DECTOVA 10 mg/ ml - Solution for infusion

Фармакотерапевтична група: Антивирусни средства за системно приложение, инхибитори на невраминидазата

ATC код: J05AH01

Механизъм на действие

Занамивир е инхибитор на невраминидазата на грипния вирус, ензим, който освобождава вирусни частици от плазмената мембрана на заразените клетки и спомага за разпространението на вируса в дихателните пътища.

In vitro активност

Инхибиране на невраминидазата се осъществява при много ниски концентрации на занамивир in vitro, с медиана на стойностите на инхибиране (IC50) от 0,33 nM до 5,77 nM, съответно срещу грипни щамове тип А и тип В.

Резистентност

Селекцията на резистентност по време на лечение със занамивир е рядка. Понижената чувствителност към занамивир се свързва с мутации, които водят до промени в аминокиселините във вирусната невраминидаза или във вирусния хемаглутинин, или и в двете. Субституции в невраминидазата, определящи понижена чувствителност към занамивир, са възникнали по време на

лечение със занамивир при човешки вируси и тези със зоонозен потенциал: E119D, E119G, I223R, R368G, G370D, N434S (A/H1N1); N294S, T325I (A/H3N2); R150K (B); R292K (A/H7N9).

Субституцията Q136K (A/H1N1 и A/H3N2) в невраминидазата определя висока степен на резистентност към занамивир, но е селектирана по време на адаптация към клетъчна култура, а не по време на лечение.

Клиничното влияние на понижената чувствителност при тези вируси не е известно и ефектите от специфичните субституции върху вирусната чувствителност към занамивир може да зависят от щама.

Кръстосана резистентност

Кръстосана резистентност между занамивир и оселтамивир или перамивир е наблюдавана при анализи на инхибирането на невраминидазата. Редица субституции на аминокиселини в невраминидазата, възникнали по време на лечение с оселтамивир или перамивир, водят до понижена чувствителност към занамивир. Клиничното влияние на субституциите, свързани с понижена чувствителност към занамивир и други инхибитори на невраминидазата, е променливо и може да зависи от щама.

Субституцията H275Y е най-честата субституция в невраминидазата, определяща резистентност и се свързва с понижена чувствителност към перамивир и оселтамивир. Тази субституция няма ефект върху занамивир, затова вируси с H275Y субституция запазват напълно чувствителността си към занамивир.

Клинична ефикасност

Провокационно проучване при хора

Проведено е двойносляпо, рандомизирано проучване за изследване на профилактичната антивирусна активност и ефикасност при многократно прилагане на занамивир 600 mg интравенозно на всеки

12 часа, в сравнение с плацебо, при здрави доброволци от мъжки пол, спрямо инфекция от инокулация с грипен вирус A/Texas/91 (H1N1). Занамивир има значим профилактичен ефект спрямо експерименталното инфектиране с грипен вирус тип А, което се доказва от ниската честота на инфекция (14% спрямо 100% позитивна серология в групата на плацебо, р < 0,005), изолиране на вируса от вирусна култура (0% спрямо 100% в групата на плацебо, р < 0,005), както и от намаляването на фебрилитета (14% спрямо 88% в групата на плацебо, р < 0,05), заболяване на горните дихателни пътища (0% спрямо 100% в групата на плацебо, p < 0,005) и общ скор на симптомите (1 спрямо 44 медиана на скора в групата на плацебо, р < 0,001).

Проучване с бронхоалвеоларен лаваж

Проведено е отворено проучване Фаза I, за оценка на фармакокинетиката в серума и в долните дихателни пътища след интравенозно и инхалаторно приложение на занамивир при здрави възрастни участници, в което е използвана течност от бронхоалвеоларен лаваж. Дозата от 600 mg, приложена интравенозно, се доближава в най-голяма степен до концентрациите в течността от епителния слой, постигнати с одобрената доза 10 mg занамивир прах за инхалация, която е с доказана ефикасност в големи клинични проучвания при неусложнен грип.

Проучване при пациенти с усложнен грип Фаза III

Проведено е двойносляпо проучване Фаза ІІІ, за оценка на ефикасността, антивирусната активност и безопасността на занамивир 600 mg два пъти дневно интравенозно, в сравнение с оселтамивир 75 mg перорално два пъти дневно и 300 mg занамивир два пъти дневно интравенозно при хоспитализирани пациенти с грип (на възраст > 16 години). Медианата на възрастта на пациентите е 57 години и 35% (218/615) от пациентите са на възраст ≥ 65 години, като от тях 17% (n=103) са на възраст 65 до <75 години; 14% (n=84) са на възраст 75 до < 85 години, и 5% (n=31) са на възраст ≥ 85 години.

Пациентите са стратифицирани при рандомизация въз основа на времето от началото на симптомите до началото на лечението (≤ 4 дни и 5 до 6 дни). Подходящите пациенти не трябва да са приемали

> 3 дни предходно антивирусно лечение. Началният курс на 5-дневно лечение може да бъде удължен с до 5 допълнителни дни, ако клиничните симптоми или характеристиките на пациента дават основание за по-нататъшно лечение. Първичната крайна точка е времето до клиничен отговор (time to

clinical response, TTCR). Клиничният отговор е дефиниран като съвкупност от стабилизация на жизнените показатели (температура, кислородна сатурация, респираторен статус, сърдечен ритъм и систолно кръвно налягане) или изписване от болницата. Първичният анализ е направен за популацията – положителна за грип (Influenza Positive Population, IPP), състояща се от 488 пациенти. Проучването не постига предварително определената първична цел за доказване на превъзходство на 600 mg занамивир спрямо перорален оселтамивир или 300 mg занамивир по отношение на времето до клиничен отговор (TTCR). Няма значими разлики в TTCR при сравнението на леченията в общата IPP или в две предварително определени подгрупи (Таблица 6).

Таблица 6: Статистически сравнения на TTCR между групата на 600 mg занамивир и всяка друга група (IPP)

Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства“.

Това означава, че по научни съображения до момента не е било възможно да се получи пълна информация за този лекарствен продукт.

Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация и тази КХП съответно ще се актуализира.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Dectova в една или повече подгрупи на педиатричната популация за лечение и профилактика на грип (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Серумната фармакокинетика на занамивир, приложен интравенозно, е проучена при здрави доброволци, приемали единични нарастващи дози от 1 до 1 200 mg и многократни дози от 600 mg два пъти дневно в продължение на 5 дни. Хоспитализирани пациенти с грип също са приемали дози от 300 mg или 600 mg два пъти дневно в продължение на 5 до 10 дни.

Пропорционалност на дозата е наблюдавана при Cmax и AUC на занамивир и не се наблюдава кумулиране на занамивир в серума след многократни интравенозни дози до 600 mg.

Разпределение

Свързването на занамивир с плазмените протеини е в много ниска степен (по-малко от 10%). Обемът на разпределение на занамивир при възрастни е приблизително 16 литра, което се доближава до обема на екстрацелуларната вода.

След приложение на занамивир инфузионен разтвор два пъти дневно, концентрациите в течността от белодробния епителен слой са 60% – 65% от серумните концентрации при съответното време за вземане на пробата 12 часа след прилагане на доза. След приложение на 600 mg занамивир инфузионен разтвор два пъти дневно, медианата на най-ниските концентрации на занамивир в течността от епителния слой варира от 419 ng/ml до 584 ng/ml и са 47% – 66% от тези в началната бронхоалвеоларна проба, след перорално приложение на 10 mg занамивир прах за инхалация два пъти дневно.

Проучвания in vitro показват, че занамивир не е инхибитор или субстрат на транспортерите протеин на резистентност на рака на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP), P-гликопротеин, протеин за екструзия на множество лекарства и токсини (Multidrug And Toxin Extrusion protein, MATE) 1, МАТЕ2-К, транспортер на органични аниони (organic anion transporter, OAT)1, OAT3, полипептид, транспортиращ органични аниони (organic anion transporter polypeptide, OATP)1B1, OATP1B3 и транспортер на органични катиони (organic cation transporter, OCT)2.

Биотрансформация

Няма данни, че занамивир се метаболизира.

Занамивир не е инхибитор на цитохром P450 (CYP)-ензимите CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4. Занамивир не е индуктор на CYP1A2 и 2B6 и въпреки че in vitro е наблюдавано индуциране на CYP3A4 при концентрации, които са 50 пъти по-високи от тези в клиничната практика, въз основа на физиологично базирано фармакокинетично моделиране не се очаква взаимодействие със субстрати на CYP3A4.

Елиминиране

Занамивир се елиминира непроменен в урината чрез гломерулна филтрация. При възрастни с нормална бъбречна функция, елиминационният полуживот е приблизително 2 – 3 часа.

Старческа възраст

Фармакокинетиката при пациенти в старческа възраст е подобна на тази при млади възрастни хора. В популационния фармакокинетичен анализ възрастта няма значим ефект върху фармакокинетиката на занамивир.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на занамивир след интравенозно приложение на доза от 14 mg/kg два пъти дневно при педиатрични пациенти на възраст между 6 месеца и < 6 години и 12 mg/kg при тези на възраст между 6 години и < 18 години, е сходна с тази, наблюдавана при възрастни, които получават интравенозно 600 mg два пъти дневно. Фармакокинетиката на занамивир при пациенти на възраст от 6 месеца до < 18 години (на които е приложена стандартна доза от 12 mg/kg, 14 mg/kg или 600 mg в зависимост от възрастта и телесното тегло) и при възрастни участници (на които е приложена стандартна доза от 600 mg), е сходна (Таблица 7).

Таблица 7: Фармакокинетични параметри при педиатрични и възрастни участници

% CV = коефициент на вариация в проценти, GM = средна геометрична стойност, NA = не е наличен

Бъбречно увреждане

Серумният полуживот на занамивир се увеличава до приблизително 12 – 20 часа при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min). Dectova не е проучван при пациенти с терминален стадий на бъбречно заболяване.

Има ограничени данни за експозицията на занамивир по време на съпътстваща продължителна бъбречно-заместителна терапия и много ограничени данни при диализа.

Чернодробно увреждане

Занамивир не се метаболизира, поради което не се очаква чернодробното увреждане да има ефект. Раса

Фармакокинетични проучвания при здрави участници от Тайланд, Китай и Япония не установяват никакви клинично значими разлики във фармакокинетиката на занамивир при тези популации в сравнение с европеидната раса.

Натриев хлорид Вода за инжекции

Dectova не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

Dectova не трябва да се прилага едновременно с други интравенозни лекарствени продукти или да се приготвя в разтвори, съдържащи глюкоза или други електролити (вж. точка 6.6).

Неотворени флакони

5 години

След разреждане

От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, времето за съхранение при употреба и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и не трябва да надвишава 24 часа при 2 ºC до 8 ºC, освен ако разреждането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

26 ml прозрачен флакон (стъкло тип I) със запушалка ( хлоробутилова гума с покритие), обкатка

(алуминиева) и отчупваща се пластмасова капачка. Опаковка: 1 флакон.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

Подготовка на Dectova

• Количеството на Dectova и общото количество за инфузия зависят от възрастта, теглото и бъбречната функция на пациента (вж. точка 4.2).

• Дозата може да се приложи чрез инфузия, както е доставена или да се разреди с инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) до концентрация, по-голяма от или равна на

  0,2 mg/ml.

• Всеки флакон е само за еднократна употреба. След като обкатката се счупи веднъж, ако остане количество, то трябва да се изхвърли.

  Как да приготвите инфузията за интравенозно приложение:

• Използвайте асептични техники по време на подготовката на дозата.

• Изчислете необходимата доза и количество Dectova.

• Определете количеството инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), което ще се използва за инфузия.

• Използвайки стерилна игла и спринцовка, изтеглете и изхвърлете количество от инжекционния разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) (равно на количеството Dectova) от инфузионния сак.

• Инфузионните сакове може да съдържат допълнително количество инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), което също може да се изтегли, ако е необходимо.

• Използвайки стерилна игла и спринцовка, изтеглете количеството Dectova от флакона(ите) и го добавете към инфузионния сак.

• Изхвърлете неизползваната част от флакона.

• Инфузионният сак трябва внимателно да се размеси с ръка, за да се осигури добро смесване.

• Ако се съхранява в хладилник, инфузионният сак трябва да се извади от хладилника и да се остави да достигне стайна температура преди употреба.