Transmetil 500 mg gastro-resistant tablets

Фармакотерапевтична група: Аминокиселини и деривати, АТС код: А16АА02

Адеметионин или S-аденозил-L-метионин е производно на аминокиселината метионин. Поради структурна нестабилност, стабилни солеви форми на адеметионин са необходими при използването му през устата. Активното вещество е солта адеметионин 1,4-бутандисулфонат (ademetionine SD4).

Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти

S-аденозил-L-метионин (адеметионин) е естествена аминокиселина, която се установява в практически всички тъкани и течности на организма. Адеметионин действа основно като коензим и пренасянето на метилови групи (трансметилиране) е есенциален метаболитен процес при хора и животни. Пренасянето на метилови групи е също основно за образуването на фосфолипидната част на клетъчната мембрана и допринася за флуидността на мембраната. Адеметионин може да преминава кръвно-мозъчната бариера и медиираното от него трансметилиране е критично при формиране на невротрансмитерите в ЦНС като катехоламините (допамин, норадреналин, адреналин), серотонин, мелатонин и хистамин.

Адеметионин е също прекурсор във формирането на физиологичните сулфурирани съединения (цистеин, таурин, глутатион, CoА и други) чрез трансулфурилиране. Глутатион, най-мощният антиоксидант в черния дроб, е важен в чернодробната детоксикация. Адеметионин повишава чернодробните нива на глутатион при пациенти с алкохолна и не-алкохолна чернодробна болест. Както фолатите, така и витамин B12 са есенциални вещества за метаболизма и възстановяване запасите на адеметионин.

Клинична ефикасност

Интрахепатална холестаза

Натрупаният опит с перорално и парентерално приложение на адеметионин за повече от 20 години показва, че лекарството е ефективно за лечение на интрахепатална холестаза при чернодробна болест и при бременност и други хронични чернодробни нарушения.

Интрахепаталната холестаза е усложнение на хроничната чернодробна болест и други причини за хепатоцелуларна увреда. При чернодробна болест нормалната хепатоцитна функция по отношение на регулацията и елеминирането на жлъчните киселини е нарушена, което води до холестаза.

Употребата на адеметионин е проучвана при пациенти с хронична чернодробна болест, което включва интрахепатална холестаза, включително първична билиарна цироза, лекарствена увреда на черния дроб, вирусни хепатити, холестаза при парентерално хранене, алкохолна чернодробна болест и не-алкохолна мастна чернодробна болест.

Повече от 2 700 пациенти с интрахепатална холестаза и/или хронична черинодробна болест са бнли включени в клинични изпитвания с адеметионин и 1 983 за били лекувани с адеметионин. В повечето от тези изпитвания, адеметионин е бил сравняван с плацебо поради почти пълната липса на алтеративни терапии по това време. В почти 90% от случаите холестатичен компонент е бил асоцииран с хроничната чернодробна болест. Останалите пациенти са страдали от алкохолна чернодробна болест, остър и хроничен хепатит или интрахепатална холестаза на бременността. Параметрите за ефикасност, взети под внимание в клиничните проучвания са включвали основните субективни симптоми на холестаза (сърбеж, жълтеница, умора, възстановяване на доброто общо състояние), и биохимични маркери за холестаза и чернодробна увреда, като общ и конюгиран билирубин, алкална фосфатаза, жлъчни соли, трансаминази, гама-глутамил трансфераза. Лечението с адеметионин интравенозно, интрамускулно или перорално е подобрило интрахепаталната холестаза, която се дължи на хронична чернодробна болест или бременност и алкохолна цироза. Ефектите от интравенозната и интрамускулната терапия са видими след 1-2 седмици лечение, докато оралното лечение е подходящо за поддържаща терапия.

Дългосрочно, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване при 123 мъже и жени с алкохолна чернодробна цироза показва, че 1 200 mg/дневно адеметионин за 2 години може да подобри преживяемостта и забави нуждата от чернодробна транс плантация по-ефективно от плацебо. Общата смъртност/чернодробна транс плантация в края на проучването намалява от 30% в плацебо групата на 16% в групата с адеметионин, въпреки че статистически тази разлика не е значима. Дългосрочното лечение с адеметионин намалява общата смъртност/чернодробна трансплантация, особено при пациенти с по-малко напреднала чернодробна болест.

Интрахепатална холестаза при бременност

Ефикасността на лечението с адеметионин е оценено в 7 клинични изпитвания, които включват 264 жени с интрахепатална холестаза при бременност. От тях, 156 са лекувани с адеметионин, 21 са получили плацебо, 60 - активна контрола (урзодеоксихолева киселина) и 27 - адеметионин плюс урзодеоксихолева киселина. Лечението с адеметионин, приложено интравенозно, интрамускулно или перорално, е било ефективно при интрахепатална холестаза при бременност с подобряване на пруритуса и биохимичните параметри.

Преглед на клиничната ефикасност на адеметионин за лечение на депресия и чернодробна болест е публикуван през 2002 от Агенцията за изследване и качество в здравеопазването (САЩ). Мета- анализ на тези проучвания заключава, че адеметионин е по-ефективен от плацебо за облекчаване симптомите на депресия, пруритус при холестаза на бременността и интрахепатална холестаза. Адеметионин е по-ефективен от плацебо за намаляване на серумния билирубин при холестаза на бременността и при интрахепатална холестаза. Лечението с адеметионин е еквивалентно на стандартната терапия за депресия.

Депресия

Адеметионин е бил прилаган перорално или парентерално по време на лечение на депресия. Резултатите от няколко обзорни статии за ефикасността на адеметионин при лечението на депресивни разстройства и от мета-анализите от клиничните проучвания показват, че адеметионин, в дози от 200 - 1 600 mg/ден притежава изразено антидепресивно действие при пациенти, страдащи от различни видове депресия (униполярни ендогенни, невротични, дистимични нарушения). Няколко двойно-слепи проучвания са установили, че ефикасността на адеметионин при лечение на деспресивни разтройства превъзхожда плацебо и е подобна на трициклични антидепресанти. Антидепресивното действие е бързо и се проявява в рамките на 5-7 дни от лечението при отсъствие на анти-холинергични реакции.

При хората, след интравенозно приложение фармакологичният профил на адеметионин е биекспоненциален и е съставен от бърза фаза на разпределение в тъканите и крайна елиминационна фаза, която се характеризира с полуживот от около 1,5 часа. При интрамускулно приложение, абсорбцията на адеметионин е практически пълна (96%), максималните плазмени концетрации на адеметионин се достигат след около 45 минути. След перорално приложение на адеметионин, пиковите плазмени концентрации достигнати след прием на стомашно устойчивите таблетки са дозо-зависими и са от 0,5 до 1 mg/l, които се достигат след 3 до 5 часа след единична доза в интервала от 400 до 1 000 mg. Плазмените концентрации спадат до базовите нива за 24 часа. Пероралната бионаличност се увеличава когато адеметионин се приема на гладно.

Докладвани са обеми на разпределение от 0,41 и 0,441/kg за дози адеметионин от 100 mg и 500 mg, съответно. Свързването с плазмените протеини е незначително и е < 5%.

Реакциите, които произвеждат, изразходват и възстановяват адеметионин се наричат адеметионинов цикъл. На първата стъпка на този цикъл, адеметионин-зависими метилази използват адеметионина като субстрат и продуцират S-аденозил-хомоцистеин. S-аденозил- хомоцистеин се хидролизира до хомоцистеин и аденозин от S-аденозил-хомоцистеин хидролаза. След това хомоцистеин се рециклира обратно до метионин с пренасяне на метилова група от 5- метилтетрахидрофолат. Най-накрая, метионин може да бъде конвертиран обратно до адеметионин, завършвайки цикъла.

В белязани балансирани проучвания с перорално приложен, радиоактивен (methyl 14С) SAMe (S- adenosylmethionine) в здрави доброволци, уринната екскреция на радиоактивност е била 15,5±1,5% след 48 часа и фекалната екскреция 23,5±3,5% след 72 часа, което оставя почти 60% включен в стабилни образувания.