Entecavir Zentiva 0,5 mg film-coated tablets

Фармакотерапевтична група: антивирусни средства за системно приложение, нуклеозидни и нуклеотидни инхибитори на обратната транскриптаза АТС код: J05AF10

Механизъм на действие: ентекавир, гуанозинов нуклеозиден аналог с активност срещу HBV полимеразата,

се фосфорилира ефективно до активната трифосфатна (ТР) форма, която има вътреклетъчен полуживот от 15 часа. Конкурирайки се с естествения субстрат деоксигуанозин трифосфат, ентекавир трифосфат инхибира функционално трите действия на вирусната полимераза: (1) прайминг на HBV полимеразата, (2) обратна транскрипция на отрицателната ДНК верига от прегеномната РНК и (3) синтез на положителната верига на HBV ДНК. Ki на ентекавир трифосфат върху HBV ДНК полимеразата е 0,0012 рМ. Ентекавир трифосфат е слаб инхибитор на клетъчната ДНК полимераза α, β и δ със стойности на Ki от 18 до 40 рМ. Освен това високата експозиция на ентекавир няма значими нежелани ефекти върху синтеза на у полимеразата или митохондриалната ДНК в HepG2 клетките (Ki > 160 рМ).

Антивирусна активност: ентекавир инхибира ДНК-синтеза на HBV (50% редукция, ЕС50) при концентрация 0,004 μМ в човешки HepG2 клетки, трансфектирани с дивия тип на HBV. Средната стойност на ЕС50 на ентекавир срещу LVDr HBV (rtL180M и rtM204V) е 0,026 μМ (варираща от 0,010 до 0,059 рМ). Рекомбинантните вируси, които кодират адефовир-резистентните замени при rtN236T или rtA181V, остават напълно податливи на ентекавир.

Анализ на инхибиторната активност на ентекавир срещу панел от лабораторни и клиничш HIV-1 изолати при използване на различни разновидности от клетки и условия на анализ дава стойности за ЕС50 в диапазона от 0,026 до > 10 μМ; по-ниските стойности на ЕС50 са наблюдавани, когато в анализа са използвани по-ниски нива на вируса.

В клетъчна култура ентекавир е действал селективно при M1841 субституция при микромоларни концентрации, което потвърждава инхибиторния ефект при високи концентрации на ентекавир. HIV варианти, които съдържат замяна на M184V, показват загуба на чувствителност към ентекавир (вж. точка 4.4).

При оценка на комбинациите при HBV в клетъчна култура абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир или зидовудин не са показали антагонизъм по отношение на анти-HBV активността на ентекавир при широк спектър от концентрации. Ентекавир в микромоларни концентрации не е показал антагонизъм по отношение на анти HIV активността в клетъчна култура на тези шест NRTI или емтрицитабин при HIV антивирусната оценка.

Резистентност в клетъчна култура: по отношение на дивия тип HBV LVDr вирусите, които съдържат rtM204V и rtL180M замени в обратната транскриптаза, имат 8 пъти намалена чувствителност към ентекавир. Включването на допълнителни ETVr аминокисепиини замени rtT184, rtS202 или rtM250 намалява чувствителността към ентекавир в клетъчна култура. Замени, наблюдавани в клинични изолати (rtT84А, С, F, G, I, L, М или S; rtS202С, G или I; и/или rtM250I, L или V), допълнително намаляват чувствителността към ентекавир от 16 до 741 пъти по отношение на дивия тип вирус. Резистентни на ламивудин щамове, съдържащи rtLl80М плюс KM204V в комбинация с аминокиселинна субституция rtA181C, дават 16-до 122-кратно намаляване на фенотипната чувствителност към ентекавир. ETVr замените само при остатъците rtTl 84, rtS202 и rtM250 имат само умерен ефект върху чувствителността към ентекавир и не са наблюдавани при отсъствие на LVDr замени при повече от 1000 последователни проби от пациенти. Резистентността е осъществена чрез намалено свързване на инхибитора към променената HBV обратна транскриптаза, а резистентният НВV показва намалена способност за репликация в клетъчна култура.

Клиничен опит: демонстрирането на ползата се основава на хистологичния, вирусологичния, биохимичния и серологичен отговор след 48 седмици лечение в активно-контролирани клинични проучвания при 1633 възрастни с хронична инфекция на хепатит В, данни за вирусна репликация и компенсирано чернодробно заболяване. Също така безопасността и ефикасността на ентекавир са оценени в активно контролирано клинично изпитване при 191 пациенти с HBV и декомпенсирано чернодробно заболяване, както и в клинично изпитване при 68 пациенти, коинфектирани с HBV и HIV.

При проучвания с пациенти с компенсирано чернодробно заболяване хистологичното подобрение е определено като понижение с ≥ 2 точки в некро-възпалителния скор на Кнодел спрямо изходното ниво без влошаване на скора на Кнодел по отношение на фиброзата. Отговорите при пациентите с изходно ниво на скора на Кнодел по отношение на фиброзата от порядъка на 4 (цироза) е сравним с цялостния отговор по отношение на всички резултати, свързани с определяне на ефикасността (всички пациенти са били с компенсирано чернодробно заболяване). Високите изходни нива на Кнодел по отношение на некро-възпалителния скор (> 10) са свързани с по-голямо хистологично подобрение при нелекуваните преди това с нуклеозиди пациенти. Изходните ALT нива ≥ 2 пъти спрямо ULN и изходните HBV ДНК ≤9,0 log10 копия/ml при нелекуваните преди това с нуклеозиди HBeAg положителни пациенти са свързани с по-висока степен на вирусологичен отговор (седмица 48 HBV ДНК < 400 копия/ml). Независимо от изходните характеристики по-голямата част от пациентите са показали хистологичен и вирусологичен отговор на лечението.

Опит пои пациенти, нелекувани преди това с нуклеозиди, с компенсирано чернодробно заболяване:

В таблицата са представени резултатите от 48-седмични рандомизирани, двойно-слепи проучвания, които сравняват ентекавир (ETV) с ламивудин (LVD) при HBeAg положителни (022) и HBeAg отрицателни (027) пациенти.

*р стойност спрямо ламивудин < 0,05

^aпациенти, при които е направена изходна хистологична оценка (изходен некро-възпалителен скор на Кнодел ≥ 2)

^bпървична крайна точка

^cRoche Cobas Amplicor PCR анализ (LLOQ = 300 копия/ml)

Опит при ламивудин-рефрактерни пациенти с компенсирано чернодробно заболяване: В рандомизирано, двойно-сляпо проучване при HBeAg положителни ламивудин- рефрактерни пациенти (026), 85% от които са с LVDr мутации на изходно ниво, пациентите, приемали ламивудин при включване в проучването, или са преминали на ентекавир по 1 mg веднъж дневно без период на очистване или застъпване (n = 141), или са продължили приема на ламивудин по 100 mg веднъж дневно (n = 145). В таблицата по- долу са представени резултатите от 48-седмичния период.

*р стойност спрямо ламивудин < 0,05

^aпациенти, при които е направена изходна хистологична оценка (изходен некро-възпалителен скор на Кнодел ≥2)

^bпървична крайна точка

^сRoche Cobas Amplicor PCR анализ (LLOQ = 300 копия/ml)

Резултати при лечение повече от 48 седмици:

Лечението се прекратява, когато предварително поставените критерии за отговор се постигнат или за 48 седмици, или през втората година на лечението. Критерии за отговор са HBV вирусната супресия (HBV ДНК < 0,7 MEq/ml чрез ЬДНК) и загубата на HBeAg (при HBeAg положителни пациенти) или ALT < 1,25 пъти спрямо ULN (при HBeAg отрицателни пациенти). Пациентите, при които е постигнат отговор от лечението, са проследявани допълнително за 24-седмичен период без лечение. Пациентите, които са отговорили на критериите за вирусологичен, но не и серологичен или биохимичен отговор, продължават сляпото лечение. На пациентите, при които не е постигнат вирусологичен отговор, се предлага алтернативно лечение.

Пациенти, нелекувани преди това с нуклеозиди:

HBeAg положителни (проучване 022): лечението с ентекавир за период до 96 седмици (n = 354) води до кумулативен отговор от порядъка на 80% по отношение на HBV ДНК <300 копия/ml чрез PCR, 87% по отношение на нормализиране на ALT, 31% по отношение на HBeAg сероконверсията и 2% по отношение на

HBsAg сероконверсия (5% по отношение на загубата на HBsAg). При ламивудин (n = 355) степента на кумулативния отговор е 39% по отношение на HBV ДНК <300 копия/ml чрез PCR, 79% по отношение на нормализиране на ALT, 26% по отношение на HBeAg сероконверсията и 2% по отношение на HBsAg сероконверсията (3% по отношение на загубата на HBsAg).

В края на лечението сред пациентите, продължили лечението над 52 седмици (средно 96 седмици), 81% от 243 пациенти, лекувани с ентекавир, и 39% от 164 пациенти, лекувани с ламивудин, имат HBV ДНК < 300 копия/ml чрез PCR, докато нормализиране на ALT (≤ 1 пъти спрямо ULN) е наблюдавано при 79% от лекуваните с ентекавир пациенти и при 68% от лекуваните с ламивудин пациенти.

HBeAg отрицателни (проучване 027): лечението с ентекавир за период до 96 седмици (n = 325) води до кумулативен отговор от порядъка на 94% по отношение на HBV ДНК < 300 копия/ml чрез PCR и 89% по отношение на нормализиране на ALT спрямо 77% по отношение на HBV ДНК <300 копия/ml чрез PCR и 84% по отношение на нормализирането на ALT при пациентите, лекувани с ламивудин (n = 313).

От 26 пациенти, лекувани с ентекавир, и 28 пациенти, лекувани с ламивудин, които са продължили лечението над 52 седмици (средно 96 седмици), 96% от пациентите, лекувани с ентекавир, и 64% от пациентите, лекувани с ламивудин, имат НВV ДНК <300 копия/ml чрез PCR в края на лечението. Нормализиране на ALT (≤ 1 пъти спрямо ULN) е наблюдавано при 27% от лекуваните с ентекавир пациенти и 21% от лекуваните с ламивудин пациенти в края на лечението.

При пациентите, които са отговорили на определените в протокола критерии за отговор, този отговор е поддържан в рамките на 24-седмичния период на наблюдение след лечението при 75% (83/111) от отговорилите на лечението с ентекавир спрямо 73% (68/93) от отговорилите на лечението с ламивудин в проучване 022 и 46% (131/286) от отговорилите на лечението с ентекавир спрямо 31% (79/253) от отговорилите на лечението с ламивудин в проучване 027. В рамките на 48-седмичния период на наблюдение след лечението при съществен брой HBeAg негативни пациенти отговорът е нетраен.

Резултати от чернодробна биопсия: 57 пациенти от основните проучвания на пациенти, нелекувани с нуклеозиди, 022 (HBeAg положителни) и 027 (HBeAg отрицателни), които са включени в дългосрочно rollover проучване, са оценени за дългосрочни резултати по отношение на хистологията на черния дроб. Дозата ентекавир е 0,5 mg дневно в основните проучвания (средна експозиция - 85 седмици) и 1 mg дневно в rollover проучването (средна експозиция 177 седмици), а 51 пациенти в rollover проучването първоначлно също са получавали ламивудин (средна продължителност - 29 седмици). От тези пациенит 55/57 (96%) показват хистологично подобрение, както беше определено преди (вж. по-горе), а 50/57 (88%) имат намаление ≥ 1 точка на скора за фиброза на Ishak. За пациенти с изходни скорове за фиброза на Ishak ≥ 2 25/43 (58%) имат намаление ≥ 2 точки. Всички (10/10) пациенти с напреднала фиброза или цироза на изходно ниво (скор за фиброза на Ishak 4,5* или 6) имат намаление ≥ 1 точка (средното намаляване от изходно нивo e 1,5 точки). По време на дългосрочната биопсия всички пациенти имат HBV ДНК < 300 копия/ml и 49/57 (86%) имат серумна ALT ≤ 1 път спрямо ULN. Всички 57 пациенти са останали положителни за HBsAg.

Ламивудин-рефрактерни пациенти:

HBeAg положителни (проучване 026): лечението с ентекавир до 96 седмици (n = 141) води до кумулативен отговор от 30% по отношение на HBV ДНК < 300 копия/ml чрез PCR, 85% по отношение на нормализирането на ALT и 17% по отношение на HBeAg сероконверсия. От 77 пациенти, продължили лечението с ентекавир над 52 седмици (средно 96 седмици), 40% от пациентите имат HBV ДНК <300 копия/ml чрез PCR, а 81% имат нормализиране на ALT (≤1 пъти спрямо ULN) в края на лечението.

Възраст/пол:

Не са наблюдавани очевидни различия в ефикасността на ентекавир по отношение на пола (≈ 25% жени, участвали в клиничните проучвания) или възрастта (≈ 5% от пациентите са били на възраст > 65 години).

Дългосрочно последващо проучване

Проучване 080 е рандомизирано, обсервационно отворено проучване фаза 4 за оценка на дългосрочните рискове от лечение с ентекавир (ETV, n = 6 216) или друг стандарт на лечение с HBV нуклеозидно (киселинно) лечение (без ETV) (n = 6 162), проведено в продължение на до 10 години при участници с хронична инфекция с HBV (СНВ). Основните клинични резултати, оценени в проучването, като цяло са злокачествени новообразувания (съставно събитие на НСС и злокачествени новообразувания, които не включват НСС), прогресия на чернодробна болест, свързана с НВV, злокачествени новообразувания, които не включват НСС, НСС и смърт, включително смърт, свързана с черния дроб. В това проучване ETV не е свързан с повишен риск от злокачествени новообразувания в сравнение със случаите без ETV, както се оценява или от съставната крайна точка на общите злокачествени новообразувания (ETV n = 331, неETV n = 337; HR = 0,93 [0,8-1,1]), или индивидуалната крайна точка на злокачествените неоплазми, които не включват НСС (ETV n = 95, без ETV n = 81; HR =1,1 [0,82-1,5]). Съобщените събития за прогресия на чернодробна болест, свързана HBV и НСС са сравними както в групата с ETV, така и в групата без ETV. Най-често съобщаваното злокачествено заболяване както в групата на ETV, така и в групата без ETV е НСС, последван от стомашночревни злокачествени заболявания.

Специални популации

Пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване: в проучване 048 191 пациенти с HBeAg положителна или отрицателна хронична HBV инфекция и данни за чернодробна декомпенсация, дефинирана като 7 или по-висок СТР скор, са приемали по 1 mg ентекавир веднъж дневно или адефовир дипивоксил по 10 mg веднъж дневно. Пациентите са или нелекувани за HBV, или са такива с предварително лечение (изключва се предварително лечение с ентекавир, адефовир дипивоксил или тенофовир дизопроксил фумарат). На изходно ниво пациентите са със среден СТР скор 8,59, а 26% от тях са СТР клас С. Средното изходно ниво на скора за Модел за краен стадий на чернодробно заболяване (MELD) е 16,23. Средната стойност на серумната HBV ДНК чрез PCR е 7,83 log10 копия/ml, а средната стойност на серумната ALT е 100 U/1; 54% от пациентите са HBeAg положителни, а 35% от пациентите са имали LVDr замени на изходното ниво. Ентекавир е показал превъзходство над адефовир дипивоксил в първичната крайна точка за ефикасност със средна промяна на серумната HBV ДНК чрез PCR през седмица 24 спрямо изходно ниво. В таблицата са показани резултати от избрани крайни точки в проучването за седмица 24 и 48.

^aRoche COBAS Amplicor PCR анализ (LLOQ = 300 копия/ml),

^bNC = F (незавършили = неуспех), което означава прекратяване на терапията преди седмицата за анализ, включително причини като смърт, липса на ефикасност, нежелано събитие, непридържане към терапията/липса на проследяване се считат за неуспех (напр. HBV ДНК ≥ 300 копия/ml)

^сNC = М (незавършили = липсващи)

^dДефинирано като намаление или липса на промяна в сравнение с изходното ниво на СТР скор.

^eСредният изходен MELD скор е 17,1 за ETV и 15,3 за адефовир дипивоксил.

^fЗнаменателят са пациенти с отклонения в стойностите на изходно ниво.

*р < 0,05

ULN = горна граница на нормата, LLN =долна граница на нормата.

Времето до появата на НСС или смърт (което е настъпило първо) е сравнимо в двете групи на лечение; в хода на проучването кумулативната смъртна честота е 23% (23/102) и 33% (29/89) за пациентите, лекувани съответно с ентекавир и адефовир дипивоксил, а кумулативната честота на НСС в хода на проучването е била 12% (12/102) и 20% (18/89) за пациентите, лекувани съответно с ентекавир и адефовир дипивоксил.

За пациенти с LVDr замени на изходно ниво процентът от пациенти с HBV ДНК <300 копия/ml е 44% за ентекавир и 20% за адефовир през седмица 24 и 50% за ентекавир и 17% за адефовир през седмица 48.

HIV/HBVкоинфектирани пациенти, които получават съпътстващаHAART: проучване 038 включва 67 HBeAg положителни пациенти и 1 HBeAg отрицателен пациент,

едновременно инфектирани с HIV. Пациентите са със стабилен контрол по отношение на HIV (HIV РНК < 400 копия/ml) с повтаряща се HBV виремия при ламивудин-съдърща HAART схема. Схемите на HAART не включват емтрицитабин или тенофовир дизопроксил фумарат. На изходно ниво лекуваните с ентекавир пациенти са със средна продължителността по-ранното лечение с ламивудин от 4,8 години и среден брой на CD4 от 494 клетки/mm (само 5 участници с брой на CD4 < 200 клетки/mm ). Пациентите са

продължили схемата си на лечение с ламивудин, като заедно с това са разпределени да приемат или ентекавир по 1mg веднъж дневно (n= 51), или плацебо (n=17) за 24 седмици, последвани от допълнителни 24 седмици, през които всички приемат ентекавир. На 24-та седмица намаляването на HBV вирусния товар е значително по-голямо при лечението с ентекавир (-3,65 спрямо нарастване с 0,11 log10 копия/ml). При пациентите, първоначално разпределени да приемат ентекавир, редукцията на HBV ДНК през седмица 48 е -4,20 log10 копия/ml, нормализиране на ALT настъпва при 37% от пациентите с изходни отклонения в стойностите на ALT и при нито един не е постигната HBeAg сероконверсия.

HIV/HBVкоинфектирани пациенти, които не получават съпътстващоHAART: ентекавир не е оценяван при HIV/HBV коинфектирани пациенти, които не получават едновременно ефективно лечение за HIV. Намаляване на HIV РНК е съобщено при HIV/HBV коинфектирани пациенти, които получават монотерапия с ентекавир без HAART. В някои случаи е наблюдавана селекция на HIV вариант M184V, което има отношение към избора на схеми на HAART, които пациентите могат да приемат в бъдеще. Следователно ентекавир не трябва да се използва при тези условия поради възможност от развитие на HIV резистентност (вж. точка 4.4).

Пациенти с чернодробна трансплантация: безопасността и ефикасността на ентекавир 1 mg веднъж дневно са оценени в проучване с едно рамо при 65 пациенти с чернодробна трансплантация поради усложнения, предизвикани от хроничната HBV инфекция, и с HBV ДНК <172 IU/ml (приблизително 1000 копия/ml) към момента на трансплантацията. Популацията в проучването е 82% мъже, 39% бели и 37% азиатци на средна възраст 49 години; 89% от пациентите са с HBeAg отрицателно заболяване към момента на трансплантацията. От 61 пациенти, оценявани за ефикасност (приемали ентекавир поне един месец), 60 са получавали също хепатит В имуноглобулин (HBIg) като част от пост- трансплантационен режим за профилактика. 49 от 60-те пациенти са получавали HBIg лечение повече от 6 месеца. През седмица 72 след трансплантацията при никой от проследяваните 55 пациенти няма вирусологичен рецидив на HBV [определен като HBV ДНК ≥50 IU/ml (приблизително 300 копия/ml)] и няма съобщения за вирусологичен рецидив при оценяването на останалите 6 пациенти. При всички 61 пациенти HBsAg изчезва след трансплантацията и двама от тях на по-късен етап стават HBsAg положителни, въпреки че поддържат неустановима HBV ДНК (< 6 IU/ml). Честотата и произходът на нежеланите събития, наблюдавани в това проучване, са в съответствие с тези, очаквани при пациенти с чернодробна трансплантация и с известния профил на безопасност на ентекавир.

Педиатрична популация: Проучване 189 е проучване за ефикасност и безопасност на ентекавир при 180 нелекувани с нуклеозиди деца и юноши на възраст от 2 до < 18 години с HBeAg положителна хронична инфекция с хепатит В, компенсирано чернодробно заболяване и повишени нива на ALT. Пациентите в проучването са рандомизирани (2:1) да получават сляпо лечение с ентекавир по 0,015 mg/kg до 0,5 mg дневно (N =120) или плацебо (N =60). Рандомизирането е стратифицирано по възрастови групи (от 2 до 6 години; > 6 до 12 години и > 12 до < 18 години). Изходните демографски характеристики и тези на HBV заболяването са сравними между двете рамена на лечение и между възрастовите кохорти. Средната HBV ДНК е 8,1 logl0 IU/ml, а средната стойност на ALT е 103 U/l за популацията в проучването в началото на проучването. В таблицата по-долу са показани резултати за основните крайни точки за ефикасност през седмица 48 и 96.

^aNC = F (незавършили = неуспех)

*Пациентите, рандомизирани на плацебо, които не са имали НВе сероконверсия до седмица 48, за втората година от проучването са преминали в отворено проучване на ентекавир; по тази причина сравнителни данни от рандомизирано проучване са налични само до седмица 48.

Оценката за резистентност при педиатричната популация се основава на данни при нелекувани преди това с нуклеозиди HBeAg положителни педиатрични пациенти с хронична HBV инфекция в две продължаващи клинични проучвания (028 и 189). Двете проучвания предоставят данни за резистентност при 183 пациенти, лекувани и проследявани през година 1 и на 180 пациенти, лекувани и проследявани през година 2. Направени са генотипни оценки на всички пациенти с налични проби с вирусологичен пробив през седмица 96 или HBV ДНК ≥50 IU/ml на седмица 48 или седмица 96. През година 2 е открита генотипна резистентност към ETV при 2 пациенти (1,1% кумулативна вероятност за поява на резистентност през година 2).

Клинична резистентност при възрастни: пациенти от клинични проучвания, които първоначално са били лекувани с ентекавир 0,5 mg (нелекувани с нуклеозиди) или 1,0 mg (ламивудин-рефрактерни) с PCR HBV ДНК измерване по време на лечението на или след седмица 24, са проследявани за поява на резистентност.

До седмица 240 от изследванията при пациенти, които до този момент не са били лекувани с нуклеозиди, генотипни данни за ETVr замени при rtT184, rtS202 или rtM250 са идентифицирани при 3-ма от пациентите, лекувани с ентекавир, при 2-ма от които е наблюдаван вирусологичен пробив (вж. таблицата). Тези замени са наблюдавани само в присъствие на LVDr замени (rtM204V и rtL180M).

* Резултатите отразяват използването на ентекавир в доза по 1 mg при 147 от 149 пациенти през година 3 и при всички пациенти през години 4 и 5 и на лечение с комбинация ентекавир-ламивудин (последвано от дългосрочно лечение с ентекавир) за средно 20 седмици при 130 от 149 пациенти през година 3 и за 1 седмица за 1 от 121 пациенти през година 4 в rollover проучване.

^bВключва пациенти с поне едно HBV ДНК измерване по време на лечението чрез PCR на или след седмица 24 до седмица 58 (година 1) след седмица 58 до седмица 102 (година 2), след седмица 102 до седмица 156 (година 3), след седмица 156 до седмица 204 (година 4) или след седмица 204 до седмица 252 (година 5). ^с Пациентите също имат LVDr замени.

^d ≥1 log нарастване над надир в HBV DNA чрез PCR, потвърдено с последващи измервания или в точката в края на времевия прозорец.

ETVr замени (в допълнение към LVDr замените rtM204V/I ± rtL180M) са наблюдавани на изходно ниво при изолати от 10/187 (5%) ламивудин-рефрактерни пациенти, лекувани с ентекавир и проследявани за резистентност, което показва, че преди лечение с ламивудин тези резистентни замени могат да се селектират и че те могат да съществуват при ниска честота преди лечение с ентекавир. До седмица 240 при 3-ма от 10 пациенти е наблюдаван вирусологичен пробив (≥ 1 log10 нарастване над надир). Появата на резистентност към ентекавир при проучванията за рефрактерност към ламивудин до седмица 240 е обобщена в таблицата.

^aРезултатите отразяват прилагането на лечение с комбинация ентекавир-ламивудин (последвано от дългосрочно лечение с ентекавир) за средно 13 седмици при 48 от 80 пациенти през година 3, средно 38 седмици при 10 от 52 пациенти през година 4 и за 16 седмици при 1 от 33 пациенти през година 5 от rollover проучване.

^bВключва пациенти с поне едно HBV ДНК измерване по време на лечението чрез PCR на или след седмица 24 до седмица 58 (година 1), след седмица 58 до седмица 102 (година 2), след седмица 102 до седмица 156 (година 3), след седмица 156 до

седмица 204 (година 4) или след седмица 204 до седмица 252 (година 5).

^с Пациентите също имат LVDr замени.

^d ≥1 log10 нарастване над надир в HBV ДНК чрез PCR, потвърдено с последващи измервания или в точката в края на времевия прозорец.

^е ETVr, която се появява през която и да е година; вирусологичен пробив в определена година.

Сред резистентните към ламивудин пациенти с изходна HBV ДНК <107 log10 копия/ml 64% (9/14) са постигнали HBV ДНК <300 копия/ml през седмица 48. Тези 14 пациенти са имали по-нисък процент на генотипна резистентност към ентекавир (кумулативна

вероятност 18,8 % по време на 5-годишното проследяване) от общата популация на изследването (вж. таблицата). Също така, резистентни към ламивудин пациенти, които са постигнали HBV ДНК <104 log10 копия/ml чрез PCR на 24-та седмица, са имали по-нисък

процент на резистентност от тези, които не са (5-годишна кумулативна вероятност 17,6% [n= 50] спрямо съответно 60,5% [n = 135]).

Интегриран анализ на фази 2 и 3 клинични проучвания: При интегриран анализ на данни за (резистентност към ентекавир от 17 клинични проучвания фаза 2 и 3, при 5 от 1461 лица по време на лечението с ентекавир е открит неочакван заместител rtA181C, свързан с резистентност към ентекавир. Това заместване се открива само в присъствието на свързани с резистентност към ламивудин заместители rtL180M плюс rtM204V.

Абсорбция: ентекавир се абсорбира бързо, като пикови плазмени концентрации се достигат в рамките на 0,5 - 1,5 часа. Абсолютната бионаличност не е определена. Въз основа на отделеното с урината непроменено лекарство бионаличността е най-малко 70%.

Съществува пропорционално на дозата повишаване на стойностите на Сmax и AUC след многократно приложение на дози от 0,1 до 1 mg. Стабилно състояние се достига в рамките на 6 - 10 дни след приложението веднъж дневно при ≈ 2 пъти акумулиране. Стойностите на Сmax и Cmin при стабилно състояние са съответно 4,2 и 0,3 ng/ml при доза от 0,5 mg, и съответно 8,2 и 0,5 ng/ml при доза от 1 mg. Таблетките и пероралният разтвор са биоеквивалентни при здрави индивиди, поради което двете форми могат да се използват като взаимозаменяеми.

Приложението на 0,5 mg ентекавир със стандартна храна с високо съдържание на мазнини (945 kcal, 54,6 g мазнини) или лека храна (379 kcal, 8,2 g мазнини) води до минимално забавяне на абсорбцията (1-1,5 часа при богатата на мазнини храна спрямо 0,75 при постната), понижение на Стах с 44 - 46% и понижение на AUC с 18 — 20%. По-ниските стойности на Сmах и AUC при прием с храна не се считат за клинично значими при пациентите, нелекувани преди това с нуклеозиди, но може да повлияе на ефикасността при ламивудин-рефрактерните пациенти (вж. точка 4.2).

Разпределение: определеният обем на разпределение на ентекавир надхвърля общото количество на водата в организма. Свързването на протеините с човешкия серумен протеин invitro е ≈13%.

Биотрансформация: ентекавир не е субстрат, инхибитор или индуктор на CYP450

ензимната система. След приложение на ¹⁴С-ентекавир не са наблюдавани метаболити на оксидация или ацетилиране и малки количества от фаза II метаболитите и глюкороновите и сулфатните конюгати.

Елиминиране: ентекавир се елиминира предимно през бъбреците с урината, където при стабилно състояние около 75% от дозата се отделя като непроменено лекарство. Бъбречният клирънс не зависи от дозата и варира между 360 - 471 ml/min, което показва, че ентекавир се подлага както на гломерулна филтрация, така и на нетна тубулна секреция. След достигането на пикови нива плазмените концентрации на ентекавир намаляват би- експоненциално, като крайният елиминационен полуживот е ≈ 128 - 149 часа.

Наблюдаваният акумулационен индекс е ≈2 пъти при прием веднъж дневно, което предполага един ефективен акумулационен полуживот от около 24 часа.

Чернодробно увреждане: фармакокинетичните параметри при пациенти с умерено до тежко чернодробно нарушение са подобни на тези при пациентите с нормална чернодробна функция.

Бъбречно увреждане: клирънсът на ентекавир намалява с понижението на креатининовия клирънс. При 4-часова хемодиализа се отделя ≈ 13% от дозата и 0,3% с помощта на CAPD В таблицата по-долу са представени фармакокинетичните параметри на ентекавир след приложение на еднократна доза от 1 mg (при пациенти без хронична инфекция с хепатит В):

Пациенти след чернодробна трансплантация: експозицията на ентекавир при HBV инфектирани пациенти с чернодробна трансплантация, които приемат установени дози циклоспорин А или такролимус (n = 9) е ≈ 2 пъти по-висока спрямо експозицията при здрави индивиди с нормална бъбречна функция. Изменението на бъбречната функция допринася за повишаването на експозицията на ентекавир при тези пациенти (вж. точка 4.4).

Пол: AUC е 14% по-висока при жените в сравнение с мъжете поради различията в бъбречната функция и теглото. След корекция на различията по отношение на креатининовия клирънс и телесното тегло не се наблюдават различия в експозицията между индивидите от мъжки и женски пол.

Старческа възраст: влиянието на възрастта върху фармакокинетиката на ентекавир е оценено чрез сравнение на индивиди в старческа възраст в диапазона 65 - 83 години (средна възраст при жените - 69 години, а при мъжете - 74 години) с млади индивиди на възраст 20 - 40 години (средна възраст при жените - 29 години, а при мъжете - 25 години). AUC е 29% по-висока при индивидите в старческа възраст в сравнение с младите основно поради различията в бъбречната функция и теглото. След корекция на различията по отношение на креатининовия клирънс и телесното тегло индивидите в старческа възраст са показали 12,5% по-висока AUC в сравнение с младите индивиди. Популационният фармакокинетичен анализ, който обхваща пациенти на възраст 16 - 75 години, не определя възрастта като значим фактор, който влияе на фармакокинетиката на ентекавир.

Раса: популационният фармакокинетичен анализ не определя расата като значим фактор, който влияе на фармакокинетиката на ентекавир. Но изводите може да бъдат направени само за представителите на бялата и азиатската група, тъй като има съвсем малко индивиди от други категории.

Педиатрична популация: фармакокинетиката на ентекавир в стабилно състояние е оценена (проучване 028) при 24 нелекувани с нуклеозиди HBeAg положителни педиатрични пациенти на възраст от 2 до < 18 години с компенсирано чернодробно заболяване. Експозицията на ентекавир при нелекувани с нуклеозиди пациенти, които получават веднъж дневно дози ентекавир по 0,015 mg/kg до максимална доза от 0,5 mg, е сходна с експозицията, достигната при възрастни, които получават по 0,5 mg веднъж дневно. Cmax, AUC (0 - 24) и Сmin при тези пациенти са съответно 6,31 ng/ml, 18,33 ngh.ml и 0,28 ng/ml