробните ензими и билирубина трябва да се наблюдават (вж. точка 4.2).

Помощни вещества с известно действие

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Този лекарствен продукт съдържа полисорбат 20. Всеки флакон Polivy 30 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор съдържа 1,8 mg полисорбат 20. Всеки флакон Polivy 140 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор съдържа 8,4 mg полисорбат 20, което е еквивалентно на 1,2 mg/ml. Полисорбат 20 може да предизвика алергични реакции.

Взаимодействия

Списък на взаимодействията

Добавяне към взаимодействията

Не са провеждани специални проучвания за лекарствените взаимодействия с полатузумаб ведотин при хора.

Лекарствени взаимодействия със съпътстващи лекарства, които са инхибитори, субстрати или индуктори на CYP3A4 и с едновременно прилагани лекарства, които са инхибитори на P-gp

Въз основа на симулации с физиологично базиран фармакокинетичен (PBPK) модел на MMAE, освободен от полатузумаб ведотин, мощните инхибитори на CYP3A4 и P-gp (напр. кетоконазол) може да повишат площта под кривата концентрация-време (AUC) на неконюгиран MMAE с 48%. Препоръчва се повишено внимание в случай на съпътстващо лечение с инхибитор на CYP3A4. Пациенти, получаващи съпътстващи мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, посаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол), трябва да бъдат проследявани по-внимателно за признаци на токсичност.

Не се предвижда неконюгираният MMAE да промени AUC на съпътстващи лекарства, които са субстрати на CYP3A4 (напр. мидазолам).

Мощните индуктори на CYP3A4 (напр. рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, жълт кантарион (Hypericum perforatum)) може да намалят експозицията на неконюгиран MMAЕ.

Лекарствени взаимодействия на ритуксимаб, бендамустин, циклофосфамид и доксорубицин в комбинация с полатузумаб ведотин

Фармакокинетиката (ФК) на ритуксимаб, бендамустин, циклофосфамид и доксорубицин не се повлиява от едновременно приложение с полатузумаб ведотин. Въз основа на популационен ФК анализ, съпътстващият ритуксимаб е свързан с повишаване на плазмената AUC на конюгирания с антитяло MMAE (acMMAE) с 24% и с намаляване на плазмената AUC на неконюгирания MMAE с 37%. Плазмената AUC на acMMAE и на неконюгирания MMAE за Polivy плюс R-CHP съответства на други проучвания на Polivy. Не е необходимо коригиране на дозата.

Бендамустин не повлиява плазмената AUC на acMMAE и на неконюгирания MMAE.

Бременност

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени

Жени

Жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечението с полатузумаб ведотин и в продължение най-малко на 9 месеца след последната доза.

Мъже

Пациентите мъже с партньорки с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечение с полатузумаб ведотин и в продължение най-малко на 6 месеца след последната доза.

Бременност

Липсват данни от употребата на Polivy при бременни жени. Проучвания при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Въз основа на механизма на действие и неклиничните проучвания полатузумаб ведотин може да увреди плода, когато се прилага при бременна жена. При жени с детероден потенциал трябва да направи тест за бременност преди лечение. Polivy не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не употребяват контрацепция, освен ако потенциалната полза за майката не надхвърля потенциалния риск за плода.

Кърмене

Не е известно дали полатузумаб ведотин или неговите метаболити се екскретират в кърмата при хора. Не може да се изключи риск за кърмачетата. Жените трябва да преустановят кърменето по време на лечение с Polivy и за най-малко 3 месеца след последната доза.

Фертилитет

В неклинични проучвания, полатузумаб ведотин причинява тестикуларна токсичност и може да увреди мъжката репродуктивна функция и фертилитет (вж. точка 5.3).

Поради това, на мъже, лекувани с това лекарство, се препоръчва да запазят и съхранят проби сперма преди лечение. На мъже, лекувани с Polivy, се препоръчва да не стават бащи по време на лечение и до 6 месеца след последната доза.

Шофиране

Polivy повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. По време на лечение с Polivy може да възникнат РСИ, ПН, умора и замайване (вж. точки 4.4 и 4.8).

Нежелани реакции

Резюме на профила на безопасност

Безопасността на Polivy е оценена при 435 пациенти в проучване GO39942 (POLARIX).

Нежеланите лекарствени реакции (НЛР), описани в точка 4.8, са установени:

по време на лечението и при проследяването на нелекуваните преди това пациенти с ДВЕКЛ от основното клинично изпитване GO39942 (POLARIX), които са получавали Polivy плюс R-CHP (n=435) или R-CHOP (n=438). В групата на Polivy плюс R-CHP 91,7% са получили 6 цикъла Polivy спрямо 88,5% от пациентите, които са получили 6 цикъла винкристин в групата на R-CHOP.

При нелекувани преди това пациенти с ДВЕКЛ, които получават лечение с Polivy плюс R-CHP:
Най-често съобщаваните (≥ 30%) НЛР при пациенти, лекувани с Polivy плюс R-CHP за нелекуван преди това ДВЕКЛ, са периферна невропатия (52,9%), гадене (41,6%), неутропения (38,4%) и диария (30,8%).
Сериозни нежелани реакции се съобщават при 24,1% от пациентите, лекувани с Polivy

плюс R-CHP.
Най-честите сериозни нежелани реакции, съобщавани при ≥ 5% от пациентите, са фебрилна неутропения (10,6%) и пневмония (5,3%).
НЛР, водеща до преустановяване на терапевтичния режим при > 1% от пациентите, лекувани с Polivy плюс R-CHP, е пневмония (1,1%).

Безопасността на Polivy е оценена при 151 пациенти в проучване GO29365. НЛР, описани в точка 4.8, са установени:
по време на лечението и при проследяването на вече лекуваните пациенти с ДВЕКЛ

(n=151) в основното клинично изпитване GO29365. Това включва пациенти от

встъпителната фаза (n=6), рандомизирани пациенти (n=39) и пациенти от разширената кохорта (n=106), които получават Polivy плюс BR, в сравнение с рандомизирани пациенти (n=39), които получават само BR. Пациентите в рамената на лечение получават лечение с медиана 5 цикъла, а рандомизираните пациенти в рамото на сравнителното лекарство получават лечение с медиана 3 цикъла.

При лекувани преди това пациенти с ДВЕКЛ, получаващи лечение с Polivy плюс BR:
Най-често съобщаваните (≥ 30%) НЛР (всички степени) при пациенти, лекувани с Polivy плюс BR за лекуван преди това ДВЕКЛ, са неутропения (45,7%), диария (35,8%), гадене (33,1%), тромбоцитопения (32,5%), анемия (31,8%) и периферна невропатия (30,5%).
Сериозни нежелани реакции се съобщават при 41,7% от пациентите, лекувани с Polivy плюс BR.
Най-честите сериозни нежелани реакции, съобщени при > 5% от пациентите, са фебрилна неутропения (10,6%), сепсис (9,9%), пневмония (8,6%) и пирексия (7,9%).

НЛР, водеща до преустановяване на схемата на лечение при > 5% от пациентите, лекувани с Polivy плюс BR, е тромбоцитопения (7,9%).

Табличен списък на НЛР от клинични изпитвания

НЛР при 586 пациенти, лекувани с Polivy, са представени в Таблица 4. НЛР са изброени по-долу по системо-органен клас (СОК) и категории по честота по MedDRA. Съответната категория по честота за всяка нежелана лекарствена реакция се основава на следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥ 1/1/10 000 до <1/1 000), много редки (< 1/10 000). Във всяка категория по честота, нежеланите реакции са представени по ред на намаляваща сериозност.

Таблица 4 Табличен списък на НЛР при пациенти, лекувани с Polivy в комбинация с BR

в клинични изпитвания

Инфекции и инфестации
Много чести	пневмония^a, инфекция на горните дихателни пътища
Чести	сепсис^а, инфекция с херпес вирус^а, инфекция с цитомегаловирус,инфекция на пикочните пътища^в
Нарушения на кръвта и лимфната система
Много чести	фебрилна неутропения, неутропения, тромбоцитопения, анемия, левкопения
Чести	лимфопения, панцитопения
Нарушения на метаболизма и храненето
Много чести	хипокалиемия, намален апетит
Чести	хипокалциемия, хипоалбуминемия
Нарушения на нервната система
Много чести	периферна невропатия
Чести	замайване
Очни нарушения
Нечести	замъглено зрение^б
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Много чести	кашлица
Чести	пневмонит, диспнея^в
Стомашно-чревни нарушения
Много чести	диария, гадене, запек, повръщане, мукозит^в, коремна болка
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Много честия	алопеция^в
Чести	сърбеж, кожни инфекции^в, обрив^в, суха кожа^в
Мускулно-скелетни нарушения
Чести	артралгия, миалгия^в
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Много чести	пирексия, умора, астения
Чести	периферен оток^в, студени тръпки
Нечести	екстравазация на мястото на инфузия
Изледвания
Много чести	намаляване на теглото
Чести	увеличение на липазата^б, хипофосфатемия
Хепатобилиарни нарушения
Чести	повишени трансаминази

Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции
Много чести	реакция, свързани с инфузията

a НЛР, свързана с летален изход

б НЛР, наблюдавани само при рецидивиращ/рефрактерен ДВЕКЛ

в НЛР, наблюдавани само при нелекуван преди това ДВЕКЛ

Изброените НЛР са наблюдавани и при нелекуван преди това ДВЕКЛ, и при рецидивиращ или рефрактереен ДВЕКЛ, освен ако не е отбелязано друго.

Редки и много редки НЛР: няма

Описание на избрани нежелани реакции

Миелосупресия

В плацебо-контролираното проучване GO39942 (POLARIX) 0,5% от пациентите в рамото на Polivy плюс R-CHP преустановяват изследваното лечение поради неутропения. Нито един пациент в рамото на R-CHOP не преустановява изследваното лечение поради неутропения. Събитията с тромбоцитопения водят до преустановяване на изследваното лечение при 0,2% от пациентите в рамото на Polivy плюс R-CHP спрямо нито един пациент в рамото на R-CHOP. Нито един пациент не преустановява лечението поради анемия в рамото на Polivy плюс R-CHP или на R-CHOP.

В откритото проучване GO29365 4% от пациентите в рамената на Polivy плюс BR в сравнение с 2,6% от пациентите в рамото на BR преустановяват лечението с Polivy поради неутропения.

Събитията с тромбоцитопения водят до преустановяване на лечението при 7,9% от пациентите в рамената на Polivy плюс BR и при 5,1% от пациентите в рамото на BR. Нито един пациент, както в рамената на Polivy плюс BR, така и в рамото на BR, не е преустановил лечението поради анемия. В рамената на Polivy плюс BR неутропения, тромбоцитопения и анемия, степен 3 или по-висока, се съобщават съответно при 40,4%, 25,8% и 12,6% от пациентите.

Периферна невропатия (ПН)

В плацебо-контролираното проучване GO39942 (POLARIX) в рамото на Polivy плюс R-CHP, ПН степен 1, 2 и 3 се съобщава съответно при 39,1%, 12,2% и 1,6% от пациентите. В рамото на

R-CHOP събития с ПН степен 1, 2 и 3 се съобщават съответно при 37,2%, 15,5% и 1,1% от пациентите. Събития с ПН степен 4 – 5 не се съобщават нито в рамото на Polivy плюс R-CHP, нито в рамото на R-CHOP. 0,7% от пациентите са преустановили изследваното лечение в рамото на Polivy плюс R-CHP поради ПН в сравнение с 2,3% от пациентите в рамото на R-CHOP. 4,6% от пациентите в рамото на Polivy плюс R-CHP са получили намаление на дозата на изследваното лечение в сравнение с 8,2% в рамото на R-CHOP. В рамото на Polivy плюс R-CHP медианата на времето до поява на първо събитие с ПН е 2,27 месеца в сравнение с 1,87 месеца в рамото на R-CHOP. Събитията с ПН отзвучават при 57,8% от пациентите в рамото на Polivy плюс R-CHP, считано от датата на заключване на клинични данни, в сравнение с 66,9% в рамото на R-CHOP. Медианата на времето до отзвучаване на периферна невропатия в рамото на Polivy плюс R-CHP е 4,04 месеца в сравнение с 4,6 месеца в рамото на R-CHOP.

В откритото проучване GO29365, в рамената на Polivy плюс BR, ПН степен 1 и степен 2 се съобщава съответно при 15,9% и 12,6% от пациентите. В рамото на BR събития с ПН степен 1 и 2 се съобщават съответно при 2,6% и 5,1% от пациентите. Съобщава се едно събитие с ПН степен 3 в рамената на Polivy плюс BR, а в рамото на BR нито един от пациентите не съобщава събития с ПН. Не се съобщават събития с ПН степен 4 – 5 нито в рамената на Polivy плюс BR, нито в рамото на BR. 2,6% от пациентите преустановяват лечението с Polivy поради ПН, а при 2,0% от пациентите дозата Polivy е намалена поради ПН. Нито един от пациентите в рамото на BR не е преустановил лечението и не е намалил дозата поради ПН. В рамената на Polivy плюс BR медианата на времето до поява на първото събитие на ПН е 1,6 месеца, а 39,1% от пациентите със събития с ПН съобщават за отзвучаване на събитието.

Инфекции

В плацебо-контролираното проучване GO39942 (POLARIX) инфекции, включително пневмония и други видове инфекции, се съобщават при 49,7% от пациентите в рамото на Polivy плюс R-CHP и при 42,7% от пациентите в рамото на R-CHOP. Инфекции степен 3 – 4 са възникнали при 14,0% от пациентите в рамото на Polivy плюс R-CHP и при 11,2% от пациентите в рамото на R-CHOP. В рамото на Polivy плюс R-CHP сериозни инфекции се съобщават при 14,0% от пациентите, а летални инфекции се съобщават при 1,1% от пациентите. В рамото на R-CHOP сериозни инфекции се съобщават при 10,3% от пациентите, а летални инфекции се съобщават при 1,4% от пациентите. 7 пациенти (1,6%) в рамото на Polivy плюс R-CHP преустановяват лечението поради инфекция в сравнение с 10 пациенти (2,3%) в рамото на R-CHOP.

В откритото проучване GO29365 инфекции, включително пневмония и други видове инфекции, се съобщават при 48,3% от пациентите в рамената на Polivy плюс BR и при 51,3% от пациентите в рамото на BR. В рамената на Polivy плюс BR сериозни инфекции се съобщават при 27,2% от пациентите, а летални инфекции при 6,6% от пациентите. В рамото на BR сериозни инфекции се съобщават при 30,8% от пациентите, а летални инфекции при 10,3% от пациентите. Четирима пациенти (2,6%) в рамената на Polivy плюс BR са преустановили лечението поради инфекция в сравнение с 2 пациенти (5,1%) в рамото на BR.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)

В плацебо-контролираното проучване GO39942 (POLARIX) не се съобщават случаи на ПМЛ.

В откритото проучване GO29365 случай на ПМЛ с летален изход възниква при един пациент, лекуван с Polivy плюс бендамустин и обинутузумаб. Този пациент е лекуван с три предходни линии на терапия, които включват анти-CD20 антитела.

Чернодробна токсичност

В плацебо-контролираното проучване GO39942 (POLARIX) чернодробна токсичност се съобщава при 10,6% от пациентите в рамото на Polivy плюс R-CHP и при 7,3% от пациентите в рамото на R-CHOP. В рамото на Polivy плюс R-CHP повечето събития са степен 1 – 2 (8,7%); събития степен 3 се съобщават при 1,8% от пациентите. Няма събития степен 4 или 5. Събития със сериозна чернодробна токсичност се съобщават при 1 пациент (0,2%) и са обратими.

В друго проучване се съобщават два случая на сериозна чернодробна токсичност

(хепатоцелуларно увреждане и чернодробна стеатоза), които са обратими.

Стомашно-чревна токсичност

В плацебо-контролираното проучване GO39942 (POLARIX) събития със стомашно-чревна токсичност се съобщават при 76,1% от пациентите в рамото на Polivy плюс R-CHP в сравнение със 71,9% от пациентите в рамото на R-CHOP. Повечето събития са степен 1 – 2; събития степен ≥ 3 се съобщават при 9,7% от пациентите в рамото на Polivy плюс R-CHP в сравнение с 8,2% от пациентите в рамото на R-CHOP. Най-честите прояви на стомашно-чревна токсичност са гадене и диария.

В откритото проучване GO29365 събития със стомашно-чревна токсичност се съобщават при 72,8% от пациентите в рамената на Polivy плюс BR в сравнение с 66,7% от пациентите в рамото на BR. Повечето събития са степен 1 – 2, а събития степен 3 – 4 се съобщават при 16,5% от пациентите в рамената на Polivy плюс BR в сравнение с 12,9% от пациентите в рамото на BR. Най-честите събития със стомашно-чревна токсичност са диария и гадене.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Предозиране

В клиничните изпитвания няма опит с предозиране при хора. Най-високата изследвана досега доза е 2,4 mg/kg, приложена като интравенозна инфузия; тя е свързана с по-висока честота и тежест на събития с ПН. При пациентите, които получат предозиране, инфузията трябва незабавно да се прекъсне и те трябва да бъдат проследявани внимателно.

Фармакологични свойства - Polivy 140 mg

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства; други антинеопластични средства; моноклонални антитела

ATC код: L01FX14

Механизъм на действие

Полатузумаб ведотин е конюгат CD79b-таргетирано антитяло-лекарство, който преимуществено доставя мощно антимитотично средство (монометил ауристатин E или MMAE) до B-клетките, което води до унищожаване на злокачествените B-клетки. Молекулата на полатузумаб ведотин се състои от MMAE, ковалентно свързан с моноклонално антитяло, хуманизиран имуноглобулин G1, чрез разцепващ се линкер. Моноклоналното антитяло се свързва с голям афинитет и селективност с CD79b, компонент на В-клетъчния рецептор върху клетъчната повърхност. Експресията на CD79b е ограничена до нормалните клетки в рамките на B-клетъчната линия (с изключение на плазматичните клетки) и злокачествените B-клетки; той се експресира при > 95% от дифузните В-едроклетъчни лимфоми. След свързване с CD79b полатузумаб ведотин бързо се интернализира и линкерът се разцепва от лизозомните протеази, което позволява вътреклетъчно доставяне на MMAE. MMAE се свързва с микротубулите и унищожава делящите се клетки, като инхибира клетъчното делене и индуцира апоптоза.

Фармакодинамични ефекти

Електрофизиология на сърцето

Въз основа на ЕКГ данни от две отворени проучвания при пациенти с вече лекувани

B клетъчни злокачествени заболявания, полатузумаб ведотин при препоръчителната доза не удължава средния QTc интервал в клинично значима степен.

Клинична ефикасност и безопасност

Нелекуван преди това ДВЕКЛ

Ефикасността на Polivy е оценена в международно, многоцентрово, рандомизирано двойносляпо плацебо-контролирано проучване (POLARIX, GO39942) с 879 пациенти с нелекуван преди това ДВЕКЛ.

Подходящите за включване пациенти са на възраст 18 – 80 години и са със скор по IPI 2 – 5,

както и функционален статус по ECOG 0 – 2. Хистологията включва ДВЕКЛ (неопределен по

друг начин (NOS), активирани B-клетки (ABC), B-клетки от герминативен център (GCB)), ВСВКЛ (NOS, double-hit, triple-hit), както и други подтипове B-едроклетъчен лимфом (положителен за EBV, богат на T-клетки/богат на хистиоцити). Пациентите нямат известен лимфом в ЦНС или периферна невропатия > степен 1.

Пациентите са рандомизирани 1:1 за получаване на Polivy плюс R-CHP или R-CHOP за шест 21-дневни цикъла, последвани от два допълнителни цикъла ритуксимаб самостоятелно и в двете рамена. Пациентите са стратифицирани по IPI скор (2 спрямо 3 – 5), наличие или отсъствие на обемно заболяване (лезия ≥ 7,5 cm), и географски регион.

Polivy се прилага интравенозно в доза 1,8 mg/kg на Ден 1 от Цикли 1 – 6. Прилагането на R-CHP или R-CHOP започва на Ден 1 от Цикли 1 – 6 и се последва от ритуксимаб самостоятелно на Ден 1 от Цикли 7 – 8. Дозите във всяко рамо на лечение се прилагат в съответствие със следното:

Polivy + R-CHP рамо: Polivy 1,8 mg/kg, ритуксимаб 375 mg/m², циклофосфамид

750 mg/m², доксорубицин 50 mg/m² и преднизон 100 mg/ден на Дни 1 – 5 от всеки цикъл, перорално.
R-CHOP рамо: ритуксимаб 375 mg/m², циклофосфамид 750 mg/m², доксорубицин

50 mg/m², винкристин 1,4 mg/m² и преднозон 100 mg/ден на Дни 1 – 5 от всеки цикъл, перорално.

Като цяло двете групи за лечение са добре балансирани по отношение на изходните демографски характеристики и характеристики на заболяването. Медианата на възрастта е

65 години (граници: 19 до 80 години), 53,6% от пациентите са от бялата раса и 53,8% са мъже, 43,8% имат обемно заболяване, 38,0% имат IPI скор 2, 62,0% имат IPI скор 3 – 5, а 88,7% имат

заболяване от 3 или 4 стадий.

211 пациенти нямат съобщен резултат за клетки на произход (cell of origin, COO). От оценимата за COO популация (n=668) 33,1% имат ABC-подобен ДВЕКЛ, а 52,7% от пациентите имат

GCB-подобен ДВЕКЛ, установен чрез профилиране на генната експресия.

Първичната крайна точка на проучването е оценената от изследователя преживяемост без прогресия (Progression Free Survival, PFS). Медианата на продължителността на проследяване е 28,2 месеца. Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблица 5 и на Фигура 1.

Таблица 5 Обобщение на ефикасността при пациенти с нелекуван преди това ДВЕКЛ от Проучване GO39942 (POLARIX)

	Polivy + R-CHP N=440	R-CHOP N=439
Първична крайна точка
Преживяемост без прогресия^1,*
Брой (%) пациенти със събития	107 (24,3%)	134 (30,5%)
HR (95% CI)	0,73 [0,57, 0,95]
p-стойност^3,**	0,0177
Изчислена PFS за 2 години (%)	76,7	70,2
[95% CI]	[72,65, 80,76]	[65,80, 74,61]
Ключови вторични крайни точки
Преживяемост без събития (EFSeff)¹
Брой (%) пациенти със сибития	112 (25,5%)	138 (31,4%)
HR [95% CI]	0,75 [0,58, 0,96]
p-стойност^3,**	0,0244
Степен на обективен отговор (ORR) в края на лечението²
Респондери (%) (CR, PR)	376 (85,5%)	368 (83,8%)
Разлика в степента на отговор (%) [95% CI]	1,63 [-3,32, 6,57]
Степен на пълен отговор (%) (CR)^2,*
Респондери (%)	343 (78,0%)	325 (74,0%)
Разлика в степента на отговор (%)[95% CI]	3,92 [-1,89, 9,70]
Частичен отговор (%) (PR)	33 (7,5%)	43 (9,8%)
95% CI Clopper-Pearson	[5,22, 10,37]	[7,18, 12,97]

INV: Изследовател; BICR: Заслепен независим централен преглед; CI: Доверителен интервал; HR: Коефициент на риск; PFS: Преживяемост без прогресия; EFSeff: Ефикасност за преживяемост без събития; използва се за отразяване на случаите на преживяемост без събития в резултат на ефикасност и се определя като време от датата на рандомизиране до най-ранното възникване на което и да е от следните: прогресия на заболяването/рецидив, смърт по каквато и да е причина, причината за първична ефикасност, определена от изследователя, различна от прогресия на заболяването/рецидив, която е довела до започване на каквото и да е лечение за лимфом, което не е описано попротокол (non-protocol specified anti-lymphoma treatment, NALT), ако е направена биопсия след приключване на лечението и ако тя е била положителна за остатъчно заболяване независимо от това дали е започнато NALT или не; CMH: Cochran-Mantel-Haenszel

Оценена от INV
Оценена от BICR
Стратифициран Log-Rank тест

* Според Критерии за отговор от Лугано, 2014

** Стратифицирана по IPI (2 спрямо 3 – 5), наличие или отсъствие на обемно заболяване, географски регион

По време на междинния анализ за основната вторична крайна точка обща преживяемост няма достатъчно данни и няма статистически значима разлика [стратифициран коефициент на риск 0,94 (95% CI, 0,65, 1,37); p=0,7524].

Фигура 1 Криви на Kaplan Meier за оценената от INV преживяемост без прогресия

(PFS) в Проучване GO39942 (POLARIX)

Рецидивирал или рефрактерен ДВЕКЛ

Ефикасността на Polivy е оценена в международно, многоцентрово, открито проучване (GO29365), което включва рандомизирана кохорта от 80 вече лекувани пациенти с ДВЕКЛ. Пациентите са рандомизирани 1:1 за получаване на Polivy плюс BR или само BR в продължение на шест 21-дневни цикъла. Пациентите са стратифицирани по продължителност на отговора към последното предшестващо лечение на ≤ 12 месеца или > 12 месеца.

Подходящите пациенти не са кандидати за автоложна трансплантация на хематопоетични стволови клетки (hematopoietic stem cell transplant, HSCT) и имат рецидивиращо или рефрактерно заболяване след получаване на най-малко една предшестваща схема на системна химиотерапия. От проучването са изключени пациенти с предшестваща алогенна HSCT, с лимфом на централната нервна система, с трансформиран индолентен лимфом, степен 3b FL, значимо сърдечно-съдово или белодробно заболяване, активни инфекции, AST или аланин аминотрансфераза (ALT) > 2,5 × ГГН, или общ билирубин ≥ 1,5 × ГГН, креатинин > 1,5 × ГГН (или CrCL < 40 ml/min), освен ако те не се дължат на подлежащ лимфом.

Polivy е прилаган интравенозно в доза 1,8 mg/kg на Ден 2 от Цикъл 1 и на Ден 1 от Цикли 2 – 6. Бендамустин е прилаган интравенозно в доза 90 mg/m² всеки ден на Дни 2 и 3 от Цикъл 1 и на Дни 1 и 2 от Цикли 2 – 6. Ритуксимаб е прилаган в доза 375 mg/m² на Ден 1 от Цикли 1 – 6.

От 80-те пациенти, рандомизирани да получават Polivy плюс BR (n=40) или само BR (n=40), повечето са бели (71%) и от мъжки пол (66%). Медианата на възрастта е 69 години (граници: 30 – 86 години). Шестдесет и четирима от 80 пациенти (80%) имат функционален статус (ФС) по ECOG 0 – 1 и 14 от 80 пациенти (18%) имат ФС по ECOG 2. Повечето от пациентите (98%) имат ДВЕКЛ без друго уточнение (NOS). Като цяло 48% от пациентите имат активиран B-клетъчен (ABC) ДВЕКЛ и 40% имат герминативно-центров В-клетьчно подобен (GCB) ДВЕКЛ. Основните причини пациентите да не са кандидати за HSCT включват възраст (40%), недостатъчен отговор към спасителна терапия (26%) и неуспех на предишна трансплантация (20%). Медианата на броя предшестващи терапии е 2 (граници: 1 – 7), като 29% (n=23) са получили една предшестваща терапия, 25% (n=20) са получили 2 предшестващи терапии, а 46% (n=37) са получили 3 или или повече предшестващи терапии. С изключение на един, всички

пациенти в рамото на Polivy+BR в рандомизираната Фаза II, не са получавали предшестваща терапия с бендамустин. 80% от пациентите имат рефрактерно заболяване. При пациенти, които са получили полатузумаб ведотин плюс BR и при които има оценка на броя CD3+ лимфоцити, абсолютният брой CD3+ лимфоцити е > 200 клетки/µl при 95%, 79% и 83% от пациентите, оценени съответно преди лечението (n=134), в края на лечението (n=72) и 6 месеца след края на лечението (n=18).

Първичната крайна точка на проучването е степен на пълен отговор (Complete Response, CR) в края на лечението (6 – 8 седмици след Ден 1 от Цикъл 6 или последно лечение в проучването), оценен чрез PET-CT от Независима комисия за преглед на данните (Independent Review Committee, IRC).

Таблица 6 Резюме на ефикасността при вече лекувани пациенти с ДВЕКЛ от проучване

GO29365

	Polivy + бендамустин +ритуксимабN=40	Бендамустин +ритуксимабN=40
	Медиана на времето на наблюдение 22 месеца
Първична крайна точка
Степен на пълен отговор* (оценка на IRC) в краяна лечението**
Респондери (%)	16 (40,0)	7 (17,5)
Разлика в степента на отговор (%) [95% CI]	22,5 [2,6, 40,2]
p-стойност (CMH хи-квадрат тест***)	0,0261
Основни вторични и експлораторни крайни точки
Продължителност на отговора (оценка на INV)
Брой пациенти, включени в анализаБрой (%) пациенти със събитие	2817 (60,7)	1311 (84,6)
Медиана на DOR (95% CI), месециHR [95% CI]	10,3 (5,6, NE)	4,1 (2,6, 12,7)
Медиана на DOR (95% CI), месециHR [95% CI]	0,44 [0,20, 0,95]
p-стойност (Log-Rank тест, стратифициран***)	0,0321
Обща степен на отговор* (оценка на INV) в краяна лечението**
Респондери (%) (CR, PR)	19 (47,5)	7 (17,5)
Разлика в степента на отговор (%) [95% CI]	30,0 [9,5, 47,4]
p-стойност (CMH хи-квадрат тест***)	0,0036
Пълен отговор (%) (CR)	17 (42,5)	6 (15,0)
Разлика в степента на отговор (%) [95%CI]	27,5 [7,7, 44,7]
p-стойност (CMH хи-квадрат тест***)	0,0061
Частичен отговор (%) (PR) 95% CI Clopper-Pearson	2 (5,0)[0,6, 16,9]	1 (2,5)[0,06, 13,2]

	Polivy + бендамустин +ритуксимабN=40	Бендамустин + ритуксимаб N=40
	Медиана на времето на наблюдение 22 месеца
Най-добра обща степен на отговор^* (оценка наINV)
Респондери (%) (CR, PR)	28 (70,0)	13 (32,5)
Разлика в степента на отговор (%) [95% CI]	37,5 [15,6, 54,7]
Пълен отговор (%) (CR)	23 (57,5)	8 (20,0)
95% CI Clopper-Pearson	[40,9, 73,0]	[9,1, 35,7]
Частичен отговор (%) (PR)95% CI Clopper-Pearson	5 (12,5)[4,2, 26,8]	5 (12,5)[4,2, 26,8]

CI: Доверителен интервал; CMH: Cochran-Mantel-Haenszel; CR: Пълен отговор; DOR: Продължителност на отговора; HR: Коефициент на риск; INV: Изследовател; IRC: Независима комисия за преглед на данните; NE: Не може да се оцени; PR: Частичен отговор

* Според модифицирани критерии Lugano 2014: CR изисква потвърждение с PET-CT по отношение на костния мозък. PR с PET-CT изисква да се отговори и на PET-CT критериите, и на CT критериите.

** 6 – 8 седмици след Ден 1 от Цикъл 6 или след последно лечение в проучването

*** Стратификация по продължителност на отговора към предшестващата терапия (≤ 12 месеца спр. > 12 месеца)

Общата преживяемост (Overall Survival, OS) е експлораторна крайна точка, която не е контролирана за грешки от първи род. Медианата на OS в рамото на Polivy плюс BR е 12,4 месеца (95% CI: 9,0, NE) срещу 4,7 месеца (95% CI: 3,7, 8,3) в контролното рамо.

Приблизителният некоригиран HR за OS е 0,42. При вземане предвид и на влиянието на ковариатите на изходно ниво, HR за OS е коригиран до 0,59. Ковариатите включват първичен рефрактерен статус, брой предшестващи линии на терапия, IPI (International Prognostic Index, Международен прогностичен индекс) и предшестваща трансплантация на стволови клетки.

Оценената от изследователя преживяемост без прогресия (Progression Free Survival, PFS) е експлораторна крайна точка, която не е контролирана за грешки от първи род. Медианата на PFS в рамото на Polivy плюс BR е 7,6 месеца (95% CI: 6,0, 17,0) срещу 2,0 месеца (95% CI: 1,5, 3,7) в контролното рамо. Приблизителният некоригиран HR за PFS е 0,34.

Имуногенност

Както при всички терапевтични протеини, съществува потенциал за имунен отговор при пациенти, лекувани с полатузумаб ведотин. В проучвания GO39442 (POLARIX) и GO29365 съответно 1,4% (6/427) и 5,2% (12/233) от пациентите са положителни за антитела срещу полатузумаб ведотин, а нито един не е положителен за неутрализиращи антитела. Поради ограничения брой пациенти, положителни за анти-полатузумаб ведотин антитела, не може да се направят заключения относно потенциалния ефект на имуногенността върху ефикасността или безопасността.

Резултатите от тестовете за имуногенност зависят в голяма степен от няколко фактора, включително чувствителност и специфичност на теста, методология на изследване, работа с пробите, време на събиране на пробите, съпътстващи лекарства и подлежащо заболяване.

Поради тези причини сравнението на честотата на антитела към полатузумаб ведотин с честотата на антитела към други продукти може да бъде подвеждащо.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Polivy във всички подгрупи на педиатричната популация при лечението на зрели B-клетъчни неоплазми (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Фармакокинетични свойства

Плазмената експозиция на антитяло-конюгиран MMAE (acMMAE) се повишава пропорционално на дозата в дозовия диапазон от 0,1 до 2,4 mg/kg полатузумаб ведотин. След първата доза полатузумаб ведотин от 1,8 mg/kg средната максимална концентрация (Cmax) на acMMAE е 803 (± 233) ng/ml, а площта под кривата концентрация-време от време нула до безкрайност (AUCinf) е 1 860 (± 966) ден•ng/ml. Според популационния ФК анализ, AUC на acMMAE в Цикъл 3 се увеличава с приблизително с 30% в сравнение с AUC в Цикъл 1 и достига над 90% от AUC в Цикъл 6. Терминалният полуживот в Цикъл 6 е приблизително

12 дни (95% CI 8,1 – 19,5 дни) за acMMAE. Въз основа на популационен ФК анализ, прогнозираната концентрация на acMMAE в края на Цикъл 6 е приблизително 80% от теоретичната стойност в стационарно състояние. Експозициите на неконюгиран MMAE, цитотоксичният компонент на полатузумаб ведотин, се повишават пропорционално на дозата в дозови граници от 0,1 до 2,4 mg/kg полатузумаб ведотин. Плазмените концентрации на MMAE следват кинетика, ограничена от скоростта му на образуване. След първата доза полатузумаб ведотин от 1,8 mg/kg Cmax е 6,82 (± 4,73) ng/ml, времето до максималната плазмена концентрация е приблизително 2,5 дни, а терминалният полуживот е приблизително 4 дни.

Плазмените експозиции на неконюгиран MMAE са < 3% от експозициите на acMMAE. Според популационния ФК анализ се наблюдава намаление на плазмената експозиция (AUC) на неконюгиран MMAE след многократно приложение през три седмици.

Въз основа на популационни фармакокинетични симулации, post hoc анализ прогнозира, че експозицията на неконюгиран ММАЕ при пациенти с телесно тегло над 100 kg ще се увеличи с не повече от 55%.

Абсорбция

Polivy се прилага под формата на интравенозна инфузия. Не са провеждани проучвания с други пътища на въвеждане.

Разпределение

Популационната оценка на централния обем на разпределение за acMMAE е 3,15 l, който се приближава до плазмения обем. MMAE се свързва в умерена степен (71% – 77%) с човешките плазмени протеини in vitro. MMAE не се разпределя в значителна степен в човешките червени кръвни клетки in vitro; съотношението кръв/плазма е от 0,79 до 0,98.

Данни in vitro показват, че MMAE е субстрат на P-gp, но не инхибира P-gp в клинично значими концентрации.

Биотрансформация

Очаква се полатузумаб ведотин да претърпява катаболизъм при пациентите, което да доведе до образуването на малки пептиди, аминокиселини, неконюгиран MMAE и катаболити, свързани с неконюгирания MMAE. Нивата на метаболити на ММАЕ не са измервани в човешка плазма.

Проучвания in vitro показват, че MMAE е субстрат на CYP3A4/5, но не индуцира основните CYP изоензими. MMAE е слаб, време-зависим инхибитор на CYP3A4/5, но не инхибира конкурентно CYP3A4/5 в клинично значими концентрации.

MMAE не инхибира CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6.

Елиминиране

Според популационен ФК анализ, конюгатът (acMMAE) се елиминира предимно чрез неспецифичен линеен клирънс от 0,9 l/ден. Проучвания in vivo при плъхове, третирани с

полатузумаб ведотин (радиоизотопно маркиран MMAE), показват, че по-голямата част от радиоактивността се екскретира във фекалиите, а по-малка част се екскретира в урината.

Педиатрична популация

Не са провеждани проучвания за изследване на фармакокинетиката на полатузумаб ведотин в педиатричната популация (< 18 години).

Старческа възраст

Според популационен ФК анализ при пациенти на възраст 19 – 89 години, възрастта няма ефект върху фармакокинетиката на acMMAE и на неконюгирания MMAE. Според популационни ФК анализи не се наблюдава значима разлика във фармакокинетиката на acMMAE и на неконюгирания MMAE при пациенти на възраст < 65 години (n=394) и пациенти на възраст

≥ 65 години (n=495).

Бъбречно увреждане

Според популационни ФК анализи при пациенти с леко (CrCL 60 – 89 ml/min, n=361) или умерено (CrCL 30 – 59 ml/min, n=163) бъбречно увреждане, експозициите на acMMAE и на неконюгирания MMAE са подобни на тези при пациентите с нормална бъбречна функция (CrCL ≥ 90 ml/min, n=356). Няма достатъчно данни за оценка на въздействието на тежко бъбречно увреждане (CrCL 15 – 29 ml/min, n=4) върху ФК. Липсват данни при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност и/или пациенти, които са на диализа.

Чернодробно увреждане

Според популационни ФК анализи при пациенти с леко чернодробно увреждане (AST или

ALT > 1,0 до 2,5 × ГГН или общ билирубин > 1,0 до 1,5 × ГГН, n=133) експозициите на acMMAE са подобни, докато AUC на неконюгирания MMAE са с не повече от 40% по-високи в сравнение с пациентите с нормална чернодробна функция (n=737).

Няма достатъчно данни за оценка на въздействието на умерено чернодробно увреждане (общ билирубин > 1,5 – 3 × ГГН, n=11) върху ФК. Налични са ограничени данни при пациенти с тежко чернодробно увреждане или чернодробна трансплантация.

Фармацевтични данни - Polivy 140 mg

Списък на помощните вещества

Янтарна киселина

Натриев хидроксид (за регулиране на pH) Захароза

Полисорбат 20 (Е 432)

Несъвместимости

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва или разрежда с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

Срок на годност

Неотворен флакон

30 месеца Реконституиран разтвор

От микробиологична гледна точка, реконституираният разтвор трябва да се употреби незабавно. Ако не се употреби незабавно, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надхвърлят 24 часа в хладилни условия (2°C – 8°C), освен ако реконституирането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия. Доказана е химична и физична стабилност в периода на използване в продължение на 72 часа в хладилни условия (2°C – 8°C) и до 24 часа на стайна температура (9°C – 25°C).

Разреден разтвор

От микробиологична гледна точка, готовият инфузионен разтвор трябва да се употреби незабавно. Ако не се употреби незабавно, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надхвърлят 24 часа в хладилни условия (2°C – 8°C), освен ако разреждането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия. Доказана е химична и физична стабилност на приготвения инфузионен разтвор за периодите, указани в Таблица 7. Разреденият разтвор трябва да бъде изхвърлен, ако времето на съхранение надхвърля границите, указани в Таблица 7.

Таблица 7 Периоди, за които е доказана химична и физична стабилност на готовия инфузионен разтвор

Разредител, използван за приготвяне на инфузионнияразтвор	Условия на съхранение на инфузионния разтвор1
Натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%)	До 72 часа в хладилни условия (2°C – 8°C) илидо 4 часа на стайна температура (9°C – 25°C)
Натриев хлорид 4,5 mg/ml (0,45%)	До 72 часа в хладилни условия (2°C – 8°C) илидо 8 часа на стайна температура (9°C – 25°C)
5% глюкоза	До 72 часа в хладилни условия (2°C – 8°C) илидо 8 часа на стайна температура (9°C – 25°C)

1 За да се гарантира стабилността на продукта, не надвишавайте определените периоди на съхранение.

Специални условия на съхранение

а се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.

Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след реконституиране и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

Вид и съдържание на опаковката

Polivy 30 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор:

Флакон от 6 ml (безцветно стъкло тип I), затворен със запушалка (с ламинат от флуоро-смола), с алуминиева обкатка с пластмасово отчупващо се капаче, съдържащ 30 mg полатузумаб ведотин. Опаковка по един флакон.

Polivy 140 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор:

Флакон от 20 ml (безцветно стъкло тип I), затворен със запушалка (с ламинат от флуоро-смола), с алуминиева обкатка с пластмасово отчупващо се капаче, съдържащ 140 mg полатузумаб ведотин. Опаковка по един флакон.

Специални предпазни мерки при изхвърляне

Общи предпазни мерки

Polivy съдържа цитотоксична съставка. Да се прилага под наблюдението на лекар с опит в употребата на цитотоксични средства. Трябва да се прилагат процедури за правилна работа и изхвърляне на антинеопластични и цитотоксични лекарства.

Реконституираният продукт не съдържа консерванти и е предназначен само за еднократна употреба. Трябва да се спазва подходяща асептична техника през цялото време на работа с този лекарствен продукт.

Преди приложение Polivy трябва да се реконституира със стерилна вода за инжекции и да се разреди в сак за интравенозна инфузия, съдържащ натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, натриев хлорид 4,5 mg/ml (0,45%) инжекционен разтвор или 5% глюкоза.

Реконституираният разтвор и инфузионният разтвор не трябва да се замразяват или да се излагат на пряка слънчева светлина.

Указания за реконституиране

Polivy 30 mg: Като използвате стерилна спринцовка, бавно инжектирайте 1,8 ml стерилна вода за инжекции във флакон с 30 mg Polivy, за да получите единична доза разтвор, съдържащ 20 mg/ml полатузумаб ведотин. Насочете струята към стената на флакона, а не директно към лиофилизираната маса.
Polivy 140 mg: Като използвате стерилна спринцовка, бавно инжектирайте 7,2 ml стерилна вода за инжекции във флакон със 140 mg Polivy, за да получите единична доза разтвор, съдържащ 20 mg/ml полатузумаб ведотин. Насочете струята към стената на флакона, а не директно към лиофилизираната маса.
Внимателно въртете флакона до пълно разтваряне. Да не се разклаща.
Проверете реконституирания разтвор за промяна на цвета и наличие на видими частици. Реконституираният разтвор трябва да бъде безцветен до светлокафяв, бистър до леко опалесцентен и да не съдържа видими частици. Не използвайте реконституирания разтвор, ако той е с променен цвят, ако е мътен или съдържа видими частици.

Указания за разреждане

Polivy трябва да се разреди до крайна концентрация 0,72 – 2,7 mg/ml в сак за интравенозна инфузия с минимален обем 50 ml, съдържащ натриев хлорид 9 mg/ml инжекционен разтвор, натриев хлорид 4,5 mg/ml инжекционен разтвор или 5% глюкоза.

Определете необходимия обем реконституиран разтвор 20 mg/ml въз основа на нужната доза (вижте по-долу)

обща доза (ml) Polivy, която да се разредидопълнително =	доза (mg/kg) Polivy X тегло на пациента (kg)
	концентрация на реконституирания разтвор (20 mg/ml)

Като използвате стерилна спринцовка, изтеглете необходимия обем реконституиран разтвор от флакона Polivy и разредете в сака за интравенозна инфузия. Изхвърлете неизползваната част, останала във флакона.
Внимателно размесете инфузионния сак, като бавно го обръщате. Да не се разклаща.
Проверете инфузионния сак за наличие на частици и, ако има такива, го изхвърлете.

Избягвайте транспортиране на готовия инфузионен разтвор, тъй като въздействието от разклащането може да доведе до агрегация. Ако готовата инфузия ще се транспортира, отстранете въздуха от инфузионния сак и ограничете транспортирането до 30 минути на стайна температура (9°C – 25°C) или 24 часа в хладилни условия (2°C – 8°C). Ако въздухът е отстранен, необходим е набор за инфузия с вентилиращ шип, за да се осигури точно дозиране по време на инфузията. Общото време на съхранение и транспортиране на разредения продукт не бива да надхвърля периода на съхранение, указан в Таблица 6 (вж. точка 6.3).

Polivy трябва да се прилага през отделна инфузионна система, снабдена със стерилен, апирогенен, вграден или добавен филтър с ниско свързване на протеини (с размер на порите 0,2 или 0,22 микрометра), и катетър.

Polivy е съвместим със сакове за интравенозна инфузия, при които материалите, които влизат в контакт с продукта, са поливинилхлорид (PVC) или полиолефини като полиетилен (PE) и полипропилен. Освен това не са наблюдавани несъвместимости със системи за инфузия или помощни изделия за инфузия от PVC, PE, полиуретан, полибутадиен, акрилонитрил-бутадиен-стирен, поликарбонат, полиетеруретан, флуориниран етилен-пропилен или политетрафлуороетилен, както и с филтърни мембрани от полиетер сулфон или полисулфон, влизащи в контакт с продукта.

Изхвърляне

Polivy е само за еднократна употреба.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.