Ximluci 10 mg/ml - Solution for injection

Фармакотерапевтична група: Офталмологични препарати, антинеореваскуларизиращи средства, ATC код: S01LA04

Ximluci е биологично подобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

Механизъм на действие

Ранибизумаб е фрагмент от хуманизирано моноклонално антитяло, насочен срещу човешкия съдов ендотелен растежен фактор A (VEGF-A). Той се свързва с висок афинитет към VEGF-A изоформите (напр. VEGF110, VEGF121 и VEGF165) и по този начин предпазва свързването на VEGF-A към неговите рецептори VEGFR-1 и VEGFR-2. Свързването на VEGF-A с неговите рецептори води до ендотелиална клетъчна пролиферация и неоваскуларизация, също и до съдово изтичане, всяко от които се счита, че допринася за прогресията на неоваскуларната форма на възрастово-обусловена макулна дегенерация, патологичната миопия и ХНВ или на зрителни нарушения, предизвикани от диабетния макулен едем или макулния едем вследствие на ВОР при възрастни.

Клинична ефикасност и безопасност

Лечение на влажна ВДМ

При влажна ВДМ клиничната безопасност и ефикасност на ранибизумаб е оценена в три рандомизирани, двойнослепи, плацебо - или проучвания, контролирани с активно вещество с продължителност 24 месеца при пациенти с неоваскуларна ВМД. В тези проучвания са включени общо 1 323 пациенти (879 активно лекувани и 444 контроли).

В проучването FVF2598g (MARINA), 716 пациенти с минимални класически или окултни не-класически лезии са рандомизирани в съотношение 1:1:1 да получават ежемесечно инжекции ранибизумаб 0,3 mg, ранибизумаб 0,5 mg или плацебо.

В проучването FVF2587g (ANCHOR), 423 пациенти с преобладаващи класически ХНВ лезии са рандомизирани в съотношение 1:1:1 да получават ранибизумаб 0,3 mg ежемесечно, ранибизумаб 0,5 mg ежемесечно или ФДТ с вертепорфин (в началото и на всеки 3 месеца след това, ако флуоресцеиновата ангиография покаже персистиране или рецидив на съдово изтичане).

Основните измерители на резултата са обобщени в Таблица 1 и Фигура 1

Таблица 1 Резултати на 12^ти и 24^ти месец в проучване FVF2598g (MARINA) и FVF2587g (ANCHOR)

Фигура 1 Средна промяна на зрителната острота спрямо изходната до 24^ти месец в проучването FVF2598g (MARINA) и в проучването FVF2587g (ANCHOR)

Резултатите от двете проучвания показват, че продължителното лечение с ранибизумаб може да бъде от полза и при пациентите, които са загубили ≥15 букви от най-добре коригираната зрителна острота (BCVA) през първата година от лечението.

Статистически значим брой пациенти съобщават за благоприятно повлияване на зрителната функция, оценено чрез Въпросника за зрителната функция на Националния офталмологичен институт (NEI VFQ-25), както в MARINA, така и в ANCHOR при лечение с ранибизумаб спрямо контролната група.

В проучване FVF3192g (PIER) 184 пациенти с всички форми на неоваскуларна ВДМ са рандомизирани в съотношение 1:1:1 да получат три последователни инжекции ранибизумаб 0,3 mg, ранибизумаб 0,5 mg или плацебо веднъж месечно, последвано от

приложение на една доза на всеки 3 месеца. От 14^ти месец на проучването е било допускано пациенти, лекувани с плацебо да преминат на лечение с ранибизумаб, а от 19^ти месец са били възможни по-чести третирания. Пациентите, лекувани с ранибизумаб в проучването PIER, средно са получили 10 пълни терапевтични схеми.

След първоначално повишаване на зрителната острота (след ежемесечно приложение), средната зрителна острота на пациентите намалява при прилагане на три месеца и се възстановява до изходното ниво на 12^ти месец и този ефект се запазва до 24^ти месец при повечето пациенти на лечение с ранибизумаб (82%). Ограничените данни от пациентите на плацебо, преминали по-късно на лечение с ранибизумаб, предполагат, че ранното започване на лечение може да доведе до съхраняване на зрителната острота в по-голяма степен.

Данните от двете проучвания (MONT BLANC, BPD952A2308 и DENALI, BPD952A2309), проведени след разрешаване за употреба, потвърждават ефикасността на ранибизумаб, но не показват допълнителен ефект от едновременното прилагане на вертепорфин (Visudyne ФДП) и ранибизумаб спрямо приложението на ранибизумаб като монотерапия.

Лечение на зрителни нарушения, дължащи се на ХНВ вследствие на ПМ

Клиничната безопасност и ефикасност на ранибизумаб при пациенти със зрителни увреждания вследствие на ХНВ и ПМ са оценени на базата на данните от 12-месечно, рандомизирано, двойносляпо, контролирано основно проучване F2301 (RADIANCE). В това проучване

277 пациенти са рандомизирани в съотношение 2:2:1 в следните рамена:

• Група I (ранибизумаб 0,5 mg, схемата на прилагане се определя по критериите за “стабилност”, дефинирана като липса на промяна в BCVA спрямо изследванията от предходните два месеца).

• Група II (ранибизумаб 0,5 mg, схемата на прилагане се определя по критериите за “активност на заболяването”, дефинирана като влошаване на зрението, което се характеризира със събиране на интра- или субретинална течност или наличие на активно изтичане вследствие на ХНВ лезии, оценени чрез оптична кохерентна томография и/или флуоресцентна ангиография).

• Група III (вФДТ – пациенти, при които е позволено да се прилага ранибизумаб от

  3-ия месец).

  В Група II, на която се прилага препоръчителната дозировка (вж. точка 4.2), при 50,9% от пациентите са необходими 1 или 2 инжекции, при 34,5% са необходими 3 до 5 инжекции и при 14,7% са необходими 6 до 12 инжекции в рамките на 12-месечния период на проучването. При 62,9% от пациентите в Група II не е било необходимо прилагането на инжекции през вторите

  6 месеца от проучването.

  Основните крайни резултати от RADIANCE са обобщени в Таблица 2 и Фигура 2.

  Таблица 2 Крайни резултати на 3-ия и 12-ия месец (RADIANCE)

  Група I Ранибизумаб 0,5 mg “стабилност назрението” (n=105)		Група II Ранибизумаб 0,5 mg “активност назаболяването” (n=116)	Група III вФДТб(n=55)
  3-ти месец
  Средна промяна в BCVA от 1-ия до3-ия месец спрямо изходното нивоa (букви)	+10,5	+10,6	+2,2
  Процент пациенти, които са постигнали:≥15 букви или са постигнали ≥84 букви в BCVA	38,1%	43,1%	14,5%
  12-ти месец
  Брой на инжекциите до 12-ия месец: СреднаМедиана	4,64,0	3,52,5	N/A N/A
  Средна промяна в BCVA от 1-ия до12-ия месец спрямо изходното ниво (букви)	+12,8	+12,5	N/A
  Процент пациенти, които са постигнали:≥15 букви или са постигнали ≥84 букви в BCVA	53,3%	51,7%	N/A

  a p<0,00001 при сравнение с вФДТ контролата

  б Сравнителна контрола до 3-ия месец. Пациенти, рандомизирани на вФДТ, при които е позволено да се прилага лечение с ранибизумаб от 3-ия месец (в Група III при 38 пациенти се прилага ранибизумаб от 3-ия месец)

  Фигура 2 Средна промяна спрямо изходно ниво в BCVA във времето до 12-ия месец (RADIANCE)

  Подобрението на зрението е съпроводено от намаляване на централната дебелина на ретината.

  Съобщаваните от пациентите ползи, наблюдавани в терапевтичните рамена с ранибизумаб спрямо вФДТ (p-стойност <0,05) са свързани с подобрение в съставния скор и няколко субскали (“цялостно зрение”, “близки дейности”, “психично здраве” и “зависимост”) на NEI VFQ-25.

  Лечение на зрителни нарушения, дължащи се на ХНВ (която не е вследствие на ПМ и влажна ВДМ)

  Клиничната безопасност и ефикасност на ранибизумаб при пациенти със зрителни увреждания вследствие на ХНВ са оценени на базата на данните от 12 месеца от двойносляпо, плацебо-контролирано основно проучване G2301 (MINERVA). В това проучване 178 възрастни пациенти са рандомизирани в съотношение 2:1 да получат:

• ранибизумаб 0,5 mg на изходно ниво, последвано от индивидуална схема на прилагане в зависимост от активността на заболяването, определена въз основа на зрителната острота и/или анатомични параметри (напр. влошаване на зрителната острота, интра/субретинална течност, хеморагия или изтичане);

• инжекция с плацебо на изходно ниво, последвано от индивидуална терапевтична схема в зависимост от активността на заболяването.

На 2-ия месец всички пациенти преминават към открито лечение с ранибизумаб според нуждите.

Основните измерители на резултати от MINERVA са обобщени в Таблица 3 и Фигура 3. Подобрението на зрението е съпроводено от намаляване на централната дебелина на ретината в рамките на 12-месечния период.

Средният брой инжекции, приложени в продължение на 12-те месеца е 5,8 в рамото на ранибизумаб спрямо 5,4 при тези пациенти в плацебо рамото, подходящи да получават ранибизумаб след 2-ия месец. В плацебо рамото при 7 от 59 пациенти не е прилагано лечение с ранибизумаб в проучваното око по време на 12-месечния период.

Таблица 3 Крайни резултати на 2-ия месец (MINERVA)

a Едностранно p<0,001 при сравнение с плацебо контролата

б ЦДР – централна дебелина на ретината

Фигура 3 Средна промяна спрямо изходно ниво в BCVA във времето до 12-ия месец (MINERVA)

При сравнение на ранибизумаб спрямо плацебо на 2-ия месец, се наблюдава както общ траен терапевтичен ефект, така и траен терапевтичен ефект в етиологичните подгрупи на изходно ниво:

Таблица 4 Терапевтичен ефект - общ и в етиологичните подгрупи на изходно ниво

a обхваща различни етиологични причини с ниска честота, които не са включени в останалите подгрупи

В основното проучване G2301 (MINERVA) пет юноши на възраст от 12 до 17 години със зрителни увреждания, дължащи се на ХНВ получават открито лечение с ранибизумаб 0,5 mg на изходно ниво, последвано от индивидуална терапевтична схема, както при възрастните. BCVA се подобрява спрямо изходното ниво на 12-ия месец при всичките пет пациенти в интервала от 5 до 38 букви (средно 16,6 букви). Подобрението на зрението е съпроводено от стабилизиране или намаляване на централната дебелина на ретината в рамките на 12-месечния период.

Средният брой инжекции ранибизумаб, приложени в проучваното око през 12-те месеца е 3 (интервал от 2 до 5). Като цяло, лечението с ранибизумаб е понесено добре.

Лечение на зрителни нарушения, дължащи се на ДМЕ

Ефикасността и безопасността на ранибизумаб са оценени в три рандомизирани, контролирани проучвания с продължителност поне 12 месеца. Общо 868 пациенти (708 на активно лечение и 160 контроли) са били включени в тези проучвания.

В проучването D2201 (RESOLVE) фаза II 151 пациенти са били лекувани с ранибизумаб (6 mg/ml , n=51, 10 mg/ml , n=51) или плацебо (n=49) чрез ежемесечно поставяне на интравитреални инжекции. Средната промяна в BCVA от 1-ия до 12-ия месец спрямо

изходното ниво е била +7,8 (±7,72) букви в групата на пациентите на лечение с ранибизумаб (n=102) спрямо -0,1 (±9,77) букви при пациентите на лечение с плацебо, а средната промяна в BCVA на 12-ия месец спрямо изходното ниво е била съответно 10,3 (±9,1) букви

спрямо -1,4 (±14,2) букви (p<0,0001 за терапевтична разлика).

В проучването D2301 (RESTORE) фаза III, 345 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1:1 да им бъде прилаган ранибизумаб 0,5 mg като монотерапия и плацебо лазерна фотокоагулация, комбинация ранибизумаб 0,5 mg и лазерна фотокоагулация или инжекция на плацебо и лазерна фотокоагулация. 240 пациенти, приключили участието си в 12-месечното проучване RESTORE, са включени в отворено, многоцентрово 24-месечно разширено проучване (RESTORE Разширено проучване). Пациентите са лекувани с ранибизумаб 0,5 mg pro re nata (PRN) в същото око, което е както в основното проучване (D2301 RESTORE).

Основните крайни резултати са обобщени в Таблица 5 (RESTORE и Разширено проучване) и Фигура 4 (RESTORE).

Фигура 4 Средна промяна в зрителната острота спрямо изходното ниво в течение на времето в общата популация на проучване D2301 (RESTORE)

ИЗ=изходно ниво; СГ=стандартна грешка на средната стойност

Разлика в граничните стойности, р<0,0001/0,0004 въз основа на двустранен стратифициран Cochran-Mantel-Haenszel тест

Ефектът на 12-ия месец е един и същ в повечето подгрупи. Въпреки че индивиди с изходно ниво на BVCA (>73 букви) и макулен едем с централна дебелина на ретината <300 µm не изглежда да имат особена полза от лечението с ранибизумаб сравнено с лазерната фотокоагулация.

Таблица 5 Крайни резултати на 12-ия месец в проучване D2301 (RESTORE) и на 36-ия месец в проучване D2301-E1 (RESTORE Разширено проучване)

ap<0,0001 за сравнение на рамената на лечение с ранибизумаб спрямо рамото на лечение с лазер.

n в D2301-E1 (RESTORE Разширено проучване) е броя на пациентите с наличие на визита както на изходно ниво D2301 (RESTORE) (Месец 0) така и на 36-ия месец.

*Процентът на пациентите, при които не се налага лечение с ранибизумаб в продължението на проучването е 19%, 25% и 20% съответно в групите на предшестващо лечение с ранибизумаб, предшестващо лечение с ренибизумаб + лазер и предшестващо лечение с лазер.

Статистически значим брой пациенти съобщават за благоприятно повлияване на повечето зрителни функции, оценено чрез NEI VFQ-25 при лечение с ранибизумаб (със или без лазер) спрямо контролната група. При останалите субскали от този въпросник не са установени разлики, свързани с лечението.

Дългосрочният профил на безопасност на ранибизумаб, наблюдаван по време на 24-месечно проучване, съответства на познатия профил на безопасност на ранибизумаб.

В проучването D2304 (RETAIN) фаза IIIb, 372 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1:1 да получават:

• ранибизумаб 0,5 mg едновременно с лазер фотокоагулация по схема “лечение-и-продължение” (ЛП),

• ранибизумаб 0,5 mg като монотерапия по схема ЛП,

• ранибизумаб 0,5 mg като монотерапия по схема PRN.

Във всички групи ранибизумаб се прилага ежемесечно до постигане на BCVA, която остава непроменена при поне три последователни месечни прегледа. При ЛП ранибизумаб се прилага

на терапевтични интервали от 2-3 месеца. Във всички групи ежемесечното лечение се подновява при намаляване на BCVA вследствие на прогресия на ДМЕ и продължава до постигане отново на стабилна BCVA.

Броят на планираните визити, свързани с лечението след прилагане на първоначалните

3 инжекции е 13 и 20 съответно за терапевтичните схеми ЛП и PRN. При двете терапевтични схеми на ЛП повече от 70% от пациентите поддържат своята BCVA със средна честота на визитите ≥2 месеца.

Основните крайни резултати са обобщени в Таблица 6.

Table 6 Крайни резултати в проучване D2304 (RETAIN)

ap<0,0001 за оценяване на неинфериорност спрямо PRN

В проучванията с ДМЕ, подобрението на BCVA е съпроводено с намаляване в течение на времето на средната централна дебелина на ретината във всички терапевтични групи.

Лечение на ПДР

Клиничната безопасност и ефикасност на ранибизумаб при пациенти с ПДР е оценена в Протокол С, който оценява лечението с ранибизумаб 0,5 mg интравитреални инжекции спрямо панретинална фотокоагулация (PRP). Първичната крайна точка е средната промяна в зрителната острота на 2-та година. В допълнение, промяната в тежестта на диабетната ретинопатия (DR) е оценена въз основа на фотографии на фундуса като е използван скора на тежестта на DR (DRSS).

Протокол С е многоцентрово, рандомизирано, контролирано с активно вещество, паралелно групово, неинфериорно проучване фаза III с включени 305 пациенти (394 проучени очи) с ПДР със или без ДМЕ на изходно ниво. Проучването сравнява ранибизумаб 0,5 mg интравитреални инжекции спрямо стандартно лечение с PRP. Общо 191 очи (48,5%) са рандомизирани на ранибизумаб 0,5 mg, а 203 очи (51,5%) са рандомизирани на PRP. Общо 88 очи (22,3%) са имали на изходно ниво ДМЕ: 42 (22,0%) и 46 (22,7%) очи съответно в групите на ранибизумаб и PRP.

В това проучване, средната промяна в зрителната острота през 2-рата година е +2,7 букви в групата на ранибизумаб, в сравнение с -0,7 букви в PRP групата. Разликата в средна стойност на най-малките квадрати е 3,5 букви (95% CI: [0,2 до 6,7]).

На 1-вата година 41,8% от пациентите имат подобрение в DRSS ≥2 стъпки, когато са лекувани с ранибизумаб (n=189) спрямо 14,6% от пациентите, лекувани с PRP (n=199). Изчислената разлика между ранибизумаб и лечението с лазер е 27,4% (95% CI: [18,9; 35,9]).

Таблица 7 Подобрение или влошаване в DRSS ≥2 или ≥3 стъпки на 1-вата година в Протокол С (LOCF метод)

На 1-вата година в групата на лечение с ранибизумаб в Протокол С подобрението ≥2 стъпки в DRSS в очите без ДМЕ (39,9%) съответства на това с ДМЕ на изходно ниво (48,8%).

Анализ на данните от 2-та година от Протокол С показва, че 42,3% (n=80) от очите в групата на лечение с ранибизумаб имат подобрение ≥2 стъпки в DRSS спрямо изходното ниво в сравнение с 23,1% (n=46) от очите в групата на PRP. В групата на лечение с ранибизумаб подобрение

≥2 стъпки в DRSS спрямо изходното ниво се наблюдава при 58,5% (n=24) от очите с ДМЕ на изходно ниво и 37,8% (n=56) от очите без ДМЕ.

DRSS също e оценен в три отделни, контролирани с активно вещество проучвания фаза III при ДМЕ (ранибизумаб 0,5 mg PRN спрямо лазер), включващи общо 875 пациенти, от които приблизително 75% са от азиатски произход. В метаанализ на тези проучвания 48,4% от

315 пациенти с DRSS скор, който може да се степенува, в подгрупата на пациентите с умерено тежка или още по-тежка непролиферативна DR (NPDR) на изходно ниво имат подобрение в DRSS ≥2 стъпки на 12-ия месец, когато са лекувани с ранибизумаб (n=192) спрямо 14,6% от пациентите, лекувани с лазер (n=123). Изчислената разлика между ранибизумаб и лечението с лазер е 29,9% (95% CI: [20,0; 39,7]). При 405 пациенти с DRSS, който може да се градира, с умерено тежка или по-лека NPDR подобрение в DRSS ≥2 стъпки се наблюдава при 1,4% и 0,9%, съответно в групите на ранибизумаб и на лечение с лазер.

Лечение на зрителни нарушения, дължащи се на макулен едем вследствие на ВОР

Клиничната безопасност и ефикасност на ранибизумаб при пациенти със зрителни нарушения, дължащи се на макулен едем вследствие на ВОР са оценени в хода на две рандомизирани, двойнослепи, контролирани проучвания BRAVO и CRUISE, в които са включени пациенти с КВОР (n=397) и ЦВОП (n=392), съответно. И в двете проучвания при пациентите са прилагани инжекции с ранибизумаб 0,3 mg или 0,5 mg или с плацебо. След 6 месеца пациентите от контролните рамена на плацебо преминават на ранибизумаб 0,5 mg.

Основните измерители на крайния резултат от BRAVO и CRUISE са обобщени в Таблица 8 и

Фигури 5 и 6.

Таблица 8 Резултати на 6-ия и 12-ия месец (BRAVO и CRUISE)

ap<0,0001 и за двете проучвания

Фигура 5 Средна промяна спрямо изходно ниво в BCVA във времето до 6-ия и

12-ия месец (BRAVO)

Фигура 6 Средна промяна спрямо изходно ниво в BCVA във времето до 6-ия и

12-ия месец (CRUISE)

В двете проучвания подобряването на зрението е било съпроводено от продължително и значимо намаляване на макулния едем, измерен чрез централната дебелина на ретината.

При пациенти с ЦВОР (CRUISE и разширено проучване HORIZON): Пациентите, лекувани с плацебо през първите 6 месеца, които впоследствие получават ранибизумаб не са постигнали сравнимо нарастване на ЗО на 24-ти месец (~6 букви) спрямо пациентите, лекувани с ранибизумаб от началото на проучването (~12 букви).

Статистически значим брой пациенти съобщават за благоприятно повлияване на субскалите, свързани с активност на близко и далечно разстояние, оценено чрез NEI VFQ-25 при лечение с ранибизумаб спрямо контролната група.

Дългосрочната (24 месечна) клинична безопасност и ефикасност на ранибизумаб при пациенти със зрителни нарушения, дължащи се на макулен едем вследствие на ВОР са оценени в проучванията BRIGHTER (BRVO) и CRYSTAL (CRVO). В двете проучвания участниците получават 0,5 mg ранибизумаб по схема PRN, прилагана според индивидуализирани критерии за „стабилност“. BRIGHTER е рандомизирано активно контролирано проучване с 3-рамена, което сравнява 0,5 mg ранибизумаб, прилаган като монотерапия или в комбинация с лазерна фотокоагулация спрямо самостоятелното прилагане на лазерна фотокоагулация. След 6 месеца, индивидите в рамото на лечение с лазер са можели да получат 0,5 mg ранибизумаб. CRYSTAL е проучване с едно рамо на ранибизумаб 0,5 mg, прилаган като монотерапия.

Основните крайни резултати от BRIGHTER и CRYSTAL са представени в Таблица 9.

Таблица 9 Крайни резултати на 6-ия и 24-ия месец (BRIGHTER и CRYSTAL)

В BRIGHTER ранибизумаб 0,5 mg, приложен в комбинация с лазерна терапия демонстрира неинфериорност спрямо ранибизумаб, приложен като монотерапия от началото до 24-ия месец (95% CI -2,8, 1,4).

В двете проучвания на 1-ия месец се наблюдава бързо и статистически значимо намаляване на централната дебелина на ретината спрямо изходната. Този ефект се запазва до 24-ия месец.

Ефектът от лечението с ранибизумаб е подобен, независимо от наличието на ретинална исхемия. В BRIGHTER пациентите със (N=46) или без исхемия (N=133), лекувани с ранибизумаб, приложен като монотерапия имат средна промяна на 24-ия месец съответно от

+15,3 и +15,6 букви спрямо изходните нива. В CRYSTAL пациентите със (N=53) или без исхемия (N=300), лекувани с ранибизумаб, приложен като монотерапия имат средна промяна от съответно +15,0 и +11,5 букви спрямо изходните нива.

Ефект по отношение на подобрението на зрението се наблюдава при всички пациенти, лекувани с ранибизумаб 0,5 mg, приложен като монотерапия, независимо от продължителността на тяхното заболяване и в двете проучвания BRIGHTER и CRYSTAL. При пациентите с продължителност на заболяването <3 месеца, се наблюдава повишаване на зрителната острота съответно с 13,3 и 10,0 букви на 1-ия месец и 17,7 и 13,2 букви на

24-ия месец съответно в BRIGHTER и CRYSTAL. Съответното нарастване на зрителната острота при пациентите с продължителност на заболяването ≥12 месеца е 8,6 и 8,4 букви в съответните проучвания. Трябва да се обмисли започване на лечение в момента на поставяне на диагнозата.

Дългосрочният профил на безопасност на ранибизумаб, наблюдаван в 24-месечни проучвания е в съответствие с познатия профил на безопасност на ранибизумаб.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с референтен лекарствен продукт, съдържащ ранибизумаб във всички подгрупи на педиатричната популация при неоваскуларна ВДМ, зрителни нарушения, дължащи се на ДМЕ, и зрителни нарушения, дължащи се на макулен едем вследствие на ВОР, зрителни нарушения, дължащи се на ХНВ и диабетна ретинопатия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

След ежемесечно интравитреално приложение на ранибизумаб при пациенти с неоваскуларна ВМД, серумните концентрации на ранибизумаб са като цяло ниски, с максимални нива (Cmax) като цяло под концентрацията на ранибизумаб необходима да инхибира биологичната активност на VEGF с 50% (11-27 ng/ml , оценено в in vitro изпитвания на клетъчната пролиферация). Cmax е дозозависим над дозовия диапазон от 0,05 до 1,0 mg/око. Серумните концентрации при ограничен брой пациенти с ДМЕ показват, че не може да се изключи леко повишаване на системната експозиция, спрямо наблюдаваните при пациенти с неоваскуларна ВДМ. Серумните концентрации на ранибизумаб при пациенти с ВОР са подобни или малко по-високи от наблюдаваните при пациенти с неоваскуларна ВДМ.

Въз основа на анализ на популационна фармакокинетика и изчезването на ранибизумаб от серума на пациентите с неоваскуларна ВДМ, лекувани с доза 0,5 mg, средният полуживот на витреално елиминиране на ранибизумаб е приблизително 9 дни. Предвидено е при ежемесечно интавитреално приложение на ранибизумаб 0,5 mg/око, серумния Cmax на ранибизумаб, получен приблизително 1 ден след приложението да е в границите на 0,79 и 2,90 ng/ml , и Cmin да е в рамките на 0,07 и 0,49 ng/ml. Предвидено е серумните концентрации на ранибизумаб да са приблизително 90 000 пъти по-ниски от витреалните концентрации на ранибизумаб.

Бъбречно увреждане

Не са провеждани официални проучвания за оценка фармакокинетиката на ранибизумаб при пациентите с бъбречно увреждане. В популационен фармакокинетичен анализ при пациенти с неоваскуларна ВДМ 68% (136 от 200) от пациентите са имали бъбречно увреждане (46,5% лека степен [50-80 ml /min], 20% умерена степен [30-50 ml /min] и 1,5% тежка степен [<30 ml /min]). При пациенти с ВОР 48,2% (253 от 525) са имали бъбречно увреждане (36,4% леко, 9,5% умерено и 2,3% тежко). Системният клирънс е бил леко занижен, но това не е достигнало статистическа значимост.

Чернодробно увреждане

Не са провеждани официални проучвания с цел да се оцени фармакокинетиката на ранибизумаб при пациенти с чернодробно увреждане.

Трехалоза дихидрат

Хистидинов хидрохлорид монохидрат Хистидин

Полисорбат 20 Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

4 години

Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C).

Да не се замразява.

Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

Преди употреба неотвореният флакон може да се съхранява на стайна температура (25°C) до 48 часа.

Опаковка- само флакон

Един флакон (стъкло тип I) със запушалка (бромобутилова гума), съдържащ 0,23 ml стерилен разтвор.

Опаковка флакон + филтърна игла

Един флакон (стъкло тип I) със запушалка (бромобутилова гума), съдържащ 0,23 ml стерилен разтвор и 1стерилна 5 µm филтърна игла с тъп връх (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm).

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Опаковка - само флакон

Флаконът е само за еднократна употреба. След инжектирането неизползваният продукт трябва да се изхвърли. Всеки флакон, показващ признаци на повреда или отваряне не трябва да се използва. Стерилността не може да се гарантира, ако не е запазена целостта на опаковката на съответния компонент.

За приготвяне на разтвора и интравитреално инжектиране са необходими следните медицински изделия за еднократна употреба:

• стерилна 5 µm филтърна игла (18G x 1½″, 1.2 mm x 40 mm)

• 1 ml стерилна спринцовка (с означение 0,05 ml ) и инжекционна игла (30G x½″, 0.3 mm x

  13 mm)

  Тези медицински изделия не са включени в опаковката. Опаковка флакон + филтърна игла

  Флаконът и филтърната игла са само за еднократна употреба. Повторната употреба може да доведе до инфекция или друго заболяване/увреждане. Всички компоненти са стерилни. Всеки компонент с опаковка, показваща признаци на повреда или отваряне не трябва да се използва. Стерилността не може да се гарантира, ако не е запазена целостта на опаковката на съответния компонент.

  За приготвяне на разтвора и интравитреално инжектиране са необходими следните медицински изделия за еднократна употреба:

• 5 µm стерилна филтърна игла (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, предоставена)

• 1 ml стерилна спринцовка (с означение 0,05 ml , не е включена в опаковката) и инжекционна игла (30G x ½″, 0.3 mm x 13 mm, не е включена в опаковката) за възрастни пациенти

Моля, придържайте се към следните инструкции, за да приготвите Ximluci за интравитреално приложение при възрастни:

1. Преди изтегляне на продукта, отстранете капачката на флакона и почистете запушалката (например с тампон, напоен със 70% спирт).

2. Сложете 5 µm филтърна игла (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm) на спринцовка от 1 ml като използвате асептична техника. Вкарайте късата филтърна игла в центъра на запушалката на флакона докато иглата достигне дъното на флакона.

3. Аспирирайте цялото течно съдържание на флакона, като го държите в изправено положение, леко наклонен, за да се улесни пълното изтегляне.

4. Уверете се, че буталото на спринцовката е изтеглено достатъчно назад, когато изпразвате флакона, за да се изпразни напълно филтърната игла.

5. Оставете късата филтърна игла във флакона и я отделете от спринцовката. След аспириране на съдържанието на флакона филтърната игла трябва да бъде изхвърлена според изискванията, и не трябва да бъде използвана за интравитреално инжектиране.

6. Асептично и внимателно поставете инжекционна игла (30G x ½″, 0,3 mm x 13 mm) към спринцовката.

7. Внимателно отстранете капачката на инжекционната игла без да отделяте инжекционната игла от спринцовката.

   Внимание: Задръжте края на инжекционната игла когато отстранявате капачката.

8. Внимателно изгонете въздуха и излишния разтвор и нагласете дозата до означението 0,05 ml на спринцовката. Спринцовката е готова за инжектиране.

Внимание: Не избърсвайте инжекционната игла. Не изтегляйте назад буталото.

След инжектирането, не поставяйте отново капачката на иглата и не отделяйте иглата от спринцовката. Изхвърлете използваната спринцовка, заедно с иглата, в контейнер за остри предмети, в съответствие с местните изисквания.