Synflorix (--) - Suspension for injection

Фармакотерапевтична група: ваксини, пневмококови ваксини, ATC код: J07AL52 Епидемиологични данни

Десетте пневмококови серотипа, включени в тази ваксина, представляват главните серотипове, причиняващи заболяване в Европа, отговорни за приблизително 56% до 90% от инвазивните пневмококови заболявания (IPD) при деца на възраст < 5 години. При тази възрастова група, серотиповете 1, 5 и 7F стават причина за 3,3% до 24,1% от случаите на IPD в зависимост от държавата и проучения период от време.

Пневмонията с различна етиология е водеща причина за заболеваемост и смъртност в детската възраст глобално. В проспективни проучвания, Streptococcus pneumoniae е определен като отговорен за 30-50% от случаите на пневмония.

Острият отит на средното ухо (Acute otitis media, AOM) е често заболяване в детската възраст с различна етиология. За 60-70% от клиничните епизоди на AOM може да са отговорни бактерии. Streptococcus pneumoniae и нетипизируем Haemophilus influenzae (NTHi) са най-честите причинители на бактериален AOM в света.

Ефикасност и ефективност в клинични изпитвания

В едно обширно, двойносляпо, клъстер-рандомизирано, контролирано клинично изпитване фаза III/IV във Финландия (FinIP), децата са рандомизирани в четири групи, в зависимост от двете схеми за имунизация при кърмачета [2-дозова (на 3-, 5-месечна възраст) или 3-дозова (на 3-, 4-, 5-месечна възраст) схема за първична имунизация, последвана от бустер доза от

11-месечна възраст] да получават или Synflorix (2/3^ти от клъстерите) или хепатитни ваксини като контрола (1/3^та от клъстерите). В наваксващите кохорти, деца на възраст между

7-11 месеца при първата доза ваксина, получават Synflorix или хепатит B контролна ваксина съгласно 2-дозовата схема за първична имунизация, последвани от една бустер доза и деца на възраст между 12-18 месеца при първата доза ваксина, получават 2 дози от Synflorix или хепатит A контролна ваксина. Средното проследяване след първата ваксинация е

24 до 28 месеца за инвазивно заболяване и диагностицирана в болница пневмония. В едно гнездово изпитване, кърмачетата се проследяват до приблизително 21-месечна възраст, за да се оцени въздействието върху назофарингеалното носителство и диагностицирания от лекар остър отит на средното ухо, съобщен от родителите.

В едно обширно, рандомизирано, двойносляпо клинично изпитване фаза III (Clinical Otitis Media and Pneumonia Study - COMPAS), проведено в Аржентина, Панама и Колумбия, здрави кърмачета на възраст от 6 до 16 седмици получават или Synflorix или хепатит B контролна ваксина на 2-, 4- и 6-месечна възраст, последвани съответно от Synflorix или хепатит A контролна ваксина на 15- до 18-месечна възраст.

Инвазивно пневмококово заболяване (което включва сепсис, менингит, бактериемична пневмония и бактериемия)

Ефективност/ефикасност при кохорта кърмачета на възраст под 7 месеца при включване

Ефективността или ефикасността на ваксината (VE) е доказана при предотвратяване на културелно потвърдено IPD, дължащо се на ваксинални пневмококови серотипове, когато Synflorix се прилага при кърмачета по схемите 2+1 или 3+1 във FinIP или по схемата 3+1 в COMPAS (вж. Таблица 1).

Таблица 1: Брой случаи на IPD от ваксинални серотипове и ефективност на ваксината (FinIP) или ефикасност на ваксината (COMPAS) при кърмачета на възраст под 7 месеца при включване, получили поне една доза от ваксината (Обща ваксинирана кохорта кърмачета; Infant total vaccinated cohort)

IPD Инвазивно пневмококово заболяване

VE Ефективност на ваксината (FinIP) или ефикасност на ваксината (COMPAS)

N Брой участници в група

CI Доверителен интервал

1. Във FinIP освен серотипове 6B и 14, случаи на IPD от културелно потвърдени ваксинални серотипове, включват и 7F (1 случай в клъстера Synflorix 2 +1), 18C, 19F и 23F (1 случай във всеки от контролните клъстери). В COMPAS освен серотипове 6B и 14, в контролната група са открити серотиповете 5 (2 случая), 18C (4 случая) и 23F (1 случай).

2. 2-те групи от контролните клъстери при кърмачетата са обединени

3. p-стойност < 0,0001

4. p-стойност = 0,0009

5. в ATP кохортата VE е 100% (95% CI: 74,3-100; 0 срещу 16 случая)

При FinIP цялостната наблюдавана VE срещу културелно потвърдено IPD е 100% (95% CI: 85,6; 100; 0 срещу 14 случая) при схемата 3+1, 85,8% (95% CI: 49,1; 97,8; 2 срещу 14 случая)

при схемата 2+1 и 93,0% (95% CI: 74,9; 98,9; 2 срещу 14 случая), без значение от първичната

схема на имунизация. В COMPAS тя е 66,7% (95% CI: 21,8; 85,9; 7 срещу 21 случая).

Ефикасност след наваксваща (catch-up) имунизация

Сред 15 447 деца от наваксващите (catch-up) ваксинирани кохорти, в групите на Synflorix не е имало случаи на културелно потвърдено IPD, докато в контролните групи са наблюдавани

5 случая на IPD с ваксинални серотипове (серотипове 4, 6B, 7F, 14 и 19F).

Пневмония

Ефикасността срещу пневмония е оценена в COMPAS. Средната продължителност на проследяването от 2 седмици след 3-та доза в ATP кохортата е била 23 месеца (диапазон от

0 до 34 месеца) за междинния анализ (IA) и 30 месеца (диапазон от 0 до 44 месеца) за анализа в края на проучването. В края на този IA или на периода на проследяване на ATP кохортата в края на проучването, средната възраст е била съответно 29 месеца (диапазон от 4 до 41 месеца) и 36 месеца (диапазон от 4 до 50 месеца). Процентът на лицата, които са получили бустер доза в ATP кохортата е бил 92,3% при двата анализа.

Ефикасността на Synflorix срещу първи епизоди на вероятно бактериална пневмония, придобита в обществото (CAP), настъпили от 2 седмици след прилагането на 3-тата доза, е била

установена в ATP кохортата (P стойност ≤ 0,002) при междинния анализ (ръководен от брой събития (event-driven); първична цел). Вероятно бактериалната CAP (B-CAP) се дефинира като рентгенологично потвърдени случаи на CAP с алвеоларно консолидиране/плеврален излив на рентгенография на гръден кош, или с неалвеоларни инфилтрати, но със C-реактивен протеин (CRP) ≥ 40 mg/l.

Ефикасността на ваксината срещу B–CAP, наблюдавана при междинния анализ, е представена по-долу (таблица 2).

Таблица 2: Брой и проценти на участниците с първи епизоди на B–CAP, настъпили от 2 седмици след прилагането на 3-тата доза на Synflorix или на контролната ваксина, и ефикасност на ваксината (ATP кохорта)

N Брой на участниците в група

n/% брой/процент на участниците, съобщили първи епизод на B–CAP по всяко време от 2 седмици след прилагането на 3-тата доза

CI Доверителен интервал

При междинния анализ (ATP кохорта) ефикасността на ваксината срещу първи епизоди на CAP

с алвеоларно консолидиране или плеврален излив (C–CAP, дефиниция на СЗО) е 25,7% (95% CI: 8,4; 39,6), и срещу първи епизоди на клинично подозирана CAP, насочени за рентгенография, е 6,7% (95% CI: 0,7; 12,3).

При анализа в края на проучването (ATP кохорта) ефикасността на ваксината (първи епизоди) срещу B–CAP е 18,2% (95% CI: 4,1; 30,3), срещу C–CAP 22,4% (95% CI: 5,7; 36,1), и срещу

клинично подозирана CAP, насочени за рентгенография, е 7,3% (95% CI: 1,6; 12,6).

Ефикасността е 100% (95% CI: 41,9; 100) срещу бактериемична пневмококова пневмония или емпием, дължащи се на ваксинални серотипове. Защитата срещу B–CAP преди бустер доза и по време на или след бустер доза е съответно 13,6% (95% CI: -11,3; 33,0) и 21,7% (95% CI: 3,4;

36,5). За C–CAP тя е съответно 15,1% (95% CI: -15,5; 37,6) и 26,3% (95% CI: 4,4; 43,2).

Намаляването на B–CAP и C–CAP е най-голямо при деца на възраст < 36 месеца (ефикасност на ваксината съответно 20,6% (95% CI: 6,5; 32,6) и 24,2% (95% CI: 7,4; 38,0)). Резултатите за ефикасността на ваксината при деца на възраст > 36 месеца предполагат постепенно отслабване на защитата. Понастоящем не е установено персистиране на защитата срещу B–CAP и C–CAP при възраст над 36 месеца.

Резултатите от проучването COMPAS, което е проведено в Латинска Америка, трябва да бъдат внимателно интерпретирани поради възможните разлики в епидемиологията на пневмонията в различните географски райони.

В проучването FinIP, ефективността на ваксината за намаляване на случаите на диагностицирана в болница пневмония (идентифицирани въз основа на МКБ-10 кодовете за пневмония) е 26,7% (95% CI: 4,9; 43,5) при 3+1 схемата при кърмачета и 29,3% (95% CI: 7,5; 46,3) при 2+1 схемата при кърмачета. За наваксващата ваксинация, ефективността на ваксината е 33,2% (95% CI: 3,0; 53,4) при 7-11-месечната кохорта и 22,4% (95% CI: -8,7; 44,8) при 12-18-месечната кохорта.

Остър отит на средното ухо (AOM)

Проведени са две изпитвания за ефикасност, COMPAS и POET (Pneumococcal Otitis Media Efficacy Trial), с пневмококови конюгатни ваксини, съдържащи протеин D: Synflorix и една 11-валентна конюгатна ваксина за изследователски цели (която в допълнение съдържа

серотип 3), съответно.

В COMPAS, 7 214 участници [Обща ваксинирана кохорта, Total Vaccinated cohort (TVC)] са включени в анализа за ефикасност срещу AOM, от които 5 989 участници са в ATP кохортата (Таблица 3).

Таблица 3: Ефикасност на ваксината срещу AOM⁽¹⁾ в COMPAS

CI Доверителен интервал

1. Първи епизод

2. Период на проследяване за максимум 40 месеца от 2 седмици след третата доза от първичната имунизация

3. Статистически незначителeн чрез предварително определени критерии (Едностранен p=0,032). В TVC кохортата, обаче, ефикасността на ваксината срещу първи клиничен епизод на AOM е 19% (95% CI: 4,4; 31,4).

4. Статистически незначителен.

В друго голямо рандомизирано двойносляпо изпитване (POET), проведено в Чехия и Словакия, 4 907 кърмачета (ATP кохорта) получават или 11-валентната ваксина за изследователски цели (11Pn-PD), съдържаща 10-те серотипа на Synflorix (заедно със серотип 3, за който не е доказана ефикасност) или контролна ваксина (хепатит А ваксина) съгласно 3, 4, 5 и 12-15 месеци схема на имунизация.

Ефикасността на 11 Pn-PD ваксината срещу първа поява на епизод на AOM, свързан със серотип, съдържащ се във ваксината, е 52,6% (95% CI: 35,0; 65,5). Серотипово-специфична ефикасност срещу първи епизод на AOM е доказана за серотиповете 6B (86,5%, 95%CI: 54,9; 96,0), 14 (94,8%, 95% CI: 61,0; 99,3), 19F (43,3%, 95% CI: 6,3; 65,4) и 23F (70,8%, 95% CI: 20,8;

89,2). За другите серотипове, съдържащи се във ваксината, броят на случаите с AOM е твърде малък, за да може да се направи някакво заключение относно ефикасността. Ефикасността срещу какъвто и да е епизод на AOM, дължащ се на който и да е пневмококов серотип, е 51,5% (95% CI: 36,8; 62,9). Ефикасността на ваксината срещу първи епизод на NTHi AOM е 31,1% (95% CI: -3,7; 54,2, незначителен). Ефикасността срещу всеки епизод на NTHi AOM е 35,3% (95% CI: 1,8; 57,4). Изчислената ефикасност на ваксината срещу какъвто и да е клиничен епизод на отит на средното ухо, независимо от етиологията, е 33,6% (95% CI: 20,8; 44,3).

Въз основа на направена имунологична връзка между функционалния ваксинен отговор (OPA) на Synflorix и 11-–валентната формулировка, използвана по време на POET, се очаква, че Synflorix осигурява подобна защитна ефикасност срещу пневмококов AOM.

Не е установено увеличаване на честотата на AOM, дължащ се на други бактериални патогени или на неваксинални/несвързани с ваксината серотипове, както в COMPAS (въз основа на малък брой съобщени случаи), така и в изпитването POET.

Ефективността срещу диагностициран от лекар AOM, съобщен от родителите, е проучена в гнездово проучване в рамките на FinIP изпитването. Ефективността на ваксината е 6,1% (95% CI: -2,7; 14,1) за 3+1 схемата и 7,4% (95% CI -2,8; 16,6) за 2+1 схемата за тази AOM крайна точка във ваксинираната кохорта кърмачета.

Влияние върху назофарингеалното носителство (Nasopharyngeal carriage, NPC)

Ефектът на Synflorix върху назофарингеалното носителство е проучван в 2 двойнослепи рандомизирани изпитвания с използване на неактивна контрола: в гнездовото проучване на FinIP във Финландия (5 023 участника) и в COMPAS (1 700 участника).

И в COMPAS, и в гнездовото финландско изпитване, Synflorix намалява носителството на ваксиналните типове със забележимо увеличение на неваксиналните (с изключение на свързаните с ваксината) серотипове, наблюдавано след бустер. Резултатите не са били статистически значими по протежение на всички анализи в COMPAS. Взети заедно, обаче, е налице тенденция за намаляване на цялостното пневмококово носителство.

В двете изпитвания е установено значително намаляване на отделните серотипове 6B и 19F. В гнездовото финландско изпитване, е установено също значително намаляване на отделните серотипове 14, 23F и, при 3-дозовата схема за първична имунизация, на кръстосано реагиращия серотип 19A.

В едно клинично проучване NPC е оценено при HIV-положителни кърмачета (N = 83) и HIV-отрицателни кърмачета, родени от HIV-положителни майки (N = 101) и сравнено с HIV-отрицателни кърмачета, родени от HIV-отрицателни майки (N = 100). Експозицията на HIV или инфекция изглежда не повлиява ефекта на Synflorix върху пневмококовото носителство до 24-27-месечна възраст, т.е. до 15 месеца след бустер ваксинацията.

Ефективност при постмаркетингово наблюдение

В Бразилия, Synflorix е въведен в националната имунизационна програма (NIP) като се използва схемата 3+1 при кърмачета (на възраст 2, 4, 6 месеца и бустер доза на 12 месеца), с наваксваща кампания при деца до 2-годишна възраст. Въз основа на почти 3 години наблюдение след въвеждането на Synflorix, едно съответстващо проучване с контролиране на случаите (a matched case-control study) докладва значително намаление на културелно- или PCR-потвърдени IPD от всеки серотип във ваксината, и на IPD, дължащи се на отделните серотипове 6B, 14 и 19A.

Таблица 4: Резюме на ефективността на Synflorix по отношение на IPD в Бразилия

• Инвазивна пневмония или бактериемия

• Менингит

1. Културелно- или PCR-потвърдени IPD

2. Коригираната ефективност представлява процентното намаление на IPD в групата на ваксинираните със Synflorix в сравнение с неваксинираната група, при контрол на смущаващите фактори.

3. Културелно- или PCR-потвърдени случаи за серотипове 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F и 23F, допринасящи за анализа.

4. Отделни серотипове, за които е достигната статистическа значимост в анализа за ефективност, при контрол на смущаващите фактори (не е извършена корекция за множественост).

Във Финландия, Synflorix е въведен в NIP със схема 2+1 при кърмачета (на възраст 3, 5 месеца и една бустер доза на 12 месеца) без наваксваща кампания. Сравнението на честотата преди и след NIP предполага значително намаление на честотата на всяко културелно-потвърдено IPD, на IPD от всеки серотип във ваксината и на IPD, дължащо се на серотип 19A.

Таблица 5: Честота на IPD и съответстващо намаление на честотата във Финландия

1. Относителното намаление на честотата показва с колко е намаляла честотата на IPD при деца на възраст ≤ 5 години в кохортата на Synflorix (проследена за 3 години след въвеждането в NIP) спрямо съответстващи по възраст и сезон неваксинирани исторически кохорти (всяка проследена за 3-годишни периоди преди въвеждането на Synflorix в NIP).

2. Културелно-потвърдени случаи за серотипове 1, 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F и 23F, допринасящи за анализа.

След 4,5 години употреба на 7-валентната Prevenar, Synflorix е включен в имунизационната програма за кърмачета в Квебек, Канада (първична имунизация с 2 дози при кърмачета на възраст под 6 месеца и бустер доза на 12 месеца). Въз основа на 1,5-годишно наблюдение след въвеждането на Synflorix, с покритие над 90% във възрастовата група, подлежаща на имунизация, се наблюдава намаление на честотата на IPD от ваксиналните серотипове (предимно в резултат на промени на серотип 7F заболяването), без съпътстващо увеличение на случаите на IPD от неваксинални серотипове. Като цяло честотата на IPD е

35/100 000 човекогодини при кохортите, с експозиция на Synflorix, и 64/100 000 човекогодини при кохортите с експозиция на 7-валентната Prevenar, което представлява статистически значима разлика (р = 0,03). От тези обсервационни проучвания, не може да се заключи директна причинно-следствена връзка.

Данни за имуногенност

Имунологична неинфериорност в сравнение със 7-валентния Prevenar

Оценката на потенциалната ефикасност срещу IPD преди разрешаването за употреба се е основавала на сравняване на имунните отговори по отношение на седемте серотипа, които се съдържат в Synflorix и в друга пневмококова конюгатна ваксина, чиято протективна ефикасност е оценявана по-рано (т.е. 7-валентната Prevenar), както е препоръчано от СЗО. Имунните отговори по отношение на трите допълнителни серотипа в Synflorix също са измервани.

В едно изпитване за директно сравняване със 7-валентната Prevenar е установен неинфериорен имунен отговор към Synflorix, измерен чрез ELISA, за всички серотипове, с изключение на 6B и 23F (горна граница от 96,5% CI около разлика между групите > 10%) (Таблица 6). За серотиповете 6B и 23F, съответно, 65,9% и 81,4% от кърмачетата, ваксинирани на 2-я, 3-я и 4-я месец достигат прага на антителата (т.е. 0,20 µg/ml) един месец след третата доза Synflorix срещу съответно 79,0% и 94,1% след три дози от 7-валентната Prevenar. Клиничното значение на тези разлики не е ясно, тъй като в двойносляпо, клъстер-рандомизирано клинично изпитване (виж Таблица 1) e наблюдаванo, че Synflorix е ефикасен срещу IPD, причинено от серотип 6B.

Процентът на ваксинираните, които достигат прага за трите допълнителни серотипа в Synflorix (1, 5 и 7F), е съответно 97,3%, 99,0% и 99,5% и е най-малко толкова добър, колкото е сумарния отговор на 7-валентната Prevenar срещу 7-те общи серотипа (95,8%).

Таблица 6: Сравнителен анализ между 7-валентната Prevenar и Synflorix в процент на участниците с концентрации на антитялото > 0,20 µg/ml един месец след доза 3

След първичната имунизация средните геометрични концентрации (GMCs) на антителата, предизвикани от Synflorix, срещу седемте общи серотипа са били по-ниски от тези, предизвикани от 7-валентната Prevenar. Предбустерните GMCs (8 до 12 месеца след последната доза от първичната имунизация) като цяло са били подобни за двете ваксини. След бустер дозата GMCs, предизвикани от Synflorix, са били по-ниски за повечето серотипове, общи със

7-валентната Prevenar.

В същото изпитване е установено, че Synflorix предизвиква образуването на функциониращи антитела към всички серотипове на ваксината. За всеки от седемте общи серотипа 87,7% до 100% от ваксинираните със Synflorix и 92,1% до 100% от ваксинираните със 7-валентната Prevenar достигат OPA титър ≥ 8 един месец след третата доза. Разликата между двете ваксини по отношение на процента на участниците с OPA титри ≥ 8 е < 5% за всички общи серотипове, включително 6B и 23F. Средните геометрични титри (GMTs) на OPA антитялото след първичната имунизация и след бустер имунизацията, предизвикани от Synflorix, са по-ниски от предизвиканите от 7-валентната Prevenar за седемте общи серотипа, с изключение на серотип 19F.

За серотиповете 1, 5 и 7F, процентите на ваксинираните със Synflorix, достигащи OPA

титър ≥ 8, са съответно 65,7%, 90,9% и 99,6% след първичния ваксинационен курс и 91,0%, 96,3% и 100% след бустер дозата. OPA отговорът към серотиповете 1 и 5 е изразен в по-малка степен в сравнение с отговора към всеки от другите серотипове. Последиците на тези находки за протективната ефикасност не са изяснени. Отговорът към серотип 7F е в същия обхват както за седемте общи серотипа между двете ваксини.

Установено е също, че Synflorix индуцира имунен отговор към кръстосано-реактивния серотип 19A, като 48,8% (95% CI: 42,9; 54,7) от ваксинираните достигат OPA титър ≥ 8 един месец след бустер доза.

Прилагането на четвърта доза (бустер доза) по време на втората година от живота предизвиква анамнестичен антитялов отговор, измерен чрез ELISA и OPA за ваксиналните серотипове и кръстосано-реактивния серотип 19А, демонстрирайки индуциране на имунна памет след тридозов курс на първична имунизация.

Допълнителни данни за имуногенност

Кърмачета на възраст от 6 седмици до 6 месеца Първична имунизация с 3 дози

В клинични изпитвания е оценявана имуногенността на Synflorix след 3-дозови първични серии на ваксинация (6 941 участници) съгласно различни схеми (включително, на възраст

6-10-14 седмици, на възраст 2-3-4, 3-4-5 или 2-4-6 месеца) и след една четвърта (бустер) доза (5 645 участници), приложена най-малко 6 месеца след последната доза от първичната ваксинация и от 9-месечна възраст нататък. За различните оценявани схеми са установени сравними отговори към ваксината, въпреки че малко по-силни имунни отговори са установени за схемата на 2-4-6 месеци.

Първична имунизация с 2 дози

В клинични изпитвания е оценена имуногенността на Synflorix след 2-дозови серии за първична имунизация (470 участници) съгласно различни схеми (включително на възраст 6-14 седмици,

2-4 или 3-5 месеца) и след една трета (бустер) доза (470 участници), приложена най-малко 6 месеца след последната доза от първичната ваксинация и от 9-месечна възраст нататък.

Едно клинично проучване оценява имуногенността на Synflorix при участници, на които е приложена 2-дозова или 3-дозова схема за първична ваксинация, в четири европейски държави. Въпреки че няма съществена разлика между двете групи в процента на участниците с концентрация на антитела ≥ 0,20 µg/ml (ELISA), процентът на участниците за серотип 6В и 23F е по-нисък от другите ваксинални серотипове (Таблица 7 и Таблица 8). Процентът на участниците с OPA титри ≥ 8 при участници, на които е направена 2-дозова първична имунизация в сравнение с участници, на които е направена 3-дозова първична имунизация е по-нисък за серотипове 6B, 18C и 23F (74,4%, 82,8%, 86,3% съответно за 2-дозовата схема и 88,9%, 96,2%, 97,7% съответно за 3-дозовата схема). Като цяло продължителността на имунния отговор до бустера на 11-месечна възраст е по-малка при участниците, на които е направена

2-дозова първична имунизация. При двете схеми е установен бустерен отговор, показателен за налична първична имунна реакция за всеки ваксинален серотип (Таблица 7 и Таблица 8). След бустер дозата се установява по-нисък процент на участниците с OPA титри ≥ 8 при 2-дозовата схема за серотип 5 (87,2% спрямо 97,5% за участниците, на които е направена 3-дозова първична имунизация) и 6В (81,1% спрямо 90,3%), всички други отговори са сравними.

Таблица 7: Процент на участниците с 2-дозова първична имунизация с концентрация на антитела ≥ 0,20 µg/ml един месец след първична имунизация и един месец след бустер доза

Таблица 8: Процент на участниците с 3-дозова първична имунизация с концентрация на антитела ≥ 0,20 µg/ml един месец след първична имунизация и един месец след бустер доза

За кръстосано-реактивния серотип 19A, са установени сходни ELISA GMCs на антителата след първичната и след бустер ваксинацията при 2-дозовата схема [0,14 µg/ml (95% CI: 0,12; 0,17) и 0,73 µg/ml (95% CI: 0,58; 0,92)] и при 3-дозовата схема [0,19 µg/ml (95% CI: 0,16; 0,24) и

0,87 µg/ml (95% CI: 0,69; 1,11)]. Процентът на лицата с OPA титри ≥ 8 и GMTs , установени след първичната и след бустер ваксинацията, е по-нисък при 2-дозовата схема в сравнение с 3-дозовата схема. И при двете схеми е установен бустер отговор, показателен за първична имунна реакция.

Клиничните последствия на по-ниските имунни отговори след първична имунизация и след бустер имунизация наблюдавани след прилагане на 2-дозовата схема за първична имунизация не са известни.

Едно клинично проучване, проведено в Южна Африка, оценява имуногенността на Synflorix след 3-дозова (на възраст 6-10-14 седмици) или 2-дозова (на възраст 6-14 седмици) схеми за първична ваксинация, последвани от една бустер доза на възраст 9-10 месеца. След първична ваксинация, процентите на участниците, достигащи антитялов праг по отношение на ваксиналните серотипове и с OPA титри ≥ 8, са сходни след 2-дозовата и 3-дозовата схеми, с изключение на по-ниския OPA процент за серотип 14. GMCs на антителата и OPA GMTs са по-ниски след 2-дозовата схема за повечето ваксинални серотипове.

По отношение на кръстосано-реактивния серотип 19A, са наблюдавани сходни проценти на участниците, достигащи антитялов праг и OPA титри ≥ 8, и сходни GMC на антителата и OPA GMT след първичната ваксинация и при двете групи.

Като цяло, задържането на имунните отговори преди приложението на бустер е по-слабо при групата с 2-дозова първична ваксинация в сравнение с групата с 3-дозова първична ваксинация за повечето ваксинални серотипове и е подобно за серотип 19A.

Бустер доза на 9–10-месечна възраст

В проучването, проведено в Южна Африка, бустер дозата, приложена на 9-10-месечна възраст индуцира значително повишаване на GMCs на антителата и OPA GMTs за всеки ваксинален серотип и за серотип 19A, при групите с 2-дозова и 3-дозова първична ваксинация, показателни за налична първична имунна реакция.

Бустер доза на 9–12- в сравнение с 15–18-месечна възраст

Едно клинично проучване, проведено в Индия, оценява една бустер доза, приложена на

9-12- или на 15-18-месечна възраст, съответно при 66 и при 71 деца след първична ваксинация на 6-, 10- и 14-седмична възраст и не показва разлики между групите по отношение на GMCs на антителата. При групата с бустер, поставен на 15-18-месечна възраст, са наблюдавани по-

високи OPA GMTs за повечето от ваксиналните серотипове и за серотип 19A. Клиничното значение на тази находка, обаче, не е установено.

Имунна памет

При проследяване на европейското проучване, оценяващо 2-дозовата и 3-дозовата първични ваксинационни схеми, е установено персистиране на антителата на възраст 36-46 месеца при участници, получили 2-дозови първични серии, последвани от една бустер доза, като най-малко 83,7% от участниците са останали серопозитивни към ваксиналните серотипове и към кръстосано-реактивния серотип 19A. При участници, получили 3-дозовите първични серии, последвани от една бустер доза, най-малко 96,5% от участниците остават серопозитивни за ваксиналните серотипове и 86,4% за серотип 19A. След единична доза Synflorix за провокиране на имунен отговор, приложена през 4-тата година от живота, кратността на увеличаване на ELISA GMCs на антителата и на OPA GMTs, преди до след ваксинация е сходна при участниците, на които е направена 2-дозова първична имунизация, с тази при участниците, на които е направена 3-дозова първична имунизация. Тези резултати са показателни за имунологична памет към всички ваксинални серотипове и към кръстосано-реактивния серотип 19А при участници, на които е направена първична имунизация.

Неваксинирани кърмачета и деца на възраст ≥ 7 месеца

Имунните отговори, предизвикани от Synflorix, при по-големи деца, които преди това не са били ваксинирани, са оценени в три клинични проучвания.

В първото клинично проучване са оценени имунните отговори към ваксиналните серотипове и кръстосано-реактивния серотип 19А при деца на възраст 7–11 месеца, 12–23 месеца и

1. до 5 години:

   • Децата на възраст 7-11 месеца получават 2 дози за първична имунизация, последвани от бустер доза по време на втората година от живота. Имунните отговори след бустер доза при тази възрастова група като цяло са подобни на установените след бустер доза при кърмачета, при които е направена първична имунизация с 3 дози на възраст под

     6 месеца.

   • При децата на възраст 12-23 месеца предизвиканите имунни отговори след две дози са сравними с отговорите, предизвикани след три дози при кърмачета на възраст под

     6 месеца, с изключение на ваксиналните серотипове 18C и 19F, както и на серотип 19А, за които отговорите са по-високи при 12-23-месечните деца.

   • При децата на възраст от 2 до 5 години, получили 1 доза, GMCs на ELISA антителата са подобни за 6 ваксинални серотипа, както и за серотип 19А, в сравнение с тези, достигнати след 3-дозова ваксинационна схема при кърмачета на възраст под

     6 месеца, но са по-ниски за 4 ваксинални серотипа (серотипове 1, 5, 14 и 23F). OPA GMTs са подобни или по-високи след единична доза в сравнение с 3 -дозова първична ваксинационна схема при кърмачета на възраст под 6 месеца, с изключение на серотип 5.

     Във второто клинично проучване, единична доза, приложена четири месеца след две наваксващи дози на възраст 12-20 месеца предизвиква значително повишаване на ELISA GMCs и OPA GMTs (когато се сравнят отговорите преди и след последната доза), което показва, че две наваксващи дози осигуряват достатъчна първична имунизация.

     Третото клинично проучване показва, че приложението на 2 дози с 2-месечен интервал, с начало на възраст 36-46 месеца, води до по-високи GMCs и OPA GMTs на ELISA антителата от тези, наблюдавани един месец след 3-дозова първична имунизация за всеки ваксинален серотип и кръстосано-реактивния серотип 19А. Процентът на участниците с концентрация на ELISA антитела ≥ 0,20 µg/ml или OPA титър ≥ 8 за всеки ваксинален серотип е сравним или по-висок в наваксващата група, в сравнение с кърмачета, получили 3-дозова първична имунизация.

     Не е проучвано дългосрочното персистиране на антителата след прилагане на първични серии при кърмачета плюс бустер или след 2-дозова първична имунизация при по-големи деца.

     В едно клинично проучване е установено, че Synflorix може да се прилага безопасно като една бустер доза по време на втората година от живота при деца, на които е направена първична имунизация с три дози от 7-валентната Prevenar. Проучването показва, че имунните отговори към 7-те общи серотипа са сравними с тези, предизвикани от бустер доза със 7-валентната Prevenar. Обаче децата, получили 7-валентната Prevenar като първични серии, няма да имат първична имунизация срещу допълнителните серотипове, съдържащи се в Synflorix (1, 5, 7F). Следователно степента и продължителността на защитата срещу инвазивно пневмококово заболяване и отит на средното ухо, дължащи се на тези три серотипа, при децата от тази възрастова група след еднократна доза Synflorix не могат да бъдат предвидени.

     Данни за имуногенност при преждевременно родени кърмачета

     Имуногенността на Synflorix при много недоносени кърмачета (гестационен период

     27-30 седмици) (N = 42), недоносени кърмачета (гестационен период 31-36 седмици) (N = 82) и доносени кърмачета (гестационен период > 36 седмици) (N = 132 ) е оценена след 3-дозов първичен ваксинационен курс на 2-, 4-, 6-месечна възраст. Имуногенността след четвърта доза (бустер доза) на 15- до 18-месечна възраст е оценена при 44 много недоносени кърмачета,

     69 недоносени кърмачета и 127 доносени кърмачета.

     Един месец след първичната имунизация (т.е. след третата доза), за всеки ваксинален серотип най-малко 92,7% от участниците са достигнали концентрации на ELISA антитела ≥ 0,20 µg/ml и най-малко 81,7% са достигнали OPA титри ≥ 8, с изключение на серотип 1 (най-малко 58,8% с OPA титри ≥ 8). Подобни GMCs и OPA GMTs на антитела са наблюдавани при всички кърмачета с изключение на по-ниски GMCs на антитела за серотипове 4, 5, 9V и кръстосано-реактивния серотип 19А при много недоносени и серотип 9V при недоносени и по-ниски OPA GMT за серотип 5 при много недоносени. Клиничното значение на тези разлики не е известно.

     Един месец след бустер дозата е наблюдавано повишаване на GMCs и OPA GMTs на ELISA антителата за всеки ваксинален серотип и за кръстосано-реактивния серотип 19А, което показва наличие на имунологична памет. Подобни GMCs и OPA GMTs на антитела са наблюдавани при всички кърмачета с изключение на по-нисък OPA GMT за серотип 5 при много недоносени кърмачета. Като цяло, за всеки ваксинален серотип най-малко 97,6% от участниците са достигнали концентрации на ELISA антитела ≥ 0,20 µg/ml и най-малко 91,9% са достигнали OPA титри ≥ 8.

     Имуногенност при специална популация

     HIV-положителни (HIV+/+) кърмачета и HIV-отрицателни кърмачета, родени от

     HIV-положителни майки (HIV+/-)

     В едно клинично проучване, проведено в Южна Африка, е оценена имуногенността на Synflorix, приложен като 3-дозов първичен ваксинационен курс (на 6-, 10- и 14-седмична възраст), последван от една бустер доза (на 9- до 10-месечна възраст) при 70 HIV-положителни (HIV+/+) кърмачета, 91 HIV-отрицателни кърмачета, родени от HIV-положителни майки (HIV+/-) и 93 HIV-отрицателни кърмачета, родени от HIV-отрицателни майки (HIV-/-).

     Включвани са били само HIV+/+ кърмачета със стадий 1 (асимптоматични) или 2 (с леко изразени симптоми) по класификацията на СЗО.

     За повечето ваксинални серотипове груповите сравнения не показват някакви разлики в имунните отговори след първичната ваксинация между HIV+/+ и HIV-/- групите, или HIV+/- и HIV-/- групите, с изключение на тенденция към по-нисък процент на участниците, достигащи OPA титри ≥ 8 и по-ниски OPA GMTs при HIV+/+ групата. Клиничното значение на този по-нисък OPA отговор след първичната ваксинация не е установено. По отношение на кръстосано-реактивния серотип 19A, резултатите не показват някакви разлики в GMCs на ELISA

     антителата и OPA GMTs между групите.

     Бустер дозата Synflorix при HIV+/+ и HIV+/- кърмачета индуцира силно повишаване на GMCs на ELISA антителата и OPA GMTs за всеки ваксинален серотип и за серотип 19A, показателни за налична първична имунна реакция. За повечето ваксинални серотипове и за серотип 19A груповите сравнения не показват някакви разлики по отношение на ELISA GMCs на антителата и OPA GMTs между HIV+/+ и HIV-/- групите, или HIV+/- и HIV-/- групите след бустер дозата.

     Резултатите по отношение на протеин D предполагат сравними имунни отговори след първична имунизация и след бустер между групите.

     Във всяка група е наблюдавано персистиране на имунните отговори на 24-27-месечна възраст, т.е. до 15 месеца след бустер ваксинацията.

     Деца със сърповидноклетъчно заболяване

     Едно клинично проучване, проведено в Буркина Фасо, оценява имуногенността на Synflorix, приложен на 146 деца със SCD (хемоглобин SS заболяване, хемоглобин SC заболяване или с

     β-таласемия) в сравнение със 143 съответстващи по възраст деца без SCD. Измежду децата със SCD, 48 деца на възраст < 6 месеца, получили първична ваксинация на 8-, 12- и 16-седмична възраст, последвана от една бустер доза на 9-10-месечна възраст. 50 деца на възраст

     7-11 месеца и 48 на възраст 12-23 месеца започват наваксваща ваксинация съгласно тяхната възраст. Изглежда, че имунният отговор към Synflorix по отношение на всеки от ваксиналните серотипове и серотип 19A, както и за протеин D, не се повлиява от SCD.

     Деца с дисфункция на слезката

     Имуногенността и безопасността на Synflorix са оценени при ограничен брой участници с вродена или придобита аспления, дисфункция на слезката или дефицити на комплемента, на които е направена или не е направена първична имунизация:

     6 участници на възраст 2-5 години и 40 участници на възраст 6-17 години (Synflorix е показан при пациенти на възраст до 5 години). В това проучване Synflorix е показал имуногенност и не са наблюдавани нови съображения за безопасност.

     Имуногенност на Synflorix, съдържащ консерванта 2-феноксиетанол (2-PE)

     Имуногенността на Synflorix, съдържащ консерванта 2-PЕ (в 4-дозовата опаковка) е оценена при здрави кърмачета, ваксинирани на 6-, 10- и 18-седмична възраст и е сравнена с тази при получилите Synflorix, без добавен консервант (160 включени участници в група).

     Имунните отговори са сравнени като са използвани критерии за неинфериорност по отношение на съотношението на GMC на антителата (GMC от групата на участниците, получаващи Synflorix без 2-PЕ върху GMC от групата на участниците, получаващи Synflorix с 2-PЕ) за всеки от 10-те ваксинални серотипа и за кръстосано-реактивния серотип 19A.

     Доказана е неинфериорност, като горната граница на 2-странния 95% CI на съотношението на GMC на антителата е под 2 за всеки от 10-те ваксинални серотипа и за серотип 19A. В допълнение, OPA GMTs са в същите граници и за двете групи.

     Употреба на Synflorix и 13-валентна пневмококова конюгатна ваксина (ПКВ13)_в хода на имунизацията на едно и също лице

     Използването на Synflorix и ПКВ13 в хода на имунизацията на едно и също лице (взаимозаменяемост) е оценено в клинично проучване, проведено в Мексико. Първичната имунизация на кърмачета е проведена с 2 дози ПКВ13 (86 участници) или 1 доза ПКВ13 и

     1 доза Synflorix (89 участници), като и при двете групи е приложена бустерна доза Synflorix на

     възраст 12-15 месеца, и резултатите са сравнени с кърмачета, при които е приложена ваксинационната схема с 2+1 дози Synflorix.

     За повечето от 10-те общи серотипа 1 месец след първичната имунизация и след бустерната доза установеният процентен дял на кърмачетата, при които са постигнати концентрация на антитела ≥ 0,2 µg/ml и титри над праговите стойности при OPA (opsonophagocytic assay), е висок при кърмачетата, получили Synflorix и ПКВ13: концентрациите на антителата срещу 8 от 10-те серотипа са ≥ 0,2 µg/ml при ≥ 97,7% от ваксинираните, а титрите при OPA за 7 от 10-те серотипа са над праговите стойности при ≥ 92,0%. За кръстосанореагиращия серотип 19A процентният дял по тези показатели е съответно 86,5% и 88,0%.

     Не са установени съображения, свързани с безопасността, когато ваксината ПКВ13 е заменяна със Synflorix по време на първичната имунизация или за бустерната доза.

Неприложимо.

1. дозова опаковка Натриев хлорид Вода за инжекции

   4-дозова опаковка Натриев хлорид

2. феноксиетанол Вода за инжекции

За адсорбента вижте точка 2.

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

1-дозова опаковка

4 години

4-дозова опаковка

1. години

След първото отваряне на 4-дозовия флакон ваксината може да се съхранява за максимум 28 дни в хладилник (2 °C – 8 °C). Ако не бъде използвана в рамките на 28 дни, трябва да се изхвърли.

Да се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C). Да не се замразява.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

4-дозов флакон

За условията на съхранение след първоначално отваряне на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

Предварително напълнена спринцовка

0,5 ml суспензия в предварително напълнена спринцовка (стъкло тип I) с глава на буталото (бутилова гума) и гумена капачка на върха на спринцовката.

Опаковки по 1, по 10 и по 50, със или без игли.

Флакон

0,5 ml суспензия във флакон (стъкло тип I) за 1 доза със запушалка (бутилова гума). Опаковки по 1, по 10 и по 100.

4-дозов флакон

2 ml суспензия във флакон (стъкло тип I) за 4 дози със запушалка (бутилова гума). Опаковки по 10 и по 100.

Капачката на върха и гумената глава на буталото на предварително напълнената спринцовка и запушалката на флакона са произведени със синтетична гума.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Предварително напълнена спринцовка

По време на съхранение в предварително напълнената спринцовка може да се наблюдават фина бяла утайка и бистър безцветен супернатант. Това не е признак за влошаване на качеството на ваксината.

Преди прилагане съдържанието на предварително напълнената спринцовка трябва да се прегледа визуално за чужди частици и/или промени във външния вид, както преди, така и след разклащане. В случай че се наблюдават такива, ваксината трябва да се изхвърли.

Преди употреба ваксината трябва да се остави да достигне стайна температура. Преди употреба ваксината трябва добре да се разклати.

Луер-лок адаптор

Бутало

Тяло Капачка

Указания за предварително напълнената спринцовка

Конектор на иглата

Флакон

По време на съхранение във флакона може да се наблюдават фина бяла утайка и бистра безцветна надутаечна течност. Това не е признак за влошаване на качеството на ваксината.

Преди прилагане съдържанието на флакона трябва да се прегледа визуално за чужди частици и/или промени във външния вид, както преди, така и след разклащане. В случай че се наблюдават такива, ваксината трябва да се изхвърли.

Преди употреба ваксината трябва да се остави да достигне стайна температура. Преди употреба ваксината трябва добре да се разклати.

При употреба на флакона дозата 0,5 ml трябва да се изтегли в спринцовка с подходяща стерилна игла (размер 21G до 25G); трябва да се вземат предпазни мерки, за да се избегне замърсяване на съдържанието.

Преди прилагане сменете иглата, така че за прилагането да използвате нова стерилна игла.

4-дозов флакон

По време на съхранение във флакона може да се наблюдават фина бяла утайка и бистра безцветна надутаечна течност. Това не е признак за влошаване на качеството на ваксината.

Преди прилагане съдържанието на флакона трябва да се прегледа визуално за чужди частици и/или промени във външния вид, както преди, така и след разклащане. В случай че се наблюдават такива, ваксината трябва да се изхвърли.

Преди употреба ваксината трябва да се остави да достигне стайна температура. Преди употреба ваксината трябва добре да се разклати.

Когато се използва многодозов флакон, всяка доза от 0,5 ml трябва да се изтегля в спринцовка с подходяща стерилна игла (размер 21G до 25G); трябва да се вземат предпазни мерки, за да се избегне замърсяване на съдържанието.

Преди прилагане сменете иглата, така че за прилагането да използвате нова стерилна игла. Изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.