Ratiograstim 48 MIU (480 µg/0.8 ml) - Solution for injection/infusion

Ratiograstim е показан за намаляване продължителността на неутропенията и честотата на фебрилната неутропения при пациенти, третирани с утвърдената цитотоксична химиотерапия по повод злокачествени заболявания (с изключение на хронична миелоидна левкемия и миелодиспластични синдроми) и за намаляване продължителността на неутропенията при пациенти с повишен риск за протрахирана тежка неутропения, подложени на миелоаблативна терапия, последвана от костномозъчна трансплантация. Безопасността и ефикасността на филграстим е сходна при възрастни и деца, подложени на цитотоксична химиотерапия.

Ratiograstim е показан за мобилизация на периферните кръвни стволови клетки (PBPC).

При пациенти, деца или възрастни с тежка вродена, циклична или идиопатична неутропения с абсолютен неутрофилен брой (ANC) ≤ 0,5 x 10⁹/l и предшестващи тежки или рецидивиращи се инфекции е показано дългосрочно приложение на Ratiograstim с цел повишаване броя на неутрофилите и намаляване на честотата и продължителността на свързаните с инфекция събития.

Ratiograstim е показан за лечение на персистираща неутропения (ANC по-малък или равен на 1,0 x 10⁹/l) при пациенти с напреднала HIV инфекция, за снижаване на риска от бактериални инфекции, когато останалите възможности за овладяването на неутропенията са неподходящи.

Терапията с филграстим трябва да се прилага само в сътрудничество с онкологичен център, натрупал опит в лечението с гранулоцит-колониостимулиращ фактор (G-CSF) и хематологията и притежаващ необходимата диагностична апаратура. Процедурите за мобилизация и афереза трябва да се извършват в сътрудничество с онкохематологичен център с достатъчен стаж в тази област, в който проследяването на хематопоетичните стволови клетки може да се извършва коректно.

Утвърдена цитотоксична химиотерапия

Дозировка

Препоръчителната доза филграстим е 0,5 MIU (5 μg)/kg/ден. Първата доза филграстим трябва да се прилага най-малко 24 часа след цитотоксичната химиотерапия.

При рандомизирани клинични изпитвания е използвана подкожно прилагана доза 23 MIU (230 μg)/m²/ден (4,0 до 8,4 μg/kg/ден).

Ежедневното приложение на филграстим трябва да продължи до преминаването на очакваната най-ниска стойност (надир) на броя на неутрофилите и неговото възстановяване в границите на нормата. След утвърдената химиотерапия за солидни тумори, лимфоми и лимфоидни левкемии се очаква продължителност на лечението, необходимо за покриване на тези критерии, до

14 дни. След индукционното и консолидиращо лечение на остра миелоидна левкемия, продължителността на лечението може да бъде значително по-голяма (до 38 дни) в зависимост от типа, дозата и схемата на използваната цитотоксична химиотерапия.

При пациенти, подложени на цитотоксична химиотерапия, обикновено се наблюдава преходно увеличаване на броя на неутрофилите 1-2 дни след започване на лечението с филграстим. За постигането на траен терапевтичен отговор обаче, лечението с филграстим не трябва да се прекратява преди преминаването на очаквания надир и възстановяването на броя на неутрофилите в границите на нормата. Не се препоръчва преждевременно прекъсване на лечението с филграстим, преди времето на очаквания надир на броя на неутрофилите.

Начин на приложение

Филграстим може да се прилага ежедневно като подкожна инжекция или интравенозна инфузия, разреден в 5 % инфузионен разтвор на глюкоза, в продължение на 30 минути (вж. точка 6.6). В повечето случаи подкожният път на въвеждане е за предпочитане. Има данни от изпитване с приложение на единична доза, че интравенозното приложение може да скъси продължителността на ефекта. Не е ясно клиничното значение на тази находка по отношение на многократно приложение. Изборът на път на въвеждане трябва да зависи от конкретния клиничен случай.

При пациенти, подложени на миелоаблативна терапия, последвана от костномозъчна трансплантация

Дозировка

Препоръчителната начална доза филграстим е 1,0 MIU (10 μg)/kg/ден.

Първата доза филграстим трябва да се прилага най-малко 24 часа след цитотоксичната химиотерапия и поне 24 часа след костномозъчна инфузия.

След преминаване на надира на броя на неутрофилите, дневната доза филграстим трябва да се титрира спрямо неутрофилния отговор, както следва:

ANC = абсолютен брой неутрофили Начин на приложение

Филграстим може се прилага като интравенозна инфузия в продължение на 30 минути или 24 часа, или чрез непрекъсната подкожна инфузия в продължение на 24 часа. Филграстим трябва да се разрежда в 20 ml 5 % разтвор на глюкоза (вж. точка 6.6).

За мобилизация на PBPCs при пациенти, подложени на миелосупресивна или миелоаблативна терапия, последвана от автоложна трансплантация на PBPC

Дозировка

Препоръчителната доза филграстим, използван самостоятелно за мобилизация на PBPC е 1,0 MIU (10 μg)/kg/ден за 5-7 последователни дни. График за левкoфереза: често 1 или 2 левкoферези, проведени на 5-ия и 6-и ден, са достатъчни. В други случаи са необходими допълнителни левкoферези. Приложението на филграстим трябва да продължава до провеждането на последната левкoфереза.

Препоръчителната доза филграстим за мобилизация на PBPC след миелосупресивна химиотерапия е 0,5 MIU (5 μg)/kg/ден от първия ден след приключването на химиотерапията до преминаването на очаквания надир и възстановяването на броя на неутрофилите в границите на нормата. Левкoферезата трябва да се провежда през периода на покачване на ANC от

< 0,5 x 10⁹/l до > 5,0 x 10⁹/l. При пациенти, на които не е прилагана екстензивна химиотерапия, често една левкoфереза е достатъчна. В други случаи се препоръчва провеждането на допълнителни левкoферези.

Начин на приложение

Филграстим за мобилизация на PBPC при самостоятелно използване:

Филграстим може да се прилага като непрекъсната подкожна инфузия в продължение на

24 часа или като подкожна инжекция. За инфузии филграстим трябва да се разреди в 20 ml 5 %

инфузионен разтвор на глюкоза (вж. точка 6.6).

Филграстим за мобилизация на PBPC след миелосупресивна химиотерапия:

Филграстим трябва да се прилага чрез подкожна инжекция.

За мобилизация на PBPCs при здрави донори, преди алогенна трансплантация на PBPC

Дозировка

За мобилизация на PBPC при здрави донори филграстим трябва да се прилага в доза 1,0 MIU (10 μg)/kg/ден в продължение на 4 до 5 последователни дни. Левкoферезата трябва да започне на 5-ия ден и при необходимост да продължи до 6-ия ден с цел набавянето на 4 x 10⁶ CD34⁺ клетки/kg от телесното тегло на реципиента.

Начин на приложение

Филграстим трябва да се прилага чрез подкожна инжекция. При пациенти с тежка хронична неутропения (SCN)

Дозировка

Вродена неутропения

Препоръчителната начална доза е 1,2 MIU (12 μg)/kg/ден като еднократна доза или разделена на няколко апликации.

Идиопатична или циклична неутропения

Препоръчителната начална доза е 0,5 MIU (5 μg)/kg/ден като еднократна доза или разделена на няколко апликации.

Адаптиране на дозата

Филграстим трябва да се прилага ежедневно чрез подкожна инжекция, докато се достигне и може да се поддържа неутрофилен брой, надвишаващ 1,5 x 10⁹/l. При получаване на клиничния отговор трябва да се установи минималната ефективна доза за поддържане на това ниво.

Необходимо е дългосрочното ежедневно приложение за поддържане на адекватен неутрофилен брой. След терапия от една до две седмици началната доза може да бъде удвоена или намалена наполовина в зависимост от клиничния отговор. След това дозировката може да бъде индивидуално адаптирана на всеки 1 до 2 седмици за поддържане на средния брой неутрофили между 1,5 x 10⁹/l и 10 x 10⁹/l. При пациенти с тежки инфекции може да се обмисли ускорена схема на повишаване на дозата. В клиничните изпитвания 97 % от пациентите с клиничен отговор демонстрират пълно повлияване при доза ≤ 2,4 MIU (24 μg)/kg/ден. Безопасността на филграстим при дългосрочно приложение в дози, надвишаващи 2,4 MIU (24 μg)/kg/ден при пациенти с SCN, не е установена.

Начин на приложение

Конгенитална, идиопатична или циклична неутропения: Филграстим трябва да се прилага чрез подкожна инжекция. При пациенти с HIV инфекция

Дозировка

За обратимост на неутропенията

Препоръчителната начална доза филграстим е 0,1 MIU (1 μg)/kg/ден с титриране максимум до

0,4 MIU (4 μg)/kg/ден до достигане и поддържане на нормалния брой неутрофили (ANC

> 2,0 x 10⁹/l). При клинични проучвания тези дози предизвикват отговор при > 90 % от пациентите, постигащи обратимост на неутропенията при медиана 2 дни.

При малък брой пациенти (< 10 %) за постигане на обратимост на неутропенията са необходими дози до 1,0 MIU (10 μg)/kg/ден.

За поддържане на нормален брой неутрофили

След постигане на обратимост на неутропенията е необходимо установяване на минималната ефективна доза за поддържането на нормалния брой неутрофили. Препоръчва се начално адаптиране на дозата, целящо промяна на дневната доза с 30 MIU (300 μg)/ден. В зависимост от ANC на пациента може да се наложи допълнително адаптиране на дозата за поддържане броя на неутрофилите > 2,0 x 10⁹/l. При клинични проучвания приложението на 30 MIU (300 μg)/ден в продължение на 1-7 дни на седмица е необходимо за поддържането на ANC > 2,0 x 10⁹/l с

медиана на честотата на приложение 3 дни на седмица. Може да е необходимо дългосрочно приложение с цел поддържане на ANC > 2,0 x 10⁹/l.

Начин на приложение

Обратимост на неутропенията или за поддържане на нормален брой неутрофили: Филграстим трябва да се прилага чрез подкожна инжекция.

Специални популации

Старческа възраст

Клиничните изпитвания с филграстим обхващат малък брой пациенти в старческа възраст, но специални проучвания не са провеждани. Затова не могат да бъдат дадени специални препоръки относно дозировката.

Пациенти с бъбречна или чернодробна недостатъчност

Проучванията на филграстим при пациенти с тежка функционална бъбречна или чернодробна недостатъчност показват сходство на фармакокинетичния и фармакодинамичния профил с този при здрави индивиди. Затова, при тези обстоятелства, не се налага адаптиране на дозата.

Педиатрична употреба при SCN и злокачествени заболявания

В програмата за проучване на тежка хронична неутропения (SCN), 65 % от изследваните пациенти са под 18-годишна възраст. Ефикасността на лечението е ясна при тази възрастова група, в която повечето пациенти са с вродена неутропения. Не съществуват разлики в профила на безопасност при педиатрични пациенти, лекувани за SCN.

Данните от клиничните проучвания при педиатрични пациенти, подложени на цитотоксична химиотерапия показват, че безопасността и ефикасността на филграстим са сходни при възрастни и деца.

Препоръчителните дози при педиатричните пациенти са същите като тези при възрастните, подложени на миелосупресивна цитотоксична химиотерапия.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Специални предупреждения и предпазни мерки при всички показания

Свръхчувствителност

Има съобщения за свръхчувствителност, включително анафилактични реакции, възникващи при начално или последващо лечение, при пациенти, лекувани с филграстим. Лечението с Ratiograstim трябва да се преустанови окончателно при пациенти с клинично значима свръхчувствителност. Филграстим не трябва да се прилага при пациенти с анамнеза за свръхчувствителност към филграстим или пегфилграстим.

Белодробни нежелани реакции

Съобщават се нежелани реакции, засягащи белия дроб, по-специално интерстициална белодробна болест, след приложение на G-CSF. Пациенти със скорошна анамнеза за белодробни инфилтрати или пневмония може да са изложени на по-висок риск. Появата на белодробни симптоми, като кашлица, повишена температура и диспнея, придружени от рентгенологични данни за белодробни инфилтрати и влошаване на белодробната функция,

може да са предупредителни признаци за остър респираторен дистрес синдром (ARDS). Приложението на филграстим трябва да бъде прекратено и да бъде назначено подходящо лечение.

Гломерулонефрит

Съобщава се за гломерулонефрит при пациенти, получаващи филграстим и пегфилграстим. Обикновено събитията на гломерулонефрит отзвучават след намаляване на дозата или прекратяване на лечението с филграстим и пегфилграстим. Препоръчва се проследяване чрез изследване на урината.

Синдром на нарушена капилярна пропускливост

Синдром на нарушена капилярна пропускливост, който може да бъде животозастрашаващ, ако лечението се забави, се съобщава след приложение на G-CSF и се характеризира с хипотония, хипоалбуминемия, оток и хемоконцентрация. Пациенти, които развиват симптоми на синдром на нарушена капилярна пропускливост, трябва да се проследяват внимателно и да получават стандартно симптоматично лечение, което може да включва необходимост от реанимация (вж. точка 4.8).

Спленомегалия и руптура на слезката

Обикновено се съобщава за асимптоматични случаи на спленомегалия и случаи на руптура на слезката при пациенти и здрави донори след приложение на филграстим. Някои случаи на руптура на слезката са имали летален изход. Поради това е необходимо внимателно проследяване на размера на слезката (напр. клиничен преглед, ултразвук). Трябва да се обмисли диагноза руптура на слезката при донори и/или пациенти, които съобщават за болка в лявата горна част на корема или горната част на рамото. При намаляване на дозата на филграстим е наблюдавано забавяне или спиране на прогресията на увеличението на слезката при пациенти с тежка хронична неутропения, а при 3 % от пациентите е била необходима спленектомия.

Злокачествен растеж на клетките

Гранулоцит-колониостимулиращият фактор може да засили растежа на миелоидни клетки in vitro, като подобни ефекти могат да бъдат наблюдавани и при някои немиелоидни клетки in vitro.

Миелодиспластичен синдром или хронична миелоидна левкемия

Безопасността и ефикасността на приложението на филграстим при пациенти с миелодиспластичен синдром или с хронична миелогенна левкемия не са установени. При тези заболявания, употребата на филграстим не е показана. Особено внимание трябва да се отдели на диференциалната диагноза между бластна трансформация на хронична миелоидна левкемия и остра миелоидна левкемия.

Остра миелоидна левкемия

С оглед на ограничените данни за безопасност и ефикасност при пациенти с вторична AML (остра миелоидна левкемия), филграстим трябва да се прилага внимателно. Безопасността и ефикасността на приложението на филграстим при пациенти с новооткрита AML на възраст

< 55 години с добра цитогенетика (t(8;21), t(15;17) и inv(16)) не са установени.

Тромбоцитопения

При пациенти, приемащи филграстим, често се съобщава за тромбоцитопения. Броят на тромбоцитите трябва да се проследява внимателно, особено в първите няколко седмици от

терапията с филграстим. При пациенти с тежка, хронична неутропения, които развият тромбоцитопения (брой на тромбоцитите < 100 x 10⁹/l), е необходимо да се обмисли временно прекъсване или намаляване на дозата на филграстим.

Левкоцитоза

При по-малко от 5 % от пациентите с онкологично заболяване, получаващи филграстим в дози над 0,3 MIU/kg/ден (3 μg/kg/ден) е установен брой на левкоцитите, равен или по-голям от

100 × 10⁹/l. Не са съобщавани нежелани реакции, пряко свързани с тази степен на левкоцитоза. Въпреки това, поради потенциалния риск, свързан с тежка левкоцитоза, по време на лечението с филграстим трябва редовно да се проследява броят на белите кръвни клетки. Ако броят на левкоцитите надвиши 50 × 10⁹/l след очаквания надир, трябва веднага да се прекрати употребата на филграстим. Обаче в периода на приложение на филграстим за мобилизация на PBPC, филграстим трябва да бъде спрян или дозата да бъде намалена, ако броят на левкоцитите надвиши > 70 × 10⁹/l.

Имуногенност

Както при всички терапевтични протеини, съществува потенциал за имуногенност. Степента на образуване на антитела срещу филграстим обикновено е ниска. Свързващи антитела се появяват, както се очаква при всички биологични продукти; към настоящия момент обаче те не са свързани с неутрализираща активност.

Аортит

При здрави доброволци и при пациенти с онкологично заболяване се съобщава за аортит след приложение на G-CSF. Получените симптоми включват повишена температура, коремна болка, неразположение, болка в гърба и повишени маркери на възпалението (напр. C-реактивен протеин и брой на белите кръвни клетки). В повечето случаи аортитът се диагностицира чрез КТ и обикновено отшумява след спиране на G-CSF. Вижте също точка 4.8.

Специални предупреждения и предпазни мерки, свързани със съпътстващи заболявания

Специални предпазни мерки при носителство на признака на сърповидни клетки и при сърповидноклетъчна болест.

Съобщава се за сърповидноклетъчна криза, в някои случаи с летален изход, при употребата на филграстим при пациенти с носителство на признака на сърповидни клетки или със сърповидноклетъчна болест. Необходимо е повишено внимание от страна на лекарите, когато предписват филграстим при пациенти с носителство на признака на сърповидни клетки или със сърповидноклетъчна болест.

Остеопороза

Може да е показано проследяване на костната плътност при пациенти с подлежаща остеопороза, които са подложени на непрекъсната терапия с филграстим за повече от 6 месеца.

Специални предпазни мерки при пациенти с онкологично заболяване

Филграстим не трябва да се използва за увеличаване на дозата на цитотоксичната химиотерапия над стандартните дозови режими.

Рискове, свързани с химиотерапия с повишени дози

Необходимо е специално внимание при лечението на пациенти с химиотерапия с висока доза, тъй като не е установено подобряване на крайния противотуморен ефект, а увеличаването на дозата на химиотерапевтичните средства може да доведе до увеличаване на токсичността,

включително сърдечна, белодробна, неврологична и кожна реакции (моля, направете справка с Кратката характеристика на продукта за използваните химиотерапевтични средства).

Ефект на химиотерапията върху еритроцитите и тромбоцитите

Самостоятелното лечение с филграстим не повлиява тромбоцитопенията и анемията, причинени от миелосупресивна химиотерапия. Поради възможността за получаване на химиотерапия с по-високи дози (напр. най-висока доза по предписаните схеми), пациентът може да бъде изложен на по-висок риск от тромбоцитопения и анемия. Препоръчва се редовно проследяване на броя на тромбоцитите и хематокрита. Изисква се специално внимание при приложение на едно химиотерапевтично средство или комбинация от химиотерапевтични средства, за които е известно, че причиняват тежка тромбоцитопения.

Приложението на мобилизирани чрез филграстим PBPC показва намаляване на тежестта и продължителността на тромбоцитопенията след миелосупресивна или миелоаблативна химиотерапия.

Миелодиспластичен синдром и остра миелоидна левкемия при пациенти с рак на млечната жлеза и рак на белия дроб

В постмаркетинговото обсервационнo проучванe, миелодиспластичен синдром (MDS) и остра миелоидна левкемия (AML) сe свързват с употребата на пегфилграстим, алтернативен G-CSF лекарствен продукт, съвместно с химиотерапия и/или лъчетерапия при пациенти с рак на млечната жлеза и рак на белия дроб. Не е наблюдавана подобна връзка между филграстим и MDS/AML. Въпреки това пациентите с рак на млечната жлеза и рак на белия дроб трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на MDS/AML.

Други специални предупреждения

Не са проучвани ефектите на филграстим при пациенти със силно намален брой на миелоидните прекурсори. Филграстим оказва влияние предимно върху неутрофилните прекурсори, като предизвиква повишаване на неутрофилния брой. Затова, при пациенти с намален брой прекурсори неутрофилният отговор може да бъде отслабен (като при тези, третирани с екстензивна радиотерапия или химиотерапия или тези с туморни инфилтрати на костния мозък).

Васкуларни нарушения, включително венооклузивна болест и нарушение на обема на телесните течности, са съобщавани спорадично при пациенти, подложени на високи дози химиотерапия, последвана от трансплантация.

Има съобщения за реакция на присадката срещу приемателя (GvHD) и смъртни случаи при пациенти, получаващи G-CSF след алогенна трансплантация на костен мозък (вж. точки 4.8 и 5.1).

Увеличената хемопоетична активност на костния мозък вследствие на терапията с растежен фактор е свързана с преходни абнормни находки при сканиране на костите. Това трябва да се има предвид при интерпретиране на резултати от образни изследвания на костите.

Специални предпазни мерки при пациенти, подложени на мобилизация на PBPC

Мобилизация

Липсват рандомизирани проспективни сравнения на двата метода, препоръчани за мобилизация (филграстим самостоятелно или в комбинация с миелосупресивна химиотерапия), в рамките на една и съща популация пациенти. Степента на вариация между отделните пациенти и между лабораторните изследвания на CD34⁺ клетките показват, че е трудно директно сравнение между различните изпитвания. По тази причина е трудно да се препоръча оптимален метод. Изборът

на метод за мобилизация трябва да се съобрази с общите цели на лечението за всеки отделен пациент.

Преди експозиция на цитотоксични средства

Пациенти, които са били подложени на много продължителна предшестваща миелосупресивна терапия, може да не покажат достатъчна мобилизация на PBPC за достигане на препоръчителното минимално добито количество (≥ 2,0 × 10⁶ CD34⁺ клетки/kg) или ускоряване на възстановяването на тромбоцитите до същата степен.

Някои цитотоксични средства проявяват определена токсичност към хемопоетичния прогениторен пул и могат да повлияят неблагоприятно прогениторната мобилизация. Вещества като мелфалан, кармустин (BCNU) и карботлатин, прилагани продължително преди опитите за прогениторна мобилизация, могат да намалят количеството добити прогениторни клетки. Все пак е доказано, че приложението на мелфалан, карбоплатин или BCNU заедно с филграстим е ефективно за прогениторна мобилизация. Когато е предвидена трансплантация на PBPC е препоръчително в началото на лечението на пациента да се планира процедура по мобилизация на стволови клетки. Трябва да се обърне особено внимание на броя на мобилизираните прогениторни клетки при тези пациенти, преди приложение на химиотерапия с високи дози.

Ако добитите количествата, измерени по посочените по-горе критерии, са недостатъчни, трябва да се обсъдят алтернативни форми на лечение, неизискващи подкрепа чрез прогениторни клетки.

Оценка на количеството добити прогениторни клетки

При оценка на броя прогениторни клетки, добити от пациенти, лекувани с филграстим, е необходимо да се отдели специално внимание на метода за количествено определяне.

Резултатите за броя на CD34⁺ клетките, получени чрез поточна цитометрия, варират в зависимост от точността на използвания метод и препоръките за брой, базирани на изпитвания в други лаборатории, и трябва да бъдат внимателно интерпретирани.

Статистическият анализ на връзката между броя на реинфузираните CD34⁺ клетки и степента на възстановяване на тромбоцитите след химиотерапия с високи дози показва сложна, но постоянна връзка.

Препоръките за минимално добитите количества ≥ 2,0 × 10⁶ CD34⁺ клетки/kg са базирани на публикуван опит, водещ до адекватно хематологично възстановяване. Добивът на количество над посоченото изглежда е свързан с по-бързо възстановяване, а този под посоченото, с по- бавно възстановяване.

Специални предпазни мерки при здрави донори, подложени на мобилизация на PBPC

Мобилизацията на PBPC няма директна клинична полза за здрави донори и трябва да се обмисля само за целите на алогенната трансплантация на стволови клетки.

Мобилизацията на PBPC трябва да се обмисля само при донори, които отговарят на нормалните клинични и лабораторни критерии за донорство на стволови клетки, като трябва да се отдели специално внимание на хематологичните показатели и инфекциозните заболявания.

Безопасността и ефикасността на филграстим не са оценени при здрави донори на възраст

< 16 години или > 60 години.

При 35 % от проучените участници се наблюдава преходна тромбоцитопения (тромбоцити

< 100 × 10⁹/l) след приложение на филграстим и левкофереза. Между тях е съобщено за два случая с брой на тромбоцитите < 50 × 10⁹/l, отдадено на левкоферезата.

Ако се налага повече от една левкофереза, преди левкоферезата трябва да се отдели специално внимание на донорите с брой на тромбоцитите < 100 × 10⁹/l; по принцип, при брой тромбоцити

< 75 × 10⁹/l не трябва да се извършва афереза.

Левкоферезата не трябва да се извършва при донори, които приемат антикоагуланти и които имат нарушения в хемостазата.

Донори, които получават G-CSF за мобилизация на PBPC, трябва да бъдат наблюдавани докато хематологичните показатели се възстановят до нормата.

Специални предпазни мерки при реципиенти на алогенни PBPC, мобилизирани с филграстим

Текущите данни показват, че имунологичните взаимодействия между алогенната PBPC присадка и реципиента са свързани с повишаване на риска от GvHD в сравнение с костномозъчна трансплантация.

Специални предупреждения при пациенти с SCN

Филграстим не трябва да се прилага при пациенти с тежка конгенитална неутропения, при които се развива левкемия или има данни за развитие на левкемия.

Брой на кръвните клетки

Появата на други промени в кръвните клетки, включително анемия и преходно увеличаване на миелоидните прогениторни клетки, изискват внимателно проследяване на клетъчния брой.

Трансформация в левкемия или в миелодиспластичен синдром

Специално внимание трябва да се обърне при диагностицирането на случаи на SCN, за да се разграничат от други хематологични заболявания, като апластична анемия, миелодисплазия и миелоидна левкемия. Преди започване на лечение трябва да се направи пълна кръвна картина с диференциално броене и определяне на броя на тромбоцитите, и оценка на костномозъчната морфология и кариотип.

В хода на клиничните изпитвания при пациенти с SCN, лекувани с филграстим, е установена ниска честота (приблизително 3 %) на миелодиспластичен синдром (MDS) или левкемия. Това наблюдение е било установено само при пациенти с конгенитална неутропения. MDS и левкемиите са обичайни усложнения на заболяването и връзката им с лечението с филграстим е несигурна. При част от пациентите, приблизително 12 %, които са имали нормални цитогенетични оценки на изходно ниво, по-късно при рутинни повторни изследвания са установени аномалии, включително монозомия 7. До момента не е установено дали продължителното лечение на пациенти със SCN води до предразположение към цитогенетични аномалии, MDS или левкемична трансформация. Препоръчва се извършването на редовно морфологично и цитогенетично изследване на костния мозък (приблизително на всеки

12 месеца).

Други специални предпазни мерки

Трябва да бъдат изключени други причини за транзиторна неутропения, като вирусни инфекции.

Често се наблюдава хематурия, а при малък брой пациенти е установена протеинурия. За проследяване на тези събития е необходимо да се извършва редовен анализ на урината.

Безопасността и ефикасността при новородени и при пациенти с автоимунна неутропения не са установени.

Специални предпазни мерки при пациенти с HIV инфекция

Брой на кръвните клетки

ANC трябва да се проследява внимателно, особено в първите няколко седмици от терапията с филграстим. Някои пациенти могат да отговорят много бързо и със значително увеличаване на броя на неутрофилите на началната доза филграстим. Препоръчва се ежедневно измерване на ANC през първите 2-3 дни от приложението на филграстим. След това се препоръчва измерване на ANC поне два пъти седмично за първите две седмици, след това един път седмично или един път на две седмици по време на поддържащата терапия. По време на периодичното приложение на 30 MIU (300 μg)/ден филграстим може да се наблюдават значителни флуктуации в ANC на пациента във времето. За да се определи най-ниската стойност или надирът на ANC на пациента, препоръчва се да се вземат кръвни проби за измерване на ANC непосредствено преди всяко планирано приложение на филграстим.

Риск, свързан с повишени дози на миелосупресивни лекарствени продукти

Самостоятелното лечение с филграстим не повлиява тромбоцитопенията и анемията, причинени от миелосупресивни лекарствени продукти. Поради възможността за получаване на по-високи дози или по-голям брой от тези лекарствени продукти при лечение с филграстим, пациентът може да бъде изложен на по-висок риск от развитие на тромбоцитопения и анемия. Препоръчва се редовно проследяване на кръвната картина (вж. по-горе).

Инфекции и онкологични заболявания, причиняващи миелосупресия

Неутропенията може да се дължи на инфилтрация на костния мозък вследствие на опортюнистични инфекции, като Mycobacterium avium комплекс или злокачествени заболявания, като лимфом. При пациенти с известна костномозъчна инфилтрация, причинена от инфекции или злокачествено заболяване, трябва да се обмисли подходящо лечение на основното заболяване в допълнение към приложението на филграстим за лечение на неутропенията. Ефектите на филграстим върху неутропения, която се дължи на костномозъчна инфилтрация вследствие на инфекция или злокачествено заболяване, не са добре установени.

Всички пациенти

Сорбитол

Ratiograstim съдържа сорбитол (E420). Трябва да се има предвид адитивният ефект на съпътстващо прилагани продукти, съдържащи сорбитол (или фруктоза), както и хранителният прием на сорбитол (или фруктоза).

За интравенозно приложение

Този лекарствен продукт не трябва да се прилага при пациенти с наследствена непоносимост към фруктоза, освен при категорична необходимост. Кърмачета и малки деца (под 2-годишна възраст) може все още да не са диагностицирани за наследствена непоносимост към фруктоза. Интравенозно приложение на лекарствени продукти (съдържащи сорбитол/фруктоза) може да бъде животозастрашаващо и трябва да бъде противопоказано при тази популация, освен при категорична клинична необходимост и липса на алтернативни терапии.

Трябва да бъде снета подробна анамнеза по отношение на симптомите на наследствена непоносимост към фруктоза при всеки пациент, преди приложението на този лекарствен продукт.

Натрий

Този лекарствен продукт съдържа натрий, по малко от 1 mmol (23 mg) на една предварително напълнена спринцовка, т.е. практически не съдържа натрий.

Проследимост

За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.

Безопасността и ефикасността на филграстим, прилаган в един и същи ден с миелосупресивен цитотоксичен химиотерапевтичен агент, не е категорично доказана. Поради чувствителност на бързо делящите се миелоидни клетки към миелосупресивната цитотоксична химиотерапия приложението на филграстим не се препоръчва през периода от 24 часа преди до 24 часа след химиотерапията. Предварителните данни от малък брой пациенти, подложени на комбинирана терапия с филграстим и 5-флуороурацил, показват възможна екзацербация на тежестта на неутропенията.

Възможните взаимодействия с други хематопоетични растежни фактори и цитокини не са клинично изпитани.

Тъй като литият съдейства за освобождаването на неутрофили, съществува вероятност от потенциращ ефект върху филграстим. Няма данни, че такова взаимодействие може да бъде вредно.

Бременност

Липсват или има ограничени данни от употребата на филграстим при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност. Повишена честота на загуба на ембриони е наблюдавана при зайци при високи кратни на клиничната експозиция и при наличие на токсичност за майката (вж. точка 5.3). Има съобщения в литературата за трансплацентарно преминаване на филграстим при бременни жени.

Филграстим не се препоръчва по време на бременност. Кърмене

Не е известно дали филграстим/метаболитите се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмените новородени/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се прекрати/да не се започва лечението с филграстим, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от лечението за майката.

Фертилитет

Филграстим не повлиява репродуктивната способност или фертилитета при мъжки и женски плъхове (вж. точка 5.3).

Филграстим може да повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. След приложение на филграстим може да се появи замаяност (вж. точка 4.8).

а. Резюме на профила на безопасност

Най-сериозните нежелани реакции, които може да се развият по време на лечението с филграстим, включват: анафилактична реакция, сериозни белодробни нежелани събития (включително интерстициална пневмония и ARDS), синдром на нарушена капилярна пропускливост, тежка спленомегалия/руптура на слезката, трансформация в миелодиспластичен синдром или левкемия при пациенти със SCN, GvHD при пациенти,

получаващи алогенна трансплантация на костен мозък или периферни кръвни прогениторни клетки, и сърповидноклетъчна криза при пациенти със сърповидноклетъчна болест.

Най-често съобщаваните нежелани реакции са повишена температура, мускулно-скелетна болка (която включва костна болка, болка в гърба, артралгия, миалгия, болка в крайниците, мускулно-скелетна болка, мускулно-скелетна болка в гърдите, болка във врата), анемия, повръщане и гадене. В клинични проучвания при пациенти с онкологично заболяване мускулно-скелетната болка е лека до умерена при 10 % от пациентите и тежка при 3 % от пациентите.

1. Таблично обобщение на нежеланите реакции

   Данните в таблицата по-долу описват нежелани реакции, докладвани от клинични проучвания или спонтанни съобщения. При групирането по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

   Системо-	Нежелани лекарствени реакции
   органен клас поMedDRA	Много чести (≥ 1/10)	Чести(≥ 1/100 до< 1/10)	Нечести (≥ 1/1 000до < 1/100)	Редки(≥ 1/10 000до < 1/1 000)
   Инфекции и инфестации		Сепсис Бронхит Инфекции на горните дихателни пътища Инфекция на пикочнитепътища
   Нарушения на кръвта и лимфната система	Тромбоци- топения Анемияe	Спленомега- лияa Понижен хемоглобинe	Левкоцитозаa	Руптура на слезкатаa Сърповид- ноклетъчна анемия с криза Екстрамедуларнахемопоеза
   Нарушения на имунната система			Свръхчувст- вителност Свръхчувст- вителност към лекарстваa Реакция на присадкатасрещу приемателяb	Анафилак- тична реакция
   Нарушения на метаболизма и храненето		Намален апетитeПовишена лактат дехидрогена-за в кръвта	Хиперурик- емия Повишена пикочна киселина в кръвта	Понижена кръвна захар Псевдо- подаграa (хондро- калциноза/ пиро- фосфатнаартропатия)

   Системо- органен клас по MedDRA	Нежелани лекарствени реакции
   	Много чести (≥ 1/10)	Чести(≥ 1/100 до< 1/10)	Нечести (≥ 1/1 000до < 1/100)	Редки(≥ 1/10 000до < 1/1 000)
   				Нарушения в обема на течностите
   Психичнинарушеиия		Безсъние
   Нарушения нанервната система	Главоболиеa	ЗамаяностХипоестезия Парестезия
   Съдови нарушения		Хипертония Хипотония	Венооклу- зивна болестd	Синдром на нарушена капилярна пропус- кливостaАортит
   Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения		Хемоптиза Диспнея Кашлицаa Орофарингеална болкаa,e Епистаксис	Остър респираторен дистрес синдромa Дихателна недостатъч- ностa Белодробен отокa Белодробен кръвоизлив Интерстици- ална белодробна болестa Белодробна инфилтрацияaХипоксия
   Стомашно-чревни нарушения	Диарияa,eПовръщанеa,e Гаденеa	Болка в устата Запекe
   Хепатобилиарни нарушения		Хепатоме- галия Повишена алкална фосфатаза в кръвта	Повишена аспартат амино- трансферазаПовишена гама глутамил- трансфераза
   Нарушения на кожата и подкожната тъкан	Алопецияa	Обривa Еритема	Макулопапу- лозен обрив	Кожен васкулитa Синдром на Sweets(остра фебрилна неутрофилна дерматоза)

   Системо- органен клас по MedDRA	Нежелани лекарствени реакции
   	Много чести (≥ 1/10)	Чести(≥ 1/100 до< 1/10)	Нечести (≥ 1/1 000до < 1/100)	Редки(≥ 1/10 000до < 1/1 000)
   Нарушения на мускулно- скелетната система исъединителната тъкан	Мускулно- скелетна болкаc	Мускулни спазми	Остеопороза	Намалена костна плътност Обостряне на ревматоиден артрит
   Нарушения на бъбреците и пикочните пътища		Дизурия Хематоурия	Протеинурия	Гломеруло- нефрит Отклонения в уринната находка
   Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение	Умораa Възпаление на лигавицитеa Пирексия	Гръдна болкаa Болкаa Астенияa Неразполо- жениеeПериферен отокe	Реакция на мястото на инжектиране
   Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали врезултат на интервенции		Реакция към трансфузиятаe

   a Вижте подточка „c“ (Описание на избрани нежелани реакции)

   b Има данни за GvHD и смъртни случаи при пациенти след алогенна трансплантация на костен мозък (вж. подточка „c“)

   c Включва болка в костите, болка в гърба, артралгия, миалгия, болка в крайниците, мускулно- скелетна болка, мускулно-скелетна болка в областта на гърдите, болка в шията

   d При постмаркетингови условия са наблюдавани случаи при пациенти, подлагани на трансплантация на костен мозък или мобилизация на PBPC.

   e Нежелани събития с по-висока честота при пациенти на филграстим, в сравнение с плацебо, и свързани с последствията от подлежащото злокачествено заболяване или цитотоксична химиотерапия

2. Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

   Свръхчувствителност

   При клинични проучвания и постмаркетинговия опит са съобщени реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия, обрив, уртикария, ангиоедем, диспнея и хипотония, проявяващи се при началното или последващото лечение. Като цяло съобщенията са по-чести след интравенозно приложение. В някои случаи симптомите се появяват отново след повторно приложение, което предполага причинно-следствена връзка. Употребата на Ratiograstim трябва да бъде преустановена окончателно при пациенти със сериозна алергична реакция.

   Белодробни нежелани събития

   При клинични проучвания и постмаркетингови условия са съобщавани случаи на нежелани реакции, свързани с белия дроб, включващи интерстициална белодробна болест, белодробен оток и белодробна инфилтрация, в някои случаи водещи до белодробна недостатъчност или остър респираторен дистрес синдром (ARDS), които може да имат летален изход (вж.

   точка 4.4).

   Спленомегалия и руптура на слезката

   Случаи на спленомегалия и руптура на слезката са съобщавани след приложение на филграстим.

   Някои случаи на руптура на слезката са имали летален изход (вж. точка 4.4).

   Синдром на нарушена капилярна пропускливост

   Съобщени са случаи на синдром на нарушена капилярна пропускливост при употреба на гранулоцит-колониостимулиращ фактор. Те обикновено настъпват при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, със сепсис, приемащи няколко лекарства за химиотерапия или подложени на афереза (вж. точка 4.4).

   Кожен васкулит

   Съобщава се за кожен васкулит при пациенти, лекувани с филграстим. Механизмът на васкулита при пациенти, получаващи филграстим, не е известен. При дългосрочна употреба кожен васкулит се наблюдава при 2 % от пациентите със SCN.

   Левкоцитоза

   Левкоцитоза (WBC > 50 x 10⁹/l) се наблюдава при 41 % от здравите донори, а преходна тромбоцитопения (тромбоцити < 100 x 10⁹/l) след приложение на филграстим и левкофереза се наблюдава при 35 % от донорите (вж. точка 4.4).

   Синдром на Sweet

   Съобщава се за случаи на синдром на Sweet (остра фебрилна неутрофилна дерматоза) при пациенти, лекувани с филграстим.

   Псевдоподагра (хондрокалциноза/пирофосфатна артропатия)

   Псевдоподагра (хондрокалциноза/пирофосфатна артропатия) е съобщена при пациенти с онкологично заболяване, лекувани с филграстим.

   GvHD

   Има съобщения за GvHD и летални случаи при пациенти, получаващи G-CSF след алогенна трансплантация на костен мозък (вж. точки 4.4 и 5.1).

3. Педиатрична популация

   Данните от клинични проучвания при педиатрични пациенти показват, че безопасността и ефикасността на филграстим са сходни при възрастни и деца, подложени на цитотоксична химиотерапия, което предполага, че няма разлики във фармакокинетиката на филграстим, свързани с възрастта. Единственото постоянно съобщавано нежелано събитие е мускулно- скелетна болка, което не се различава от опита при възрастни.

   Няма достатъчно данни за допълнително оценяване на употребата на филграстим при педиатрични пациенти.

4. Други специални популации

Гериатрична употреба

Не са наблюдавани разлики в безопасността или ефикасността при пациенти на възраст над 65 години при сравнение с по-млади възрастни (> 18 години) пациенти, подложени на цитотоксична химиотерапия, и клиничният опит не показва различия в отговорите между пациенти в старческа възраст и по-млади възрастни пациенти.

Няма достатъчно данни за оценка на употребата на филграстим при гериатрични пациенти за други одобрени показания на филграстим.

Педиатрични пациенти с тежка хронична неутропения (SCN)

Случаи на намалена костна плътност и остеопороза са съобщени при педиатрични пациенти със SCN, подложени на продължително лечение с филграстим.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Ефектите от предозиране на филграстим не са известни.

Преустановяването на терапията с филграстим обикновено води до 50 % намаляване на броя на циркулиращите неутрофили в рамките на 1 до 2 дни с връщане към нормалните нива в рамките на 1 до 7 дни.