Ebglyss 250 mg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Ebglyss 250 mg
Ebglyss е показан за лечение на умерен до тежък атопичен дерматит при възрастни и юноши на възраст 12 и повече години с телесно тегло най-малко 40 kg, които са подходящи за системна терапия.
Лечението трябва да се започне от медицински специалисти с опит в диагностицирането и лечението на атопичен дерматит.
Дозировка
Препоръчителната доза лебрикизумаб е 500 mg (две инжекции по 250 mg) както в седмица 0,
така и в седмица 2, последвани от 250 mg, прилагани подкожно през седмица до седмица 16.
Трябва да се обмисли прекратяване на лечението при пациенти, които не са показали клиничен отговор след 16-седмично лечение. Някои пациенти с първоначален частичен отговор могат допълнително да се подобрят с продължаване на лечението през седмица до седмица 24.
След постигане на клиничен отговор, препоръчителната поддържаща доза лебрикизумаб е
250 mg на всяка четвърта седмица.
Лебрикизумаб може да се използва със или без локални кортикостероиди (topical corticosteroids, TCS). Могат да се използват локални калциневринови инхибитори (topical calcineurin inhibitors TCI), но трябва да се прилагат само в проблемните области, като лице, шия, интертригинозни и генитални области.
Пропусната доза
Ако бъде пропусната, дозата трябва да се приложи възможно най-скоро. След това прилагането трябва да бъде възобновено в обичайното планирано време.
Специални популации
Старческа възраст (≥65 години)
Не се препоръчват корекции на дозата за пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).
Бъбречно и чернодробно увреждане
Не се препоръчват корекции на дозата за пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Телесно тегло
Не се препоръчват корекции на дозата спрямо телесното тегло (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на лебрикизумаб при деца на възраст от 6 месеца до < 12 години или юноши на възраст от 12 до 17 години и с тегло под 40 kg все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Подкожно приложение
Лебрикизумаб се прилага чрез подкожна инжекция в бедрото или корема, с изключение на зоната, която е на 5 cm около пъпа. Ако някой друг прилага инжекцията, може да се прилага и в горната част на ръката.
За първоначалната доза 500 mg трябва да се поставят последователно две инжекции по 250 mg
на различни места за инжектиране.
Препоръчва се да се сменя мястото на инжектиране за всяка инжекция. Лебрикизумаб не трябва да се инжектира в кожа, която е болезнена, увредена или по която има синини или белези.
Пациентът може да си инжектира самостоятелно лебрикизумаб или това може да прави болногледачът на пациента, ако медицинският специалист на пациента прецени, че това е подходящо. Преди употреба на пациентите и/или болногледачите трябва да се осигури подходящо обучение за приложението на лебрикизумаб. Подробни указания за употреба са включени в края на листовката.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Свръхчувствителност
Ако се появи системна реакция на свръхчувствителност (незабавна или отложена във времето), приложението на лебрикизумаб трябва да се преустанови и да се започне подходяща терапия.
Конюнктивит
Пациентите, лекувани с лебрикизумаб, които развият конюнктивит, не отшумяващ след стандартно лечение, трябва да преминат офталмологичен преглед (вж. точка 4.8).
Хелминтоза
Пациенти с установена хелминтоза са изключени от участие в клинични проучвания. Не е известно дали лебрикизумаб ще повлияе на имунния отговор спрямо хелминтозата чрез инхибирането на сигналния път на IL-13.
Пациентите с вече съществуваща хелминтоза трябва да бъдат лекувани преди започване на лечението с лебрикизумаб. Ако пациентите се заразят, докато получават лебрикизумаб и не отговорят на антихелминтното лечение, лечението с лебрикизумаб трябва да бъде преустановено до отшумяване на инфекцията.
Ваксинации
Преди започване на терапия с лебрикизумаб се препоръчва имунизационният статус на пациентите да се приведе в съответствие с всички подходящи за възрастта имунизации съгласно настоящите насоки за имунизация. Живи и живи атенюирани ваксини не трябва да се прилагат едновременно с лебрикизумаб, тъй като клиничната безопасност и ефикасност не са установени. Имунните отговори към неживи ваксини са оценени при комбинирана ваксина срещу тетанус, дифтерия и коклюш (безклетъчна) (TdaP) и менингококова полизахаридна ваксина (вж. точка 4.5).
Помощни вещества
Това лекарство съдържа 0,6 mg полисорбат 20 (E 432) във всяка предварително напълнена спринцовка или предварително напълнена писалка 250 mg, които са еквивалентни на 0,3 mg/ml. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията. Живи ваксини
Безопасността и ефикасността на едновременната употреба на лебрикизумаб с живи и живи атенюирани ваксини не са проучени. Живи и живи атенюирани ваксини не трябва да се прилагат едновременно с лебрикизумаб.
Неживи ваксини
Имунните отговори към неживи ваксини са оценени в проучване (ADopt-VA), в което възрастни пациенти с атопичен дерматит са лекувани с лебрикизумаб 500 mg в седмици 0 и 2, последвано от лебрикизумаб 250 mg през седмица. След 12 седмици приложение на лебрикизумаб, пациентите са ваксинирани с комбинирана ваксина срещу тетанус, дифтерия и коклюш (безклетъчна) TdaP (зависима от Т-клетки) и менингококова полизахаридна ваксина (независима от Т-клетки) и имунните отговори са оценени 4 седмици по-късно. Антитяло отговорите към двете неживи ваксини не са повлияни отрицателно от съпътстващото лечение с лебрикизумаб. В проучването не са забелязани нежелани взаимодействия между неживите ваксини и лебрикизумаб. Поради това на пациентите, получаващи лебрикизумаб, могат да бъдат приложени едновременно инактивирани или неживи ваксини. За информация относно живите ваксини вижте точка 4.4.
Съпътстващи терапии
Като се има предвид, че лебрикизумаб е моноклонално антитяло, не се очакват фармакокинетични взаимодействия.
Бременност
Има ограничени данни от употребата на лебрикизумаб при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на лебрикизумаб по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали лебрикизумаб се екскретира в кърмата или претърпява системна абсорбция след поглъщане. Известно е, че IgG на майката присъстват в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с лебрикизумаб, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Проучванията при животни не показват увреждане на фертилитета (вж. точка 5.3).
Лебрикизумаб не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции са конюнктивит (6,9%), реакции на мястото на инжектиране (2,6%), алергичен конюнктивит (1,8%) и сухота в очите (1,4%).
Таблично представяне на нежеланите реакции
Във всички клинични проучвания при атопичен дерматит на общо 1720 пациенти е приложен лебрикизумаб, от които 891 пациенти са с експозиция на лебрикизумаб в продължение на поне една година. Освен ако не е посочено друго, честотите се основават на сборни данни от 4 рандомизирани, двойнослепи проучвания при пациенти с умерен до тежък атопичен дерматит, при които 783 пациенти са лекувани с лебрикизумаб подкожно по време на плацебо-контролирания период (първите 16 седмици на лечение).
В Таблица 1 са изброени нежеланите реакции, наблюдавани в клинични изпитвания, представени по системо-органен клас и честота, като се използват следните категории: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до
<1/1000); много редки (<1/10 000). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1. Списък на нежеланите реакции| Системо-органен клас по MedDRA | Честота | Нежелана реакция |
| Инфекции и инфестации | Чести Нечести | Конюнктивит Херпес зостер |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Нечести | Еозинофилия |
| Нарушения на очите | ЧестиНечести | Алергичен конюнктивит Сухота в очитеКератит Блефарит |
| Общи нарушения иефекти на мястото на приложение | Чести | Реакция на мястото на инжектиране |
Описание на избрани нежелани лекарствени реакции
Конюнктивит и свързани събития
През първите 16 седмици на лечението са съобщавани конюнктивит, алергичен конюнктивит, блефарит и кератит по-често при пациенти, лекувани с лебрикизумаб (съответно 6,9%, 1,8%, 0,8% и 0,6%) в сравнение с плацебо (1,8%, 0,7%, 0,2% и 0,3%).
През периода на поддържащо лечение (16-52 седмици) честотата на проява на конюнктивит и алергичен конюнктивит при лебрикизумаб са съответно 5,0% и 5,9%.
При всички клинични проучвания сред пациентите, лекувани с лебрикизумаб, преустановяване на лечението поради конюнктивит и алергичен конюнктивит настъпва съответно при 0,7% и 0,3% от случаите. Тежки случаи на конюнктивит и алергичен конюнктивит възникват съответно при 0,1% и 0,2% от случаите. 72% от пациентите се възстановяват, от тях 57% се възстановяват в рамките на 90 дни.
Еозинофилия
Пациентите, лекувани с лебрикизумаб, са имали по-голямо средно увеличение спрямо изходното ниво на броя на еозинофилите в сравнение с пациентите на плацебо. При пациентите, лекувани с лебрикизумаб, 20,3% са имали увеличение на броя на еозинофилите, в сравнение с 11,7% при тези на плацебо. Като цяло, увеличението при пациентите, лекувани с лебрикизумаб, е леко или умерено и преходно. Еозинофилия >5000 клетки/mcl е наблюдавана при 0,4% лекувани с лебрикизумаб пациенти и при нито един от тези на плацебо. Нежеланата реакция еозинофилия е съобщена при 0,6% от пациентите, лекувани с лебрикизумаб и с подобна честота при пациентите на плацебо, през първоначалния период на лечение.
Еозинофилията не е довела до прекратяване на лечението и не са съобщавани нарушения, свързани с еозинофилите.
Реакции на мястото на инжектиране
Реакции на мястото на инжектиране (включително болка и еритема) са съобщавани по-често при пациенти, които са получили лебрикизумаб (2,6%) в сравнение с плацебо (1,5%). По-голямата част (95%) от реакциите на мястото на инжектиране са леки или умерени по тежест, а малко пациенти (<0,5%) са прекратили лечението с лебрикизумаб.
Херпес зостер
Херпес зостер е съобщен при 0,6% от пациентите,лекувани с лебрикизумаб и при нито един от пациентите в групата на плацебо. Всички съобщени събития на херпес зостер са леки или умерени по тежест и нито едно не е довело до окончателно прекратяване на лечението.
Дългосрочна безопасност
Безопасността на лебрикизумаб е оценена при възрастни и юноши на непрекъснато лечение в продължение на до 3 години. Общо 1 153 пациенти са включени в продължението на проучването ADjoin, директно или с преминаване от проучвания ADvocate-1, ADvocate-2 и ADore, с до 1 година експозиция, или с преминаване от проучвания ADhere и Adopt-VA, с до 16 седмици експозиция, а 771 пациенти са завършили 2 години допълнително лечение с лебрикизумаб в проучването ADjoin. Профилът на безопасност остава в съответствие с по-дългата експозиция на лебрикизумаб и не са наблюдавани нови съображения, свързани с безопасността.
Педиатрична популация
Юноши на възраст от 12 до 17 години
Безопасността на лебрикизумаб е оценена при 372 пациенти с умерен до тежък атопичен дерматит на възраст от 12 до 17 години, включително 270 пациенти с експозиция най-малко в продължение на една година. Профилът на безопасност на лебрикизумаб при тези пациенти е подобен на профила на безопасност при възрастни с атопичен дерматит.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Прилагани са единични дози до 10 mg на kg телесно тегло интравенозно и многократно дози до 500 mg подкожно в клинични изпитвания при хора без да има ограничаваща дозата токсичност. Няма специфично лечение за предозиране с лебрикизумаб. В случай на предозиране, пациентът трябва да бъде наблюдаван за признаци или симптоми на нежелани реакции и незабавно трябва да се започне подходящо симптоматично лечение.
Фармакологични свойства - Ebglyss 250 mg
Фармакотерапевтична група: Други дерматологични препарати, средства за дерматит, с изключение на кортикостероиди, ATC код: D11AH10
Механизъм на действие
Лебрикизумаб е имуноглобулин (IgG4) – моноклонално антитяло, което се свързва с висок афинитет към интерлевкин (IL)-13 и селективно инхибира сигнализирането на IL-13 чрез хетеродимер на IL-4 рецептор алфа (IL-4Rα)/IL-13 рецептор алфа 1 (IL-13Rα1), като по този начин инхибира ефектите надолу по веригата на IL-13. Очаква се инхибирането на сигнализирането на IL-13 да бъде от полза при заболявания, при които IL-13 е от ключово значение за патогенезата на заболяването. Лебрикизумаб не предотвратява свързването на IL-13 с рецептора на IL-13 алфа 2 (IL-13Rα2 или рецептора-примамка), което позволява интернализацията на IL-13 в клетката.
Фармакодинамични ефекти
В клинични проучвания лебрикизумаб намалява нивата на серумен периостин, общия имуноглобулин E (IgE), лиганд на CC хемокин (CC chemokine ligand, CCL)17 (тимусен и регулиращ активацията хемокин [thymus and activation-regulated chemokine, TARC]), CCL18 (белодробен и регулиращ активацията хемокин [pulmonary and activation-regulated chemokine, PARC]) и CCL13 (моноцитен хемотактичен протеин-4 [monocyte chemotactic protein-4, MCP-4]). Намаляването на стойностите на медиаторите на възпаление тип 2 предоставят косвени доказателства за инхибиране на пътя на IL-13 от лебрикизумаб.
Имуногенност
Често са откривани анти-лекарствени антитела (ADA). Не е наблюдавано влияние на ADA
върху фармакокинетиката, ефикасността или безопасността. Клинична ефикасност и безопасност
Възрастни и юноши с атопичен дерматит
Ефикасността и безопасността на лебрикизумаб като монотерапия (ADvocate-1, ADvocate-2) и със съпътстващо приложение на TCS (ADhere) са оценени в три рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани основни проучвания при 1062 възрастни и юноши (на възраст от 12 до 17 години и с тегло ≥40 kg) с умерен до тежък атопичен дерматит, дефиниран според Индекса за площ и тежест на екземата (Eczema Area and Severity Index, EASI) ≥16, Глобалната оценка на изследователя (Investigator’s Global Assessment, IGA) ≥3 и засягането на телесната повърхност (BSA) ≥10%. Пациентите, включени в трите проучвания, преди това са имали недостатъчен отговор към лекарства за локално приложение или е определено, че локалните лечения не са препоръчителни по други медицински причини.
Във всичките три проучвания пациентите са получили начална доза 500 mg лебрикизумаб (две инжекции по 250 mg) в седмици 0 и 2, последвани от 250 mg през седмица (Q2W) до
седмица 16 или съответстващо плацебо в съотношение 2:1. При ADhere пациентите в проучването също са получавали съпътстващо TCS с ниска до средна активност или TCI при активни лезии. На пациентите е разрешено да получават спасителна терапия по преценка на изследователя, за да контролират непоносимите симптоми на атопичен дерматит. Пациентите, нуждаещи се от системна спасителна терапия, са прекратили използването на изпитваното лечение.
Пациентите, постигащи IGA 0 или 1, или поне 75% намаление по EASI (EASI 75), без да са получавали спасителна терапия, са повторно рандомизирани по заслепен начин на (i) лебрикизумаб 250 mg Q2W; (ii) лебрикизумаб 250 mg на всеки 4 седмици (Q4W); или (iii) съответстващо плацебо до 52 седмици.
В ADvocate-1 и 2 пациентите, които не са постигнали IGA 0 или 1 или EASI 75 в седмица 16, или които са получили спасително лекарство преди седмица 16, са включени в терапевтична група на лечение с открит лебрикизумаб 250 mg Q2W до седмица 52.
В ADvocate-1 и ADvocate-2, след завършване на 52-седмичното проучване, и в ADhere, след завършване на 16-седмичното проучване, на пациентите е предложена възможност да продължат лечението в отделно дългосрочно продължение на проучването (ADjoin).
Крайни точки
Във всичките три проучвания съставните първични крайни точки са процентът на пациентите с IGA 0 или 1 („чиста“ или „почти чиста“), с намаление ≥2 точки спрямо изходното ниво и процентът на пациентите, постигнали EASI 75 спрямо изходното ниво до седмица 16.
Ключовите вторични крайни точки (коригирани за множественост) включват процент на пациентите, които са постигнали поне 90% намаление по EASI (EASI 90), процент на пациентите с подобрение спрямо изходното ниво по Цифровата скала за оценка на пруритус (Pruritus Numerical Rating Scale, Pruritus NRS) най-малко 4 точки, процент на пациентите с подобрение най-малко 4 точки спрямо изходното ниво по Дерматологичен индекс за качество на живот (Dermatology Life Quality Index, DLQI) и влияние на сърбежа върху съня (Скала за загуба на сън), това е скала с един елемент, по която пациентът ежедневно измерва и съобщава степента на влияние на сърбежа върху съня през последната нощ по 5-точкова скала на Likert. Допълнителна вторична крайна точка (не е коригирана за множественост) включва промяната спрямо изходното ниво по скалата за оценка на екземата от пациента (Patient Oriented Eczema Measure, POEM).
Пациенти
Характеристики на изходно ниво
Проучванията с монотерапия ADvocate-1 и ADvocate-2 включват съответно 424 и 427 пациенти, средната възраст е 35,8; средното тегло е 77,1 kg; 49,9% са жени; 63,7% са бели; 22,6% са от азиатски произход, а 9,9% са чернокожи; 12,0% са юноши (12 до 17 години). Общо 61,5% от пациентите имат на изходното ниво скор по IGA 3 (умерено тежък атопичен дерматит), 38,5% от пациенти имат на изходното ниво IGA 4 (тежък атопичен дерматит) и 54,8% от пациентите са получавали преди това системно лечение. Средната стойност на EASI спрямо изходното ниво е 29,6; средният скор по Pruritus NRS на изходното ниво е 7,2, а средният DLQI на изходното ниво е 15,5.
Проучването Adhere, със съпътстващо приложение на TCS включва 211 пациенти, средната възраст е 37,2, средното тегло е 76,2 kg, 48,8% са жени, 61,6% са бели, 14,7% са от азиатски произход, 13,3% са чернокожи, 21,8% са юноши. В това проучване 69,2% от пациентите на изходното ниво имат IGA 3 (умерено тежък атопичен дерматит); 30,8% от пациентите имат на изходното ниво IGA 4 (тежък атопичен дерматит); 47,4% от пациентите са получавали преди
това системно лечение. Средният EASI на изходното ниво е 27,3; средният скор по Pruritus NRS на изходното ниво е 7,1, а средният DLQI на изходното ниво е 14,4.
Клиничен отговор
Проучвания на монотерапия (ADvocate-1 и ADvocate-2) – въвеждащ период, седмици 0-16 В ADvocate-1 и ADvocate-2, значително по-голям дял от пациентите, рандомизирани на лебрикизумаб 250 mg Q2W, постигат IGA 0 или 1 с подобрение ≥2 точки спрямо изходното
ниво, EASI 75, EASI 90 и подобрение ≥4 точки пo Pruritus NRS и DLQI в сравнение с плацебо в седмица 16 (вж. Таблица 2).
И в двете проучвания с монотерапия лебрикизумаб намалява тежестта на ежедневния най-лош сърбеж в сравнение с плацебо, измерена чрез процентната промяна спрямо изходното ниво на скора по Pruritus NRS, още в седмица 1 на лечението. Подобрението по отношение на скора по Pruritus NRS се наблюдава във връзка с подобрения, свързани с възпалението на кожата поради атопичен дерматит и качеството на живот.
Таблица 2. Резултати за ефикасност от монотерапия с лебрикизумаб в седмица 16 в ADvocate-1 и ADvocate-2| ADvocate-1 | ADvocate-2 | |||
| Седмица 16 | ||||
| ПлацебоN=141 | LEB 250 mg Q2WN=283 | ПлацебоN=146 | LEB 250 mg Q2WN=281 | |
| IGA 0 или 1, %a | 12,7 | 43,1*** | 10,8 | 33,2*** |
| EASI 75, %б | 16,2 | 58,8*** | 18,1 | 52,1*** |
| EASI 90, %б | 9,0 | 38,3*** | 9,5 | 30,7*** |
| Pruritus NRS (подобрение ≥4 точки), %в | 13,0 | 45,9*** | 11,5 | 39,8*** |
| DLQI (Възрастни) (подобрение > 4точки), %г | 33,8 | 75,6*** | 33,6 | 66,3*** |
LEB = лебрикизумаб; N = брой пациенти
a Пациенти с IGA 0 или 1 („чиста“ или „почти чиста“) с намаление ≥2 точки спрямо изходното ниво по скала на IGA
0-4.
б Пациенти със съответно 75% или 90% намаление по EASI спрямо изходното ниво до седмица 16.
в Процентът се изчислява спрямо броя на пациентите с пруритус с NRS ≥4 на изходно ниво.
г Процентът се изчислява спрямо броя на пациентите с DLQI > 4 на изходното ниво.
*** p<0,001 спрямо плацебо.
В двете проучвания по-малко пациенти, рандомизирани на лебрикизумаб, се нуждаят от спасителна терапия (локални кортикостероиди, системни кортикостероиди, имуносупресори) в сравнение с пациентите, рандомизирани на плацебо (14,7% спрямо 36,6%, съответно, в двете проучвания).
Проучвания на монотерапия (ADvocate-1 и ADvocate-2) – период на поддържане на отговора, седмици 16-52
За да се оцени поддържането на отговора, 157 пациенти от ADvocate-1 и 134 пациенти от ADvocate-2, лекувани с лебрикизумаб 250 mg Q2W, които са постигнали IGA 0 или 1 или EASI 75 в седмица 16 без локална или системна спасителна терапия, са повторно
рандомизирани по заслепен начин в съотношение 2:2:1 за допълнително 36-седмично лечение с
(i) лебрикизумаб 250 mg Q2W, (ii) лебрикизумаб 250 mg Q4W или (iii) съответстващо плацебо за кумулативно 52-седмично лечение по проучването (вж. Таблица 3).
Таблица 2. Резултати за ефикасност от монотерапия с лебрикизумаб в седмица 52 при пациенти, отговорили на лечението по ADvocate-1 и ADvocate-2 в седмица 16 (сборен анализ)| ADvocate-1 и ADvocate-2 (сборен) | ||
| Седмица 52 | ||
| Плацебог (оттегляне от LEB)N=60 | LEB 250 mgQ4W N=118 | |
| IGA 0 или 1, %a | 47,9 | 76,9** |
| EASI 75, %б | 66,4 | 81,7* |
| EASI 90, %б | 41,9 | 66,4** |
| Pruritus NRS (подобрение ≥4 точки), %в | 66,3 | 84,7 |
a Пациенти с IGA 0/1 с подобрение ≥2 точки спрямо изходното ниво в седмица 16, които продължават да показват IGA 0/1 с подобрение ≥2-точки в седмица 52.
б Пациенти, които са постигнали EASI 75 в седмица 16 и са продължили да показват EASI 75 в седмица 52, или пациенти, които са постигнали съответно EASI 75 в седмица 16 и EASI 90 в седмица 52.
в Процентът се изчислява спрямо броя на пациенти с пруритус на изходно ниво NRS ≥4.
г Пациенти, които имат отговор към лебрикизумаб 250 mg Q2W в седмица 16 (IGA 0 или 1 или EASI 75) и са повторно рандомизирани на плацебо.
*p<0,05; ** p<0,01 спрямо плацебо.
Сред пациентите, които са получили лебрикизумаб по време на въвеждащия период и са преминали към терапевтичната група на открито лечение с лебрикизумаб 250 mg Q2W до седмица 52, 58% са постигнали EASI 75 и 28% са постигнали IGA 0 или 1 с ≥2-точково подобрение спрямо изходното ниво в седмица 52 в ADvocate-1 и ADvocate-2 (общо).
Проучвания на монотерапия (ADvocate-1 и ADvocate-2) – Дългосрочно продължение (ADjoin), седмици 52 – 152
Поддържането на клиничен отговор е оценено при пациенти, които са постигнали IGA 0 или 1 или EASI 75 в седмица 16 без локално или системно спасително лечение, завършили са
52 седмици монотерапия с лебрикизумаб в ADvocate-1 или ADvocate-2 и са продължили лечението в 100-седмичното продължение на проучването ADjoin. (Фигура 1).
93,9
93,9
92,5
76,7
74,6
76,7
71,9
73,2
EASI75 (n=99)
IGA 0/1 (n=99)
pruritus NRS >=4-точково подобрение) (n=89) **
Седмица Фигура 1. Отговорили на лечение с IGA 0 или 1, EASI 75 и Pruritus NRS, които са завършили седмица 52 в проучвания ADvocate-1 и ADvocate-2 и са лекувани с лебрикизумаб 250 mg Q4W в ADjoin**Липсващите данни са приписани с помощта на множествена импутация по метода Monte Carlo с марковски вериги.
** Само при пациенти със скор по Pruritus NRS ≥4 на изходно ниво. Пруритус е оценен само за първата година на ADjoin.
Проучване със съпътстващо приложение на TCS (ADhere), седмици 0 - 16
В ADhere, от изходното ниво до седмица 16, значително по-голям дял от пациентите, които са рандомизирани и им е прилаган лебрикизумаб 250 mg Q2W + TCS, постигат IGA 0 или 1,
EASI 75 и подобрения ≥4 точки по Pruritus NRS и DLQI в сравнение с плацебо + TCS (вж. Таблица 4).
Таблица 3. Резултати за ефикасност от комбинирана терапия с лебрикизумаб и TCS в седмица 16 в ADhere| ADhere | ||
| Седмица 16 | ||
| Плацебо + TCSN=66 | LEB250 mg Q2W + TCSN=145 | |
| IGA 0 или 1, %a | 22,1 | 41,2* |
| EASI 75, %б | 42,2 | 69,5*** |
| EASI 90, %б | 21,7 | 41,2** |
| Pruritus NRS (подобрение ≥4 точки), %в | 31,9 | 50,6* |
| DLQI (възрастни) (подобрение > 4 точки), %г | 58,7 | 77,4* |
a Пациенти с IGA 0 или 1 („чистa“ или „почти чистa“) с намаление от ≥2 точки спрямо изходното ниво по скала IGA 0-4.
б Пациенти със 75% или 90% намаление по EASI съответно от изходното ниво до седмица 16.
в Процентът се изчислява спрямо броя на пациентите с Pruritus NRS ≥4 на изходно ниво.
г Процентът се изчислява спрямо броя на пациентите с DLQI > 4 на изходно ниво.
* p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 спрямо плацебо.
В ADhere пациентите, които са получили лебрикизумаб 250 mg Q2W+TCS от седмица 0 до седмица 16, са използвали по-рядко TCS с висока активност като спасителна терапия в сравнение с пациентите, които са получавали плацебо + TCS (съответно 1,4% и 4,5%).
Проучване със съпътстващо приложение на TCS (ADhere) – дългосрочно продължение (ADjoin), седмици 16 до 116
Клиничният отговор е поддържан при пациенти, които са постигнали IGA 0 или 1 или EASI 75 в седмица 16 в ADhere и са продължили лечението с лебрикизумаб в доза 250 mg Q4W в 100-седмичното продължение на проучването ADjoin.
Клиничен отговор при пациенти, които не са подходящо контролирани, имат непоносимост или за които циклоспорин не е препоръчителен от медицинска гледна точка (ADvantage) Проучването ADvantage оценява ефикасността на лебрикизумаб в сравнение с плацебо при възрастни и юноши (на възраст ≥12 до <18 години и с тегло ≥40 kg) с умерен до тежък атопичен дерматит, лекувани съпътстващо с TCS, които не са били подходящо контролирани с циклоспорин или за които циклоспорин не е бил препоръчителен от медицинска гледна точка.
Включени са общо 331 пациенти и средната възраст е 33,8 години, 52,9% са мъже, 93,7% са идентифицирани като бели, а юношите са 11,8% от популацията пациенти. На изходно ниво средната стойност на EASI е 28,1, средната стойност на Pruritus NRS е 6,9, а 38,7% от пациентите са имали скор 4 по IGA. Като цяло, 53,2% преди това са били с експозиция на циклоспорин (вж. Таблица 5).
Таблица 5. Резултати за ефикасност на комбинирана терапия с лебрикизумаб и TCS в седмица 16 в ADvantage| ADvantage | ||
| Седмица 16 | ||
| Плацебо + TCSN=111 | LEB250 mg Q2W + TCSN=220 | |
| EASI 75, %a | 40,8 | 68,4*** |
| IGA 0 или 1, %б | 24,5 | 42,0** |
| EASI 90, %в | 20,8 | 42,9*** |
| Pruritus NRS (≥4-точково подобрение), %г | 29,7 | 49,9* |
| DLQI (възрастни) (≥4-точково подобрение), %д | 69,6 | 78,0 |
а Пациенти със 75% намаление по EASI съответно от изходното ниво до седмица 16.
б Пациенти с IGA 0 или 1 („чиста“ или „почти чиста“) с намаление от ≥2 точки спрямо изходното ниво по скала на IGA 0-4.
в Пациенти с 90% намаление по EASI съответно от изходното ниво до седмица 16.
г Процентът се изчислява спрямо броя на участниците с Pruritus NRS ≥4 на изходно ниво.
д Процентът се изчислява спрямо броя на участниците с DLQI ≥4 на изходно ниво.
* p<0,05; **p<0,01; *** p<0,001 спрямо плацебо. p-стойностите за IGA 0 или 1, EASI 90, Pruritus NRS и DLQI са номинални.
Други съобщавани от пациента резултати
И в двете проучвания на монотерапия (ADvocate-1 и ADvocate-2) и в проучванията със съпътстващото приложение на TCS (ADhere и ADvantage) с лебрикизумаб 250 mg Q2W има значително подобрени резултати по отношение на POEM и влияние на сърбежа върху съня (скала за загуба на сън) в седмица 16 в сравнение с плацебо.
Юноши (12 до 17 години)
В проучванията на монотерапия ADvocate-1 и ADvocate-2 средната възраст на пациентите в юношеска възраст е 14,6 години, средното тегло е 68,2 kg като 56,9% са жени. В тези проучвания 63,7% имат IGA 3 на изходно ниво (умерен атопичен дерматит), 36,3% имат IGA 4 на изходно ниво (тежък атопичен дерматит), 47,1% са получавали предишно системно лечение. В проучването ADhere със съпътстващо приложение на TCS средната възраст на пациентите юноши е 14,6 години, средното тегло е 62,2 kg, като 50,0% са жени. В това проучване 76,1% имат IGA 3 на изходно ниво (умерен атопичен дерматит); 23,9% имат IGA 4 на изходно ниво (тежък атопичен дерматит), а 23,9% са получили преди това системно лечение.
Резултатите за ефикасност в седмица 16 при пациенти в юношеска възраст са представени в Таблица 6.
Таблица 6. Резултати за ефикасност от монотерапия с лебрикизумаб в ADvocate-1, ADvocate-2 и при комбинирана терапия с лебрикизумаб и TCS в ADhere в седмица 16 при пациенти в юношеска възраст| ADvocate-1 | ADvocate-2 | ADhere | ||||
| Седмица 16 | ||||||
| ПлацебоN=18 | LEB250 mg Q2WN=37 | ПлацебоN=17 | LEB250 mg Q2WN=30 | Плацебо + TCSN=14 | LEB250 mg Q2W + TCSN=32 | |
| IGA 0 или 1, %a | 22,2 | 48,6 | 5,9 | 44,1** | 28,6 | 57,3 |
| EASI 75, %a | 22,2 | 62,2** | 12,0 | 61,7** | 57,1 | 88,0* |
| EASI 90, %a | 16,7 | 45,9* | 6,1 | 34,3* | 28,6 | 55,1 |
| Pruritus NRS (подобрение ≥4 точки),%б | 22,8 | 54,3* | 0,3 | 42,1 | 13,8 | 45,8 |
a В Седмица 16 пациентите с IGA 0 или 1 („чиста“ или „почти чиста“) с намаление ≥2 точки спрямо изходното ниво по скалата IGA 0-4 или намаление съответно 75% или 90% по EASI спрямо изходното ниво до седмица 16. б Процентът се изчислява спрямо броя на пациентите с Pruritus NRS ≥4 на изходното ниво.
* p<0,05; **p<0,01 спрямо плацебо.
Пациентите в юношеска възраст, лекувани с лебрикизумаб и лебрикизумаб + TCS, постигат клинично значими подобрения по отношение на тежестта на заболяването и отговорът се поддържа до седмица 52. Допълнителните данни от проучването ADore с едно рамо с лебрикизумаб при 206 юноши подкрепят ефикасността на лебрикизумаб при подрастващи пациенти до 52 седмици лечение.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с лебрикизумаб във всички подгрупи на педиатричната популация с атопичен дерматит (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
След подкожно приложена доза 250 mg лебрикизумаб, пиковите серумни концентрации са постигнати приблизително 7 до 8 дни след дозата.
След натоварващи дози по 500 mg в седмица 0 и седмица 2 серумни концентрации в стационарно състояние са постигнати с първата доза от 250 mg Q2W в седмица 4.
Въз основа на популационен фармакокинетичен (ФК) анализ, прогнозираните най-ниски концентрации в стационарно състояние (Ctrough,ss) след подкожно приложение на лебрикизумаб 250 mg Q2W и Q4W при пациенти с атопичен дерматит (средно и 5ти – 95ти персентил) са съответно 87 (46-159) μg/ml и 36 (18-68) μg/ml.
Абсолютната бионаличност е оценена на 86% въз основа на популационен ФК анализ. Разположението на мястото на инжектиране не е повлияло значително на абсорбцията на лебрикизумаб.
Разпределение
Въз основа на популационен ФК анализ общият обем на разпределение в стационарно състояние е 5,14 l.
Биотрансформация
Не са провеждани специфични проучвания на метаболизма, защото лебрикизумаб е протеин. Очаква се лебрикизумаб да се разгради до малки пептиди и отделни аминокиселини чрез катаболитни пътища по същия начин като ендогенния IgG.
Елиминиране
При популационния ФК анализ клирънсът е 0,154 l/ден и е независим от дозата. Средният полуживот на елиминиране е приблизително 24,5 дни.
Линейност/нелинейност
Лебрикизумаб показва линейна фармакокинетика с пропорционално на дозата увеличение на експозицията в диапазон на дозата от 37,5 до 500 mg, прилагана като подкожна инжекция при пациенти с атопичен дерматит или при здрави доброволци.
Специални популации
Пол, възраст и раса
Полът, възрастта (диапазон от 12 до 93 години) и расата не са имали значим ефект върху фармакокинетиката на лебрикизумаб.
Бъбречно и чернодробно увреждане
Не са провеждани специфични клинични фармакологични проучвания за оценка на ефектите на бъбречно или чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на лебрикизумаб. Не се очаква лебрикизумаб, като моноклонално антитяло, да бъде подложен на значимо бъбречно или чернодробно елиминиране. Популационните ФК анализи показват, че маркерите на бъбречната или чернодробната функция не повлияват фармакокинетичните показатели на лебрикизумаб.
Телесно тегло
Експозицията на лебрикизумаб е по-ниска при пациенти с по-голямо телесно тегло (≥100 kg),
но това няма значимо влияние върху клиничната ефикасност.
Педиатрична популация
Въз основа на популационен ФК анализ юноши на възраст от 12 до 17 години с атопичен дерматит са имали малко по-високи най-ниски серумни концентрации на лебрикизумаб в сравнение с тези при възрастни, което е свързано с разпределението при по-ниското им телесно тегло.
Фармацевтични данни - Ebglyss 250 mg
Хистидин
Ледена оцетна киселина (E 260) Захароза
Полисорбат 20 (E 432) Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
3 години
След изваждане от хладилника Ebglyss трябва да се използва в рамките на 7 дни (при температура до 30°C) или да се изхвърли. Веднъж изваден от хладилника, продуктът не трябва да се поставя обратно в него.
а се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява.
Да се съхранява в оригиналната опаковка за да се предпази от светлина.
Ebglyss 250 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
2 ml разтвор в прозрачна стъклена предварително напълнена спринцовка тип 1 с обем 2,25 ml с малко кръгло място за захващане, със специална тънкостенна 27 G x 12,7 mm игла от неръждаема стомана, затворена с ламинирано бутало от бромобутилов еластомер и твърд предпазител на иглата, сглобена в пасивно предпазно устройство.
Видове опаковки:
1 предварително напълнена спринцовка
2 предварително напълнени спринцовки
3 предварително напълнени спринцовки
групова опаковка, съдържаща 4 (2 опаковки по 2) предварително напълнени спринцовки с единична доза
групова опаковка, съдържаща 5 (5 опаковки по 1) предварително напълнени спринцовки с единична доза
групова опаковка, съдържаща 6 (3 опаковки по 2) предварително напълнени спринцовки с единична доза
Ebglyss 250 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка
2 ml разтвор в прозрачна стъклена спринцовка тип 1 с обем 2,25 ml в предварително напълнена писалка, с много малко кръгло място за захващане, със специална тънкoстенна 27 G x 8 mm игла от неръждаема стомана, затворена с ламинирано бутало от бромобутилов еластомер и твърд предпазител на иглата, сглобена в пасивно предпазно устройство.
Видове опаковки:
1 предварително напълнена писалка
2 предварително напълнени писалки
3 предварително напълнени писалки
групова опаковка, съдържаща 4 (2 опаковки по 2) предварително напълнени писалки с единична доза
групова опаковка, съдържаща 5 (5 опаковки по 1) предварително напълнени писалки с единична доза
групова опаковка, съдържаща 6 (3 опаковки по 2) предварително напълнени писалки с единична доза
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Подробни указания за приложение на Ebglyss в предварително напълнена спринцовка или в предварително напълнена писалка са дадени в края на листовката.
Разтворът трябва да е бистър до опалесцентен, безцветен до бледожълт или до бледокафяв разтвор, без видими частици. Ако е мътен, с променен цвят или съдържа видими частици, разтворът не трябва да се използва.
Предварително напълнената спринцовка или предварително напълнената писалка не трябва да се излагат на топлина или пряка слънчева светлина и не трябва да се разклащат.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.