Cosentyx 75 mg - Solution for injection

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на интерлевкините, ATC код:

L04AC10

Механизъм на действие

Секукинумаб е изцяло човешко IgG1/κ моноклонално антитяло, което селективно се свързва и неутрализира проинфламаторния цитокин интерлевкин-17A (IL-17A). Секукинумаб действа като се свързва с IL-17A и инхибира взаимодействието му с IL-17 рецептора, който се експресира върху различни видове клетки, включително кератиноцитите. В резултат на това секукинумаб инхибира освобождаването на проинфламаторни цитокини, хемокини и медиатори на тъканна увреда и намалява IL-17A-медиирания принос в развитието на автоимунните и възпалителните заболявания. Клинично значими нива секукинумаб достигат кожата и намаляват нивото на локалните маркери на възпаление. Като директен ефект лечението със секукинумаб намалява еритема, уплътняването и десквамацията, които са налице в лезиите при плакатен псориазис.

IL-17A е естествено образуващ се цитокин, който участва в нормалния възпалителен и имунен отговор. IL-17A играе ключова роля в патогенезата на плакатния псориазис, псориатичен

артрит и аксиалния спондилоартрит (анкилозиращ спондилит и нерентгенографски потвърден аксиален спондилоартрит) и нивата му са повишени в засегнатата от лезии кожа за разлика от незасегнатата кожа при пациенти с плакатен псориазис и в синовиалната тъкан при пациентите с псориатичен артрит. Честотата на произвеждащите IL-17 клетки също така е значимо по- висока в субхондралния костен мозък на фасетните стави при пациентите с анкилозиращ спондилит. При пациентите с нерентгенографски потвърден аксиален спондилоартрит също са наблюдавани повишени нива на лимфоцити, произвеждащи IL-17A. Инхибирането на IL-17A е показало ефективност при лечението на анкилозиращ спондилит, като така се установява ключовата роля на този цитокин при аксиалния спондилоартрит.

Фармакодинамични ефекти

Серумните нива на общия IL-17A (свободен и свързан със секукинумаб IL-17A) първоначално се повишават при пациентите, получаващи секукинумаб. Следва бавно понижаване вследствие на намаления клирънс на свързания със секукинумаб IL-17A, което показва, че секукинумаб се свързва селективно със свободния IL-17A, играещ ключова роля в патогенезата на плакатния псориазис.

В проучване със секукинумаб, инфилтриращите епидермиса неутрофили и различни, свързани с неутрофилите маркери, които са повишени в кожните лезии при пациенти с плакатен псориазис, са значимо понижени след една до две седмици лечение.

Установено е, че секукинумаб понижава (в рамките на 1 до 2 седмици от лечението) нивата на С-реактивния протеин, който е маркер за наличие на възпаление.

Клинична ефикасност и безопасност

Плакатен псориазис при възрастни

Безопасността и ефикасността на секукинумаб са оценени в четири рандомизирани, двойно слепи, плацебо-контролирани проучвания фаза III при пациенти с умерен до тежък плакатен псориазис, които са кандидати за фототерапия или системна терапия [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. Ефикасността и безопасността на секукинумаб 150 mg и 300 mg са оценени или спрямо плацебо или спрямо етанерцепт. В допълнение, едно проучване оценява схемата на продължителна терапия спрямо схемата на „лечение при нужда“ [SCULPTURE].

От 2 403 пациенти, които са включени в плацебо-контролираните проучвания, 79% не са били лекувани до момента с биологични лекарствени продукти, при 45% е наблюдаван неуспех от терапия, която не е включвала биологични лекарствени продукти, а при 8% е наблюдаван неуспех от приложената терапия с биологични лекарствени продукти (при 6% е наблюдаван неуспех от анти-TNF, а при 2% неуспех от anti-p40). Приблизително 15 до 25% от пациентите в проучванията фаза III имат псориатичен артрит (ПсА) на изходно ниво.

Проучване при псориазис 1 (ERASURE) оценява 738 пациенти. Пациентите, рандомизирани на секукинумаб, получават дози от 150 mg или 300 mg на седмица 0, 1, 2, 3 и 4, последвани от същата доза всеки месец. Проучване при псориазис 2 (FIXTURE) оценява 1 306 пациенти.

Пациентите, рандомизирани на секукинумаб, получават дози от 150 mg или 300 mg на седмица 0, 1, 2, 3 и 4, последвани от същата доза, приложена всеки месец. Пациентите, рандомизирани на етанерцепт получават доза 50 mg два пъти седмично в продължение на 12 седмици, последвана от 50 mg всяка седмица. Както в проучване 1, така и в проучване 2, пациентите, рандомизирани на плацебо, при които не е наблюдавано повлияване на

12-та седмица, преминават на секукинумаб (или 150 mg или 300 mg) на седмица 12, 13, 14 и 15, последвани от същата доза, приложена всеки месец, като се започва от седмица 16. Всички пациенти са проследени до 52 седмици след започване на лечението.

Проучване при псориазис 3 (FEATURE) оценява 177 пациенти, използващи предварително напълнената спринцовка спрямо плацебо 12 седмици след започване на лечението, като целта е да се оцени безопасността, поносимостта и ползата от самостоятелното прилагане на

секукинумаб чрез предварително напълнена спринцовка. Проучване при псориазис 4 (JUNCTURE) оценява 182 пациенти, използващи предварително напълнена писалка спрямо плацебо 12 седмици след започване на лечението, като целта е да се оцени безопасността, поносимостта и ползата от самостоятелното прилагане на секукинумаб чрез предварително напълнена писалка. Както в проучване 3, така и в проучване 4, пациентите, рандомизирани на секукинумаб, получават дози от 150 mg или 300 mg на седмица 0, 1, 2, 3 и 4, последвани от същата доза, приложена всеки месец. Пациентите са рандомизирани също така да получават плацебо на седмица 0, 1, 2, 3 и 4, последвано от същата доза, приложена всеки месец.

Проучване при псориазис 5 (SCULPTURE) оценява 966 пациенти. Всички пациенти получават секукинумаб в дози от 150 mg или 300 mg на седмица 0, 1, 2, 3, 4, 8 и 12, след което са рандомизирани на поддържаща схема да получават същата доза всеки месец, започвайки от седмица 12 или на схема „лечение при нужда“ в същата доза. Пациентите, рандомизирани на схема „лечение при нужда“, не постигат задоволително поддържане на терапевтичния отговор, поради което се препоръчва фиксираната ежемесечна поддържаща схема.

Първичните съставни крайни точки в плацебо и активно контролираните проучвания са процентът пациенти, постигнали терапевтичен отговор PASI 75 и IGA mod 2011 „чиста“ или

„почти чиста“ кожа спрямо плацебо на 12-та седмица (вж. Таблици 4 и 5). Дозата от 300 mg подобрява състоянието на кожата до „чиста“ или „почти чиста“ в крайните точки за ефикасност PASI 90, PASI 100, и IGA mod 2011 0 или 1 във всички проучвания с най-голям ефект на седмица 16, поради тази причина се препоръчва тази доза.

Таблица 4 Обобщение на клиничен отговор PASI 50/75/90/100 & IGA⃰ mod 2011 „чиста“ или „почти чиста“ кожа в проучвания при псориазис 1, 3 и 4 (ERASURE, FEATURE и JUNCTURE)

* IGA mod 2011 е 5-степенна категорийна скала, включваща „0 = чиста“, „1 = почти чиста“, „2 = лек“, „3 = умерен“ или „4 = тежък“, показваща цялостната оценка на лекаря за тежестта на псориазиса, фокусирайки се върху индурацията, еритема и беленето на кожата. Ефект от лечението, дефиниран като „чиста“ или „почти чиста“ кожа представлява липса на признаци на псориазис или нормално до розово оцветяване на лезиите, липса на задебеляване на плаките и липса или минимално локално белене на кожата.

** p-стойности спрямо плацебо и коригирани за множественост: p<0,0001.

Таблица 5 Обобщение на клиничния отговор в проучване при псориазис 2 (FIXTURE)

** p-стойности спрямо етанерцепт: p=0,0250

В допълнително проучване при псориазис (CLEAR) са оценени 676 пациенти. Секукинумаб 300 mg постига първичната и вторичната крайна точка, показвайки превъзходство спрямо устекинумаб по отношение на PASI 90 отговора на седмица 16 (първична крайна точка), бързата поява на PASI 75 отговор на седмица 4 и дългосрочен PASI 90 отговор на седмица 52. По-голямата ефикасност на секукинумаб спрямо устекинумаб по отношение на крайните точки PASI 75/90/100 и IGA mod 2011 0 или 1 („чиста“ или „почти чиста“) се наблюдава рано и продължава през цялото време до седмица 52 (Таблица 6).

Таблица 6 Обобщение на клиничния отговор в проучването CLEAR

* Пациентите, лекувани със секукинумаб, получават 300 mg на седмица 0, 1, 2, 3 и 4, последвани от същата доза на всеки 4 седмици до седмица 52. Пациентите, лекувани с устекинумаб, получават 45 mg или 90 mg на седмица 0 и 4, след което на всеки 12 седмици до седмица 52 (в зависимост от телесното тегло, съгласно одобрения начин на приложение)

** p-стойности спрямо устекинумаб: p<0,0001 за първичната крайна точка PASI 90 на седмица 16 и вторичната крайна точка PASI 75 на седмица 4.

*** p-стойности спрямо устекинумаб: p=0,0001 за вторичната крайна точка PASI 90 на седмица 52

Секукинумаб е ефикасен при пациенти, нелекувани до момента със системна терапия и биологични лекарствени продукти, пациенти, с експозиция на биологични лекарствени продукти/анти-TNF терапия и пациенти, неповлияли се от биологични лекарствени продукти/анти-TNF терапия. Подобрението в PASI 75 при пациентите със съпътстващ псориатичен артрит на изходно ниво е подобно на това в общата популация с плакатен псориазис.

Секукинумаб е свързан с бърза поява на ефикасност с 50% понижение в средния PASI на седмица 3 при доза 300 mg.

Фигура 1 Промяна в течение на времето в процента на средния PASI скор спрямо изходната стойност в проучване 1 (ERASURE)

Седмици лечение

n = брой пациенти, при които е направена оценка

секукинумаб 150 mg (n=243)

секукинумаб 300 mg (n=245) Плацебо (n=245)

PASI %

промяна спрямо изходната стойност

m = number of patients evaluable

Специфични локализации/форми на плакатен псориазис

В две допълнителни плацебо контролирани проучвания се наблюдава подобрение както при псориазиса по ноктите (TRANSFIGURE, 198 пациенти), така и при палмоплантарния плакатен псориазис (GESTURE, 205 пациенти). В проучването TRANSFIGURE секукинумаб превъзхожда плацебо на седмица 16 (46,1% за 300 mg, 38,4% за 150 mg и 11,7% за плацебо) въз основа на установеното значително подобрение спрямо изходното ниво в Индекса, оценяващ тежестта на псориазиса по ноктите - Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI %) при пациенти с умерен до тежък плакатен псориазис със засягане на ноктите. В проучването GESTURE секукинумаб превъзхожда плацебо на седмица 16 (33,3% за 300 mg, 22,1% за 150 mg и 1,5% за плацебо) въз основа на установеното значително подобрение на ррIGA 0 или 1 („чиста“ или

„почти чиста“) при пациенти с умерен до тежък палмоплантарен псориазис.

Плацебо контролирано проучване оценява 102 пациенти с умерено тежък до тежък псориазис на скалпа, дефинирани със скор по Индекс за тежест на псориазиса по скалпа (Psoriasis Scalp Severity Index - PSSI) ≥12, IGA mod 2011 скор само за скалпа 3 или повече и засягане на поне 30% от повърхността на скалпа. Секукинумаб 300 mg превъзхожда плацебо на седмица 12 въз основа на установеното значимо подобрение при отговора, оценен със скор по PSSI 90 (52,9% спрямо 2,0%), така и при отговора IGA mod 2011 0 или 1 само за скалпа (56,9% спрямо 5,9%). Подобрението по отношение на двете крайни точки се запазва при пациентите на секукинумаб, които продължават лечението до седмица 24.

Качество на живот/съобщени от пациентите резултати

Налице е статистически значимо подобрение на седмица 12 (проучвания 1-4) спрямо изходната стойност сравнено с плацебо в DLQI (Dermatology Life Quality Index-Дерматологичен индекс за качество на живот). Средното понижение (подобрение) в DLQI спрямо изходната стойност варира от -10,4 до -11,6 при секукинумаб 300 mg, от -7,7 до -10,1 при секукинумаб 150 mg, спрямо -1,1 до -1,9 при плацебо на седмица 12. Това подобрение се запазва в продължение на 52 седмици (проучвания 1 и 2).

Четиридесет процента от участниците в проучвания 1 и 2 са попълвали Дневник на симптомите при псориазис (Psoriasis Symptom Diary^©). При участниците, попълвали Дневника във всяко едно от тези проучвания, на седмица 12 се наблюдава статистически значимо подобрение

спрямо изходната стойност в съобщаваните от пациентите признаци и симптомите на сърбеж, болка и белене на кожата.

Установява се статистически значимо подобрение в DLQI на седмица 4 спрямо изходното ниво при пациентите на лечение със секукинумаб спрямо пациентите на лечение с устекинумаб (CLEAR) и това подобрение се запазва до седмица 52.

Установява се статистически значимо подобрение на съобщаваните от пациентите признаци и симптоми на сърбеж, болка и белене на кожата, попълнени в Psoriasis Symptom Diary^©, на седмица 16 и седмица 52 (CLEAR) при пациентите на лечение със секукинумаб спрямо пациентите на лечение с устекинумаб.

В проучването при псориазис на скалпа, на седмица 12 спрямо изходното ниво, се установява статистически значимо подобрение (намаляване) на съобщаваните от пациентите признаци и симптоми на сърбеж на скалпа, болка и белене на кожата в сравнение с плацебо.

Педиатрична популация

Плакатен псориазис при педиатрични пациенти

Доказано е, че секукинумаб подобрява признаците и симптомите, както и качеството на живот свързано със здравето, при педиатрични пациенти на възраст на и над 6 години, които имат плакатен псориазис (вж. Таблица 8 и 10).

Тежък плакатен псориазис

Безопасността и ефикасността на секукинумаб са оценени в рандомизирано, двойносляпо, плацебо- и етанерцепт-контролирано проучване фаза III при педиатрични пациенти на възраст от 6 до <18 години с тежък плакатен псориазис, дефиниран чрез PASI скор ≥20, IGA mod 2011 скор 4 и BSA ангажиране ≥10%, които са кандидати за системна терапия. Приблизително 43% от пациентите са имали предходна експозиция на фототерапия, 53% на конвенционална системна терапия, 3% на биологични лекарствени продукти, а 9% са имали съпътстващ псориатичен артрит.

В педиатричното проучване 1 при псориазис са оценени 162 пациенти, които са рандомизирани да приемат ниска доза секукинумаб (75 mg за телесно тегло <50 kg или 150 mg за телесно тегло

≥50 kg), висока доза секукинумаб (75 mg за телесно тегло <25 kg, 150 mg за телесно тегло между ≥25 kg и <50 kg, или 300 mg за телесно тегло ≥50 kg) или плацебо на седмица 0, 1, 2, 3 и 4, последвано от същата доза на всеки 4 седмици, или етанерцепт. Пациентите, рандомизирани на етанерцепт, са получавали 0,8 mg/kg седмично (до максимум 50 mg). Разпределението на пациентите по телесно тегло и възраст при рандомизирането е описано в Таблица 7.

Таблица 7 Разпределение на пациентите по телесно тегло и възраст в педиатрично проучване 1 за псориазис

Пациентите, рандомизирани на плацебо, при които няма отговор на седмица 12, преминават в група на ниска или висока доза секукинумаб (доза въз основа на групата по телесно тегло) и получават изпитваното лекарство на седмица 12, 13, 14 и 15, последвано от същата доза на

всеки 4 седмици, като се започва от седмица 16. Първичните съставни крайни точки са делът на пациентите, които са постигнали отговор PASI 75 и отговор IGA mod 2011 „чиста“ или „почти чиста“ кожа (0 или 1) на седмица 12.

По време на 12-седмичния плацебо-контролиран период, ефикасността на ниската и на високата доза секукинумаб са сравними по отношение на първичните съставни крайни точки. Изчисленото съотношение на шансовете в полза и на двете дози секукинумаб е статистически значимо, както за отговора PASI 75, така и за IGA mod 2011 0 или 1.

Всички пациенти са проследявани за ефикасност и безопасност по време на 52 седмици след първата доза. Процентът пациенти, постигнали отговор PASI 75 и IGA mod 2011 „чиста“ или

„почти чиста“ кожа (0 или 1), показва разлика между групите, лекувани със секукинумаб и плацебо, при първата визита на седмица 4 след изходното ниво, като разликата става по- изразена на седмица 12. Отговорът се поддържа по време на целия 52-седмичен период (вж. Таблица 8). Подобрението в степента на отговор PASI 50, 90, 100 и Индекса за дерматологично качество на живот при деца (Children’s Dermatology Life Quality Index, CDLQI) скор 0 или 1 също са запазени по време на целия 52-седмичен период.

В допълнение, честотите на отговор PASI 75, IGA 0 или 1, PASI 90 на седмици 12 и 52 и за двете групи с ниска и висока доза секукинумаб са по-високи, в сравнение с честотите на отговор за пациентите, лекувани с етанерцепт (вж. Таблица 8).

След седмица 12 ефикасността при ниската и високата доза секукинумаб са сравними, въпреки че ефикасността на по-високата доза е по-голяма при пациенти ≥50 kg. Профилите на безопасност за ниската и високата доза са сравними и съответстват с профила на безопасност при възрастни пациенти.

Таблица 8 Обобщение на клиничния отговор при педиатрични пациенти с тежък псориазис на седмица 12 и 52 (педиатрично проучване 1 при псориазис)*

По-голям процент педиатрични пациенти, лекувани със секукинумаб, съобщават за подобрение на качеството на живот, свързано със здравето, оценено чрез CDLQI скор 0 или 1, в сравнение с плацебо на седмица 12 (ниска доза 44,7%, висока доза 50%, плацебо 15%). С времето, до седмица 52 включително, и двете дозови групи на секукинумаб са с числено по-високи резултати, спрямо групата на етанерцепт (ниска доза 60,6%, висока доза 66,7%, етанерцепт 44,4%).

Умерен до тежък плакатен псориазис

Прогнозира се, че секукинумаб ще е ефективен за лечение на педиатрични пациенти с умерен плакатен псориазис въз основа на доказаната връзка между ефикасността и отговора към експозицията при възрастни пациенти с умерен до тежък плакатен псориазис, както и на сходствата в протичането на заболяването, патофизиологията и лекарствения ефект при възрастни и педиатрични пациенти при еднакви нива на експозиция.

Освен това безопасността и ефикасността на секукинумаб са оценени в многоцентрово открито проучване фаза III, с две рамена, с паралелни групи при педиатрични пациенти на възраст от 6 до <18 години, с умерен до тежък плакатен псориазис, дефиниран чрез PASI скор ≥12, IGA mod 2011 скор ≥3 и BSA ангажиране ≥10%, които са кандидати за системна терапия.

В педиатрично проучване 2 при псориазис са оценени 84 пациенти, които са рандомизирани на ниска доза секукинумаб (75 mg за телесно тегло <50 kg или 150 mg за телесно тегло ≥50 kg) или висока доза секукинумаб (75 mg за телесно тегло <25 kg, 150 mg за телесно тегло между ≥25 kg и <50 kg или 300 mg за телесно тегло ≥50 kg) на седмица 0, 1, 2, 3 и 4, последвано от същата доза на всеки 4 седмици. Разпределението на пациентите по телесно тегло и възраст при рандомизирането е описано в Таблица 9.

Таблица 9 Разпределение на пациентите по телесно тегло и възраст в педиатрично проучване 2 при псориазис

Първичните съставни крайни точки са процентът пациенти, които са постигнали отговор PASI 75 и отговор IGA mod 2011 „чиста“ или „почти чиста“ кожа (0 или 1) на седмица 12.

Ефикасността на ниската и високата доза на секукинумаб са сравними и показват статистически значимо подобрение, в сравнение с историческите данни за плацебо, за първичните съставни крайни точки. Изчислената постериорна вероятност за позитивен ефект от лечението е 100%.

Пациентите са проследени за ефикасност в рамките на период от 52 седмици след първото приложение. Ефикасност (дефинирана чрез PASI 75 и IGA mod 2011“чиста“ или „почти чиста“ кожа [0 или 1]) е наблюдавана още след първата визита на седмица 2 след изходното ниво, а процентът пациенти, които са постигнали отговор PASI 75 и IGA mod 2011“чиста“ или „почти чиста“ кожа (0 или 1) се повишава до седмица 24 и се запазва до седмица 52. Подобрение в PASI 90 и PASI 100 също се наблюдава на седмица 12, повишава се до седмица 24 и се запазва до седмица 52 (вж. Таблица 10).

Профилите на безопасност на ниската доза и на високата доза са сравними и съответстват на профила на безопасност при възрастни пациенти.

Таблица 10 Обобщение на клиничния отговор при умерен до тежък плакатен псориазис при педиатрични пациенти на седмици 12 и 52 (педиатрично проучване 2 при псориазис)*

Тези резултати в популацията от педиатрични пациенти с умерен до тежък плакатен псориазис потвърждават прогнозните предположения въз основа на връзката между ефикасността и отговора към експозицията при възрастни пациенти, споменати по-горе.

В групата с ниска доза 50% и 70,7% от пациентите са постигнали CDLQI скор 0 или 1, съответно на седмица 12 и 52. В групата с висока доза 61,9% и 70,3% са постигнали CDLQI скор 0 или 1, съответно на седмица 12 и 52.

Ювенилен идиопатичен артрит (ЮИА)

Артрит, свързан с ентезит (ERA) и ювенилен псориатичен артрит (ЮПсА)

Ефикасността и безопасността на секукинумаб са оценени при 86 пациенти в едно двойносляпо, плацебо-контролирано, оценяващо настъпили събития, рандомизирано, фаза III проучване от три части при пациенти на възраст 2 до <18 години с активен ERA или ЮПсА, диагностицирани въз основа на модифицирани критерии на Международна лига на асоциациите за ревматология (International League of Associations for Rheumatology, ILAR) за класифициране на ЮИА. Проучването се състои от открита част (Част 1), в която всички пациенти получават секукинумаб до седмица 12. Пациенти, показващи ЮИА ACR 30 отговор на седмица 12, са включени в двойносляпата фаза Част 2, и са рандомизирани 1:1 да продължат лечението със секукинумаб или да започнат лечение с плацебо (рандомизирано оттегляне) до седмица 104 или докато настъпи обостряне. Пациенти с настъпило обостряне, след това са включени в открито лечение със секукинумаб до седмица 104 (Част 3).

Подтиповете пациенти с ЮИА при включване в проучването са: 60,5% с ERA и 39,5% с ЮПсА, които са имали недостатъчен отговор, или са с непоносимост към ≥1 модифициращо болестта антиревматоидно средство (DMARD) и ≥1 нестероидно противовъзпалително средство (НСПВС). На изходно ниво употреба на MTX се съобщава при 65,1% от пациентите; (63,5% [33/52] от пациентите с ERA и 67,6% [23/34] от пациентите с ЮПсА). При 12 от 52 пациенти с ERA е прилагано съпътстващо лечение със сулфасалазин (23,1%). При пациенти с телесно тегло на изходно ниво <50 kg (n=30) е прилагана доза 75 mg, а при пациенти с телесно тегло

≥50 kg (n=56) е прилагана доза 150 mg. Възрастта на изходно ниво е в границите от 2 до

17 години, като 3 пациенти са на възраст между 2 до <6 години, 22 пациенти са на възраст 6 до

<12 години и 61 пациенти са на възраст 12 до <18 години. На изходно ниво скорът за активност на заболяването при ювенилен артрит (Juvenile Arthritis Disease Activity Score, JADAS-27) е 15,1 (SD:7,1).

Първичната крайна точка е времето до обостряне в периода на рандомизираното оттегляне (Част 2). Обострянето на заболяването е дефинирано като ≥30% влошаване в поне три от шестте критерия за ЮИА ACR отговор и ≥30% подобрение в не повече от един от шестте критерия за ЮИА ACR отговор и минимум две активни стави.

В края на Част 1, 75 от 86 (87,2%) пациенти показват ЮИА ACR 30 отговор и са включени в Част 2.

Проучването постига първичната си крайна точка като показва статистически значимо удължаване на времето до обостряне на заболяването при пациенти, лекувани със секукинумаб, спрямо плацебо в Част 2. Рискът от обостряне е намален със 72% при пациенти, лекувани със секукинумаб, спрямо пациенти, лекувани с плацебо в Част 2 (коефициент на риск = 0,28, 95% CI: 0,13 до 0,63, p<0,001) (Фигура 2 и Таблица 11). По време на Част 2 общо 21 пациенти в групата с плацебо са получили събитие с обостряне (11 с ЮПсА и 10 с ERA) спрямо

10 пациенти в групата със секукинумаб (4 с ЮПсА и 6 с ERA).

Фигура 2 Оценки по Kaplan-Meier за времето до възникване на обостряне в Част 2

Съотношение на пациентите с обостряне на

заболяването (%)

Време (дни)

Секукинумаб ------ Плацебо в Част 2 + Цензурирано

Брой пациенти в риск

Секукинумаб 37 36 34 33 32 30 30 29 29 29 25 25 24 23 23 23 23 23 23 21 21 21 20 14 0

Плацебо в Част 2 38 38 32 29 28 25 22 21 21 21 20 20 19 19 19 18 18 16 16 15 15 15 15 10 0

Таблица 11 Анализ на преживяемостта за времето до обостряне на заболяването – Част 2

В откритата Част 1 всички пациенти са получавали секукинумаб до седмица 12. На седмица 12

83,7%, 67,4% и 38,4% от децата са съответно с ЮИА ACR 50, 70 и 90 отговор (Фигура 3). Началото на действието на секукинумаб настъпва още на седмица 1. На седмица 12 скорът JADAS-27 е 4,64 (SD:4,73), а средното понижение от изходно ниво в JADAS-27 е -10,487 (SD:7,23).

Фигура 3 ЮИА ACR 30/50/70/90 отговор при участници до седмица 12 в Част 1*

Процент пациенти с отговор

Време (седмици)

*за обработката на липсващи стойности е използвана импутация на пациенти без отговор

Данните във възрастовата група от 2 до <6 години са неубедителни поради малкия брой включени в проучването пациенти на възраст под 6 години.

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Cosentyx при плакатен псориазис при педиатрични пациенти на възраст от раждането до под 6 години и при хроничен идиопатичен артрит при педиатрични пациенти на възраст от раждането до под 2 години (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Повечето фармакокинетични свойства, наблюдавани при пациенти с плакатен псориазис, псориатичен артрит и анкилозиращ спондилит са сходни.

Педиатрична популация

Плакатен псориазис

В сборни данни от двете педиатрични проучвания, на пациентите с умерен до тежък плакатен псориазис (на възраст от 6 до под 18 години) е прилаган секукинумаб при препоръчителната схема на прилагане за педиатрични пациенти. На седмица 24 пациентите с телесно тегло ≥25 и

<50 kg са имали средна ± SD най-ниска концентрация в стационарно състояние

19,8 ± 6,96 µg/ml (n=24) след 75 mg секукинумаб, а пациентите с телесно тегло ≥50 kg са имали средна ± SD най-ниска концентрация 27,3 ± 10,1 µg/ml (n=36) след 150 mg секукинумаб.

Средната ± SD най-ниска концентрация в стационарно състояние при пациенти с телесно тегло

<25 kg (n=8) е била 32,6 ± 10,8 µg/ml на седмица 24 след доза 75 mg.

Ювенилен идиопатичен артрит

В едно педиатрично проучване при пациентите с ERA и ЮПсА (на възраст 2 до по-малко от 18 години) е прилаган секукинумаб в препоръчителния педиатричен дозов режим. На седмица 24 пациентите с тегло <50 kg и с тегло ≥50 kg имат средна ± SD най-ниска концентрация в стационарно състояние 25,2±5,45 µg/ml (n=10) и съответно 27,9±9,57 µg/ml (n=19).

Възрастна популация

Абсорбция

След подкожно приложение на единична доза 300 mg, под формата на разтвор, при здрави доброволци, секукинумаб достига пикова концентрация в серума 43,2±10,4 μg/ml между 2 и 14 дни след прилагане на дозата.

Въз основа на данни от популационен фармакокинетичен анализ, след подкожно приложение на единична доза 150 mg или 300 mg при пациенти с плакатен псориазис, секукинумаб достига пикова концентрация в серума съответно 13,7±4,8 µg/ml или 27,3±9,5 µg/ml между 5 и 6 дни след прилагане на дозата.

След първоначалното ежеседмично приложение през първия месец, времето за достигане на максимална концентрация е между 31 и 34 дни, въз основа на данни от популационния фармакокинетичен анализ.

Въз основа на симулационни данни, пиковите концентрации в стационарно състояние (Cmax,ss) след подкожно приложение на 150 mg и 300 mg са били съответно 27,6 µg/ml и 55,2 µg/ml.

Данните от популационния фармакокинетичен анализ показват, че стационарно състояние се достига след 20 седмици при ежемесечно приложение.

Сравнено с експозицията след прилагане на единична доза, данните от популационния фармакокинетичен анализ показват, че пациентите имат 2-кратно повишение на пиковата серумна концентрация и площта под кривата (AUC) след многократно ежемесечно приложение, в периода на поддържащата терапия.

Популационният фармакокинетичен анализ показва, че секукинумаб се абсорбира със средна абсолютна бионаличност 73% при пациентите с плакатен псориазис. В проучванията абсолютната бионаличност варира между 60 и 77%, където е изчислявана.

Бионаличността на секукинумаб при пациенти с ПсА е 85% въз основа на популационен фармакокинетичен модел.

След подкожно приложение на една инжекция от 300 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка при пациенти с плакатен псоризис, системната експозиция на секукинумаб е подобна на предходно наблюдаваната при две инжекции от 150 mg.

Разпределение

Средният обем на разпределение в крайната фаза (Vz), след еднократно интравенозно приложение варира от 7,10 до 8,60 литра при пациентите с плакатен псориазис, което предполага, че разпределението на секукинумаб в периферните компартименти е ограничено.

Биотрансформация

По-голямата част от елиминирането на IgG се осъществява чрез вътреклетъчен катаболизъм, след течнофазова или рецептор-медиирана ендоцитоза.

Елиминиране

Средният системен клирънс (CL) след еднократно интравенозно приложение при пациенти с плакатен псориазис варира от 0,13 до 0,36 литра/ден. При популационен фармакокинетичен анализ средният системен клирънс (CL) е 0,19 литра/ден при пациенти с плакатен псориазис. CL не се повлиява от пола. Клирънсът е дозо- и време-независим.

Средният елиминационен полуживот, изчислен при популационния фармакокинетичен анализ, е 27 дни при пациенти с плакатен псориазис, варирайки от 18 до 46 дни в различните проучвания при псориазис с интравенозно приложение.

Линейност/нелинейност

Фармакокинетиката на секукинумаб след еднократно и многократно приложение при пациенти с плакатен псориазис е определена в няколко проучвания с интравенозно приложение на дози от 1 x 0,3 mg/kg до 3 x 10 mg/kg и подкожно приложение на дози от 1 x 25 mg до многократно приложение на дози от 300 mg. Експозицията е пропорционална на дозата при всички схеми на приложение.

Специални популации

Пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане

Липсват фармакокинетични данни при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане. Бъбречното елиминиране на интактния секукинумаб - IgG моноклонално антитяло, се очаква да е ниско и от минимално значение. IgG се елиминира предимно чрез катаболизъм и увреждането на черния дроб не се очаква да има влияние върху клирънса на секукинумаб.

Влияние на теглото върху фармакокинетиката

Клирънсът и обемът на разпределение на секукинумаб се повишават при повишаване на телесното тегло.

Трехалоза дихидрат Хистидин

Хистидинов хидрохлорид монохидрат Метионин

Полисорбат 80 Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

2 години

Ако е необходимо, Cosentyx може да се съхранява извън хладилник за еднократен период до

4 дни на стайна температура, която не надвишава 30°C.

Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява. Съхранявайте в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

Cosentyx 75 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка се доставя в 0,5 ml предварително напълнена стъклена спринцовка с глава на буталото от бромобутилова гума със силиконово покритие, с прикрепена игла 27G x ½″ и с твърда защитна капачка на иглата от стирен-бутадиенова гума, поставена в автоматичен предпазител на иглата от поликарбонат.

Cosentyx 75 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка се предлага в единични опаковки, съдържащи 1 предварително напълнена спринцовка и в групови опаковки, съдържащи 3 (3 опаковки по 1) предварително напълнени спринцовки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

Cosentyx 75 mg инжекционен разтвор се предоставя в предварително напълнена спринцовка за еднократна употреба за индивидуално приложение. Спринцовката трябва да се извади от хладилника 20 минути преди инжектирането, за да може да достигне стайна температура.

Преди употреба се препоръчва предварително напълнената спринцовка да се огледа добре. Течността трябва да бъде бистра. На цвят може да варира от безцветна до бледожълта.

Възможно е да видите малко мехурче въздух, което е нормално. Не използвайте, ако течността съдържа лесно видими частици, ако е мътна или видимо кафява. Подробни указания относно начина на употреба са предоставени в листовката.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.