Ontozry 150 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Ontozry 150 mg
Ontozry е показан като допълваща терапия при лечението на пристъпи с фокално начало, със или без вторична генерализация, при възрастни пациенти с епилепсия, които не са били адекватно контролирани въпреки анамнезата за лечение с най-малко 2 антиепилептични лекарствени продукта.
Дозировка
Възрастни
Препоръчителната начална доза ценобамат е 12,5 mg на ден, титрирана постепенно до препоръчителната таргетна доза от 200 mg на ден. Въз основа на клиничния отговор дозата може да бъде повишена до максимум 400 mg на ден.
Препоръчителната схема за титриране на дозата е дадена в Таблица 1, като дозата не трябва да се надвишава поради възможността за сериозни нежелани реакции (вж. точка 4.8).
Таблица 1: Препоръчителна доза при възрастни с пристъпи с фокално начало при епилепсия
| Фаза на лечение | Доза (на ден, перорална) | Продължителност |
| Започване на лечението | 12,5 mg | Седмици 1 и 2 |
| 25 mg | Седмици 3 и 4 | |
| Титриране | 50 mg | Седмици 5 и 6 |
| 100 mg | Седмици 7 и 8 | |
| 150 mg | Седмици 9 и 10 | |
| Таргетна доза | 200 mg | Седмици 11 и 12 и нататък |
| Оптимизиране на дозата | Някои пациенти, които не достигнат оптимален контрол на пристъпите, могат да имат полза от дози над 200 mg (повишени със стъпка от 50 mg/ден на всеки две седмици) до максимум 400 mg дневно. | |
Пропуснати дози
Ако пациентите пропуснат една доза, препоръчва се да приемат единична доза веднага щом си спомнят, освен ако не са останали по-малко от 12 часа до обичайно планирана доза.
Преустановяване на лечението
Препоръчва се преустановяването да се извършва постепенно, за да се сведе до минимум възможността за ребаунд пристъпи (т.е. за поне 2 седмици), освен ако съображения за безопасност не налагат рязко преустановяване.
Старческа възраст (65 и повече години)
Клиничните изпитвания с ценобамат не включват достатъчен брой участници на възраст 65 и повече години, за да се определи дали те се повлияват различно от по-младите пациенти.
Съобщава се, че при участници в старческа възраст, лекувани с антиепилептични лекарствени продукти, се наблюдава по-голяма честота на нежелани реакции, като напр. умора, нарушение на походката, падане, атаксия, нарушения на равновесието, замаяност и сънливост. По правило изборът на доза за пациент в старческа възраст трябва да бъде внимателен, обикновено като се започне от долния край на дозовия диапазон, което отразява по-голямата честота на намалена чернодробна или бъбречна функция и на съпътстващо заболяване, както и потенциалните взаимодействия при пациенти с полимедикация (вж. точка 4.4).
Бъбречно увреждане
Ценобамат трябва да се използва внимателно при пациенти с леко до умерено (креатининов клирънс от 30 до < 90 ml/min) или тежко (креатининов клирънс < 30 ml/min) бъбречно увреждане и може да се обмисли намаляване на таргетната доза. Максималната препоръчителна доза за пациенти с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане е 300 mg/ден. Ценобамат не трябва да се използва при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност или при пациенти на хемодиализа.
Чернодробно увреждане
Експозицията на ценобамат се повишава при пациенти с хронично чернодробно заболяване. Не се изисква промяна в началната доза; може обаче да се наложи да се обмисли намаляване на таргетните дози до 50%. Максималната препоръчителна доза при пациенти с леко и умерено чернодробно увреждане е 200 mg/ден. Ценобамат не трябва да се използва при пациенти с тежко чернодробно увреждане.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Ontozry при деца на възраст от 0 до 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Перорално приложение
Ценобамат обикновено трябва да се приема веднъж дневно като единична перорална доза по всяко време. Препоръчва се обаче да се приема по едно и също време всеки ден. Може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2). Таблетката трябва да се приема цяла с чаша вода. Таблетките не могат да бъдат разделени точно, тъй като няма делителна черта и точността на дозата не може да се гарантира.
Таблетката може да се приема цяла или да се разтроши. Разтрошената таблетка може да се смеси с вода и да се приложи през назогастрална сонда (вж. също точка 6.6).
Приложение на разтрошени таблетки през назогастрална (NG) сонда
Разтрошената таблетка Ontozry може да се смеси с вода и да се приложи също през назогастрална сонда за хранене (NG сонда), както следва:
-
Разтрошете подходящия брой таблетки за предписаната доза.
-
В подходящ съд смесете разтрошената(ите) таблетка(и) и 25 ml вода.
-
Разклатете, за да суспендирате разтрошената(ите) таблетка(и).
-
Като се уверите, че в съда не са останали частици, въведете суспензията със спринцовка в NG
сонда.
-
Напълнете отново спринцовката катетърен тип с 10 ml вода, завъртете внимателно и приложете.
-
Визуално се уверете, че в спринцовката не са останали частици. Ако има останали частици, повторете стъпка 5.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Фамилен синдром на скъсен QT интервал (вж. точка 4.4).
Суицидна идеация
Има съобщения за суицидна идеация и поведение при пациенти, лекувани с антиепилептични лекарствени продукти, включително ценобамат. Мета-анализ на рандомизирани плацебо-контролирани изпитвания на антиепилептични лекарствени продукти също показва малко повишен риск от суицидни мисли и поведение. Механизмът на този риск не е известен. Поради това пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци на суицидни мисли и поведение и да се обмисли сътветното лечение.
Пациентите (и хората, които се грижат за тях) трябва да бъдат посъветвани да потърсят медицинска помощ, ако се появят признаци на суицидни мисли или поведение.
Лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)
Лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS), която може да бъде животозастрашаваща или летална, се съобщава във връзка с ценобамат при започване с по-високи дози и бързо титриране (титриране веднъж седмично или по-бързо) (вж. точка 4.8). При започване на ценобамат с 12,5 mg/ден и титриране на дозата на всеки две седмици в открито проучване за безопасност при 1 340 пациенти с епилепсия не се съобщава за случаи на DRESS.
По време на предписването пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на DRESS и да се проследяват внимателно за кожни реакции. Симптомите на DRESS обикновено включват, макар и не само, висока температура, обрив, свързан със засягането на други органи, лимфаденопатия, отклонения в чернодробните функционални показатели и еозинофилия. Важно е да се отбележи, че може да има ранни прояви на свръхчувствителност като висока температура или лимфаденопатия, макар и да не се вижда обрив. Ако се появят признаци и симптоми, предполагащи тези реакции, ценобамат трябва да се прекрати незабавно и да се обмисли алтернативно лечение (според случая).
Увреждане на черния дроб
При пациенти, лекувани с ценобамат, са съобщени повишени нива на чернодробни ензими и редки случаи на тежко увреждане на черния дроб с чернодробна недостатъчност. Много случаи са възникнали в контекста на политерапия с други антиконвулсивни лекарства (вж. точка 4.8). Серумните трансаминази (ALT и AST), гама-глутамил трансферазата (GGT), алкалната фосфатаза и общия билирубин трябва да се оценят преди започване на прием на ценобамат и да се наблюдават по време на лечението. Ако се подозира или открие увреждане на черния дроб, трябва да се обмисли намаляване на дозата или прекратяване на приема на ценобамат.
Скъсяване на QT интервала
При ценобамат е наблюдавано дозозависимо скъсяване на QTcF интервала. Не е наблюдавано скъсяване на QTcF интервала под 340 msec (вж. точка 5.1). Няма данни от клиничните изпитвания, че комбинирането на ценобамат с други антиепилептични лекарства води до допълнително скъсяване на QT интервала. Клиницистите трябва с повишено внимание да предписват ценобамат в комбинация с други лекарствени продукти, за които е известно, че скъсяват QT интервала.
Фамилният синдром на скъсен QT е рядък генетичен синдром, който е свързан с повишен риск от внезапна смърт и камерни аритмии, особено камерна фибрилация. Ценобамат не трябва да се използва при пациенти с фамилен синдром на скъсен QT интервал (вж. точка 4.3).
Съдържа лактоза
Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Ценобамат се метаболизира екстензивно, предимно чрез глюкурониране, като окислението допринася в по-малка степен.
Ценобамат може да намали експозицията на продукти, метаболизирани предимно чрез CYP3A4 и 2B6. Ценобамат може да понижи експозицията на продукти, метаболизирани основно от CYP2C19. При започване или преустановяване на лечение с ценобамат или промяна на дозата може да са необходими 2 седмици за достигане на новото ниво на ензимна активност.
Фармакодинамични взаимодействия
Депресанти на ЦНС
Едновременната употреба на ценобамат с други депресанти на ЦНС, включително алкохол, барбитурати и бензодиазепини, може да повиши риска от неврологични нежелани реакции. Затова, въз основа на индивидуалния отговор и според клиничната необходимост, може да се наложи намаляване на дозите на барбитуратите и бензодиазепините, когато се използват едновременно с ценобамат.
Взаимодействия с други антиепилептици
| Вид вещество или субстрат | Клинична препоръка | Ефект върху ФК параметри |
| Антиепилептици | ||
| Фенитоин | Не се налага коригиране на дозата на ценобамат.Концентрациите на фенитоин трябва да се проследяват по време на титрирането на ценобамат и въз основа на индивидуалния отговор може да се наложи дозата фенитоин да бъде намалена. | ↑ Плазмена концентрация на фенитоинВ проучване при здрави доброволци съпътстващото приложение на ценобамат 200 mg/ден и фенитоин 300 mg/ден леко намалява експозицията на ценобамат(Cmax с -27%, AUC с -28%) иповишава експозицията нафенитоин (Cmax с 67%, AUC с 84%) |
| Фенобарбитал | Не се налага коригиране на дозата на ценобамат.Концентрациите на фенобарбитал трябва да се проследяват по време на титриране на ценобамат и въз основа на индивидуалния отговор може да се наложи дозата на фенобарбитал да бъде намалена. | ↑ Плазмена концентрация на фенобарбиталВ проучване при здрави доброволци съпътстващото приложение на ценобамат 200 mg/ден и фенобарбитал 90 mg/ден не предизвиква клинично значими промени в експозицията на ценобамат, но води до повишена експозиция на фенобарбитал(Cmax с 34% и AUC с 37%) |
| Клобазам | Не се налага коригиране на дозата на ценобамат.Поради възможно повишаване на експозицията на активния метаболит на клобазам (N деметилклобазам), свързано с индукцията на CYP3A4 (образуване) и инхибирането на CYP2C19 (елиминиране), може да се наложинамаляване на дозата на клобазам. | ↑ Плазмена концентрация на активния метаболит на клобазамФармакометричните анализи на данни от здрави доброволци и пациенти прогнозират, че клобазам леко повишава експозицията на ценобамат (с 24%) |
| Ламотрижин | В зависимост от индивидуалния отговор може да се наложи повишаване на дозата на ценобамат.Въз основа на субпопулационни анализи при пациенти със съпътстващо приложение наламотрижин, може да са необходими по-високи дози | ↓ Плазмена концентрация на ЛамотрижинФармакометричните анализи на данни от здрави доброволци и пациенти показват, че съпътстващото приложение на ценобамат с ламотрижин не оказва влияние върху експозицията на ценобамат, но води додозозависимо понижение на |
| (200 - 400 mg/ден) ценобамат, за да се постигне ефикасност. | концентрацията на ламотрижин (с -21%, -35% и-52% при ценобамат 100, 200и 400 mg/ден) | |
| Карбамазепин | Не са наблюдавани клинично значими намаления на ефикасността при субпопулационните анализи на пациенти със съпътстващо приложение на карбамазепин.Не са необходими корекции на дозата на карбамазепин и ценобамат. | ↓ Плазмена концентрация на КарбамазепинВ проучване при здрави доброволци съпътстващото приложение на ценобамат 200 mg веднъж дневно и карбамазепин 200 mg два пъти дневно не показва значителна промяна в експозицията на ценобамат, но експозицията на карбамазепин е леконамалена (Cmax е намалена с 23%, AUC е намалена с 24%) |
| Валпроева киселина | Не са необходими корекции на дозата на ценобамат и валпроева киселина. | Няма клинично значим ефект на валпроева киселинаВ проучване при здрави доброволци съпътстващото приложение на ценобамат 150 mg веднъж дневно и валпроева киселина 1 000 mg веднъж дневно не показва значителни промени в експозицията на нито един от лекарствените продукти.Фармакометричните анализи на данни от здрави доброволци и пациенти показват, че съпътстващото приложение на ценобамат с валпроева киселина не влияе върху експозициите на ценобамат и няма клинично значимо намаление на концентрацията на валпроевакиселина |
| Лакозамид, леветирацетам и окскарбазепин | Не са необходими корекции на дозата на ценобамат, лакозамид, леветирацетам или окскарбазепин. | Няма клинично значим ефект на лакозамид, леветирацетам и окскарбазепинФармакометричните анализи на данни от здрави доброволци и пациенти показват, че съпътстващото приложение с лакозамид, леветирацетам или окскарбазепин не оказва влияние върху експозицията на ценобамат, а ценобамат не оказва клинично значимефект върху експозицията на |
| лакозамид, леветирацетам или окскарбазепин |
Други лекарствени продукти
| Вид вещество или субстрат | Клинична препоръка | Ефект върху ФК параметри |
| Перорални контрацептиви (CYP3A4) | Жените с репродуктивен потенциал и съпътстващо приложение на перорални контрацептиви, трябва да прилагат допълнителни или алтернативни нехормонални мерки за контрол на раждаемостта (вж. точка 4.6). | ↓ Плазмена концентрация на Перорални контрацептивиЦенобамат показва дозозависима индукция на CYP3A4, намалявайки експозицията (AUC) на субстрата на CYP3A4 мидазолам 2 mg със 72% при ценобамат 200 mg/ден при здрави доброволци. Тъй като хормоналните контрацептиви може също да се метаболизират чрез CYP3A4, тяхната ефикасност може да бъде намалена при съпътстващо приложение с ценобамат. |
| Субстрати на CYP3A4 | Може да се наложи повишаване на дозата на лекарствата, метаболизирани чрез CYP3A4 при съпътстващо приложение с ценобамат. | ↓ Плазмена концентрация на Субстрати на CYP3A4В проучване при здрави доброволци съпътстващото приложение на ценобамат 100 и 200 mg веднъж дневно намалява експозицията (AUC) на субстрата наCYP3A4 мидазолам 2 mg съответно с 27% и 72%. |
| Субстрати на CYP2В6 | Може да се наложи повишаване на дозата на лекарствата, метаболизирани чрез CYP2В6, при съпътстващо приложение с ценобамат. | ↓ Субстрати на CYP2В6 плазмена концентрацияВ проучване при здрави доброволци съпътстващото приложение на ценобамат 200 mg веднъж дневно намалява експозицията на субстрата на CYP2В6 бупропион 150 mg (Сmax с 23%, а AUC се намалява с39%) |
| Субстрати на CYP2С19 | Може да се наложи понижаване на дозата на лекарствата, метаболизирани чрез CYP2C19, при съпътстващо приложение с ценобамат. | ↑ Субстрати на CYP2С19 плазмена концентрацияВ проучване при здрави доброволци съпътстващото приложение на ценобамат 200 mg веднъж дневноповишава експозициите на |
| субстрата на CYP2С19 омепразол 20 mg (Сmax се повишава с 83%, а AUC сеповишава със 107%) | ||
| Субстрати на OAT3 | Съпътстващото приложение на ценобамат и лекарствени продукти, транспортирани от OAT3, може да доведе до по-висока експозиция на тези лекарствени продукти. | ↑ Субстрати на OAT3 плазмена концентрацияIn vitro проучвания показват, че ценобамат инхибира OAT3, транспортер, участващ предимно в елиминирането на определени лекарства (напр. барицитиниб, цефаклор, емпаглифлозин, пеницилин G, ритобегрон и ситаглиптин). |
Жени с детероден потенциал и контрацепция при мъже и жени
Ценобамат не се препоръчва при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Поради това жените с репродуктивен потенциал, които едновременно използват перорални контрацептиви, трябва да прилагат допълнителни или алтернативни нехормонални мерки за контрол на раждаемостта по време на лечение с ценобамат и до 4 седмици след преустановяването му (вж. точка 4.5).
Бременност
Риск, свързан с епилепсията и с антиепилептичните лекарствени продукти по принцип Доказано е, че при поколението на жените, лекувани за епилепсия, честотата на малформации е два до три пъти по-голяма от честотата, приблизително 3%, в общата популация. В лекуваната популация се отбелязва увеличение на малформациите при политерапия; не е изяснено обаче до каква степен това се дължи на лечението и/или на основното заболяване. Преустановяването на приема на антиепилептични лекарства може да доведе до обостряне на заболяването, което може да бъде вредно както за майката,така и за плода.
Риск, свързан с ценобамат
Липсват достатъчно данни от употребата на Ontozry при бременни жени.
Проучванията при животни показват, че ценобамат преминава през плацентата при плъхове. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност при нива под клиничната експозиция (вж. точка 5.3). Ontozry не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената не налага лечение с ценобамат. Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на употреба на ценобамат и до
4 седмици след преустановяването му (вж. точка 4.5). Кърмене
Не е известно дали ценобамат или метаболитите му се екскретират в кърмата при хора. Проучвания при плъхове показват екскреция на ценобамат в млякото (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за кърмачето. Като предпазна мярка кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с Ontozry.
Фертилитет
Ефектите на ценобамат върху фертилитета при хора са неизвестни. Данните при животни не са достатъчни поради експозиция под клиничните нива (вж. точка 5.3).
Ontozry повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини.
Ценобамат може да причини сънливост, замаяност, умора, нарушено зрение и други симптоми, свързани с ЦНС, които могат да повлияят на способността за шофиране или работа с машини. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да не шофират, да не работят със сложни машини и да не извършват други потенциално опасни дейности, докато не се установи дали ценобамат повлиява способността им да извършват тези задачи (вж. точка 4.5).
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции са сънливост, замаяност, умора и главоболие.
Процентите на преустановяване поради нежелани реакции в клиничните изпитвания са 5%, 6% и 19% за пациентите, рандомизирани да получават ценобамат в дози съответно 100 mg/ден, 200 mg/ден и 400 mg/ден, в сравнение с 3% при пациентите, рандомизирани да получават плацебо. Дозата от 400 mg е свързана с повече нежелани реакции, особено когато се приема едновременно с клобазам.
Нежеланите реакции, които най-често водят до преустановяване, в низходящ ред на честотата, са: атаксия (1,6% спрямо 0,5% с плацебо), замаяност (1,6% спрямо 0,5% с плацебо), сънливост (1,4% спрямо 0,5% с плацебо), нистагъм (0,7% спрямо 0 % с плацебо), вертиго (0,7% спрямо
0 % с плацебо) и диплопия (0,5% спрямо 0 % с плацебо). Тези нежелани реакции са зависими от дозата и схемата на титриране трябва да се спазва стриктно.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, за които се съобщава в клинични проучвания, са изброени в Таблица 2 по системо-органен клас (SOC) и по честота. При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100) и редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000).
Таблица 2: Табличен списък на нежеланите реакции
| Системо-органен клас | Честота | Нежелани реакции от клинични изпитвания |
| Нарушения на имунната система | Нечести | Свръхчувствителност* |
| Психични нарушения | Чести | Състояние на обърканост, раздразнение |
| Нечести | Суицидна идеация | |
| Нарушения на нервната система | Много чести | Безсъние*, нарушения на координацията и походката*, главоболие |
| Чести | Дизартрия, нистагъм, афазия, нарушение на паметта | |
| Нарушения на очите | Чести | Диплопия, замъглено зрение |
| Стомашно-чревни нарушения | Чести | Запек, диария, гадене, повръщане, сухота в устата |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Чести | Обрив* |
| Редки | Лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS) | |
| Хепатобилиарни нарушения | Редки | Увреждане на черния дроб |
| Чести | Повишени чернодробни ензими* |
*Групирани термини: сънливост: сънливост, умора, седираност и хиперсомния; нарушения на координацията и походката: замаяност, вертиго, нарушения на равновесието, атаксия, нарушение на походката и нарушена координация; свръхчувствителност: свръхчувствителност, свръхчувствителност към лекарства, оток на клепачите; обрив: обрив, еритематозен обрив, генерализиран обрив, макулозен обрив, макуло-папулозен обрив, морбилиформен обрив, папулозен обрив, пруритичен обрив; повишени чернодробни ензими: повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза, повишени чернодробни ензими, нарушена чернодробна функция, повишени трансаминази, повишена гама глутамилтрансфераза.
Описание на избрани нежелани реакции
Лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS)
Съобщени са три случая на DRESS в рамките на 2 до 4 седмици от започване на ценобамат в проучвания с високи начални дози (50 mg или 100 mg веднъж дневно) и при титриране веднъж седмично или по-бързо. При започване на ценобамат с 12,5 mg/ден и титриране на дозата на всеки две седмици в открито проучване за безопасност при 1 340 пациенти с епилепсия не се съобщава за случаи на DRESS.
По време на предписването пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на DRESS и да се проследяват внимателно за кожни реакции. Симптомите на DRESS обикновено включват, макар и не само, висока температура, обрив, свързан със засягането на други органи, лимфаденопатия, отклонения в чернодробните функционални показатели и еозинофилия. Важно е да се отбележи, че може да има ранни прояви на свръхчувствителност като висока температура или лимфаденопатия, въпреки че обрив може да не се вижда. Ако се появят признаци и симптоми, предполагащи тези реакции, ценобамат трябва да се прекрати незабавно и да се обмисли алтернативно лечение (според случая).
Ontozry трябва винаги да се започва с 12,5 mg веднъж дневно и да се титрира не по-бързо от веднъж на всеки две седмици (вж. точки 4.2 и 4.4.).
Хепатобилиарни нарушения
По време на лечение с ценобамат са съобщавани случаи на увреждане на черния дроб, включващи значително повишаване на чернодробните трансаминази и билирубин, както и чернодробна недостатъчност. Много случаи са възникнали в контекста на политерапия с други антиконвулсивни лекарства. В повечето случаи намаляването на дозата или прекратяването на приема на ценобамат е последвано от бързо нормализиране на серумните трансаминази (вж. точка 4.4).
Свръхчувствителност
Четирима (0,9%) от пациентите, лекувани с ценобамат, и един (0,5%) от пациентите на плацебо са получили събитие на свръхчувствителност. Двама пациенти в групата на ценобамат са получили събития на свръхчувствителност към лекарството. Един, лекуван с ценобамат пациент, е имал събитие на свръхчувствителност и 1, лекуван с ценобамат пациент, е получил оток на клепачите. Пациентът на плацебо е имал свръхчувствителност. Всички събития са класифицирани като леки или умерени.
Старческа възраст
Данни за безопасност от сборните двойнослепи проучвания и наборите от данни от всички проучвания фаза 2/3 заедно с ФК данни от проучване фаза 1 не показват допълнителни рискове по отношение на безопасността при пациенти в старческа възраст > 65 години при включване в проучването. Допълнителното подгрупиране по възраст на участници на възраст > 65 години по време на участието в проучването показва подобни резултати по отношение на нежеланите реакции при тези 87 участници в сравнение с 51 участници на възраст > 65 години при включване в проучването (вж. точка 4.2).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Очаква се симптомите на предозиране да съответстват на известните нежелани реакции на Ontozry и да включват сънливост, умора, замаяност. Няма специфичен антидот на ефектите на ценобамат. Показани са общи поддържащи грижи за пациента, включително наблюдение на жизнените показатели и наблюдение на клиничния статус на пациента.
Фармакологични свойства - Ontozry 150 mg
Фармакотерапевтична група: антиепилептични средства, други антиепилептични средства, ATC код: N03AX25.
Механизъм на действие
Ценобамат е малка молекула с двоен механизъм на действие. Той е положителен алостеричен модулатор на подтипове на йонния канал γ-аминомаслена киселина (GABAA), който не се свързва с мястото на свързване на бензодиазепините. Установено е също, че ценобамат намалява репететивното невронно възбуждане чрез усилване на инактивирането на натриевите канали и чрез инхибиране на персистиращия компонент на натриевия поток. Точният механизъм на действие, чрез който ценобамат упражнява терапевтичните си ефекти при пациенти с пристъпи с фокално начало, е неизвестен.
Фармакодинамични ефекти
Сърдечна електрофизиология
По време на плацебо-контролирано проучване на QT при здрави доброволци е наблюдавано дозозависимо скъсяване на QTcF интервала при ценобамат. Средната стойност на ΔΔQTcF е -10,8 [CI: -13,4; -8,2] msec при 200 mg веднъж дневно и -18,4 [CI: -21,5; -15,2] msec при 500 mg веднъж дневно (1,25 пъти максималната препоръчителна доза). Не е наблюдавано скъсяване на QTc интервала под 340 msec (вж. точка 4.4).
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на ценобамат като допълваща терапия при пристъпи пристъпи с фокално начало е проучена в едно многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано
проучване при възрастни пациенти с епилепсия с фокално начало, които не са адекватно контролирани въпреки анамнезата за лечение с антиепилептични продукти. Пациентите са лекувани с един до три съпътстващи антиепилептични лекарствени продукта, които са останали непроменени в хода на двойносляпото лечение по проучването. Дневната доза ценобамат варира от 100 до 400 mg/ден.
В проучването има 8-седмичен проспективен период на изходно ниво, през който пациентите трябва да имат поне 3 или 4 парциални пристъпа на 28 дни без период без пристъпи, надвишаващ 3 до 4 седмици, последван от 18-седмичен период на лечение, включващ
12 седмици с фиксирана доза. Най-често приеманите антиепилептични лекарствени продукти към момента на включване в проучването са леветирацетам, ламотрижин, карбамазепин и лакозамид. Всички участници, които са включени в проучването, продължават да имат пристъпи, въпреки че повечето от тях имат анамнеза за лечение с 2 или повече антиепилептични лекарствени продукти. Повече от 80% от пациентите приемат два или повече съпътстващи антиепилептични лекарствени продукта към момента на включване в проучването. Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблица 3.
В проучването се сравняват дози ценобамат 100 mg/ден, 200 mg/ден и 400 mg/ден с плацебо в допълнение към стандартното лечение. Пациентите продължават своето установено лечение с един до три основни антиепилептични лекарствени продукта. Пациентите започват с дневна доза 50 mg, впоследствие дозата се повишава с 50 mg/ден всяка седмица до достигане на
200 mg/ден, а след това се повишава с по 100 mg/ден всяка седмица при участниците, рандомизирани на 400 mg/ден.
В Таблица 3 е показан процентът пациенти, които са демонстрирали 50% или по-голямо намаление на честотата на пристъпите от изходното ниво.
Таблица 3: Дял на пациентите, показващи 50% или по-голям отговор в Проучване C017
| Проучване | Стандарт на лечение и плацебо | Стандарт на лечение и ценобамат | ||
| 100 mg/ден | 200 mg/ден | 400 mg/ден | ||
| Проучване C017 | ||||
| n = 102 | n = 102 | n = 98 | n = 95 | |
| 50% честота на повлиялите се1 | 26 (25,5%) | 41 (40,2%) | 55 (56,1%) | 61 (64,2%) |
| Разлика междуплацебо и ценобамат | 14,7% (p=0,036) | 30,6%(р < 0,001) | 38,7%(р < 0,001) | |
1През 12-те седмици на двойносляпо лечение с фиксирана доза
На Фигура 1 е показан процентът на пациентите по категория на отговор по отношение на пристъпите по време на поддържащата фаза при все по-строги критерии за отговор.
80%
64,2%
60%
56,1%
45,3%
40,2%
40%
28,4%
28,6%
***р-стойност ≤ 0,001
**р-стойност = 0,002
25,5%
21,1%
20%
Ценобамат 400 mg/ден (N=95) Ценобамат 200 mg/ден (N=98) Ценобамат 100 mg/ден (N=102) Плацебо (N=102)
0%
0%
25%
50%
75%
90%
100%
Процент
Фигура 1: Кумулативно разпределение на процента на намаляване на пристъпите спрямо изходното ниво по групи на лечение в 12-седмичния период с фиксирана доза в проучването
| 16,7% | 17,3% | |
| 9,8% | 8,8% | 11,2% |
| 2,9% | 3,9% | |
| 1,0% |
Процентно намаление от изходното ниво
P-стойности, показващи ≥ 50%, ≥ 75%, ≥ 90% и =100% отговор, за сравнение по двойки на всяка доза ценобамат спрямо плацебо по точен тест на Fisher.
В проучването 4 от 102 (3,9%) пациенти в групата на ценобамат 100 mg/ден, 11 от 98
(11,2%) пациенти в групата на ценобамат 200 mg/ден, 20 от 95 (21,1%) пациенти в групата на ценобамат 400 mg/ден и 1 от 102 (1%) от пациентите в групата на плацебо са постигнали липса на пристъпи (100% намаление на пристъпите) по време на 12-седмичната фаза с фиксирана доза. Подобни отговори са наблюдавани при субпопулациите с честотата на пристъпите, по-голяма или по-малка от медианата, и с продължителност на заболяването, по-голяма или по-малка от медианата.
Дългосрочно открито проучване
Повечето от участниците са избрали да се включат в откритото продължение на Проучване 1
(98,9%). 80% от участниците са останали в проучването за поне 12 месеца и 58% за поне
60 месеца. Събрани са допълнителни данни за честотата на пристъпите и те съответстват на резултатите от двойносляпата част от проучването.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Ontozry в една или повече подгрупи на педиатричната популация при епилепсия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Ценобамат се абсорбира добре (най-малко 88% въз основа на откриването в урината) след перорално приложение с медиана на Tmax, варираща от 1 до 4 часа след приложение на еднократно или многократно прилагане на гладно в диапазона от 10 до 400 mg.
Едновременното приложение с храна с високо съдържание на мазнини (800-1 000 kcal с 50% мазнини) не показва значим ефект върху скоростта и степента на абсорбция на ценобамат.
Плазмените нива на разтрошени таблетки ценобамат, смесени с вода, приложени перорално или през назогастрална сонда, са сравними с тези на цели таблетки (доверителни интервали за AUC и Cmax в рамките на 80-125%). Медианата на Tmax за разтрошени таблетки е 0,5 часа.
Разпределение
Привидният обем на разпределение (Vd/F) на ценобамат след перорално приложение е приблизително 40-50 l. Свързването на ценобамат с плазмените протеини е 60% и е независимо от концентрацията in vitro. Ценобамат се свързва предимно с човешкия албумин.
Биотрансформация
Ценобамат се метаболизира екстензивно. Основният метаболитен път е глюкурониране чрез UGT2B7 и в по-малка степен чрез UGT2B4. Второстепенните пътища на метаболизъм на ценобамат включват окисление чрез CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6 и в по-малка степен чрез CYP2C19 и CYP3A4/5.
Елиминиране
Ценобамат и неговите метаболити се елиминират основно чрез урината. Екскрецията чрез фекалии представлява само 5,2% от дозата. Повече от 50% от дозата се екскретират в рамките на 72 часа. Привидният терминален полуживот на ценобамат в плазмата е 50-60 часа в рамките на терапевтичния диапазон от 100 mg/ден до 400 mg/ден. Стационарно състояние се достига до 14 дни.
Линейност/нелинейност
Cmax на ценобамат се повишава пропорционално с повишаване на дозите след единични перорални дози от 5 до 750 mg и след многократни перорални дози от 50 до 500 mg/ден. Експозицията в стационарно състояние (Cmax и AUC) се повишава пропорционално с повишаване на дозата в терапевтичния диапазон (100 до 400 mg), но дозите под 100 mg/ден могат да бъдат очистени по-бързо.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Плазмената AUC на ценобамат е 1,4 пъти до 1,5 пъти по-висока при участници с леко (CLcr 60 до < 90 ml/min) и умерено (CLcr 30 до < 60 ml/min) бъбречно увреждане след единична перорална доза от 200 mg ценобамат в сравнение със здравите контроли. При участници с тежко (CLcr < 30 ml/min) бъбречно увреждане плазмената AUC на ценобамат не се променя значително в сравнение със здравите контроли след единична перорална доза от 100 mg ценобамат (вж. точка 4.2). Ефектът на хемодиализата върху фармакокинетиката на ценобамат не е проучен.
Чернодробно увреждане
Плазмената AUC на ценобамат е 1,9 пъти до 2,3 пъти по-висока съответно при участници с леко и умерено чернодробно увреждане след единична перорална доза от 200 mg ценобамат в сравнение със здравите контроли (вж. точка 4.2). Ефектът на тежко чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на ценобамат не е проучен.
Пол
Не е наблюдавана разлика между пациенти от мъжки и женски пол по отношение на фармакокинетиката на ценобамат.
Етническа принадлежност
Не е забелязан клинично значим ефект на етническата принадлежност върху фармакокинетиката на ценобамат при популационен ФК анализ на сборни данни от клинични
проучвания при участници, категоризирани като азиатци, чернокожи, бeли, латиноамериканци или други.
Телесно тегло
Изчислено е 45% намаление на експозицията при телесно тегло в диапазона от 54 kg до 112 kg. Тази вариабилност не се счита за клинично значима при установяване на доза ценобамат. Може обаче да се обмислят корекции на дозата ценобамат при пациенти, които имат промени в теглото ≥30% или повече спрямо тяхното първоначално телесно тегло.
Старческа възраст (65 и повече години)
Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на ценобамат въз основа на данните при участници на възраст от 18 до 77 години.
Педиатрична популация
Безопасността и ефективността на Ontozry при пациенти на възраст под 18 години не са установени.
Фармацевтични данни - Ontozry 150 mg
Състав на таблетката и филмираната таблетка
лактоза монохидрат магнезиев стеарат (E470b)
микрокристална целулоза (Е460)
силициев диоксид, колоиден безводен (Е551) натриев нишестен гликолат
Филмово покритие
25 mg и 100 mg филмирани таблетки индигокармин алуминиев лак (E132) железен оксид, червен (E172) железен оксид, жълт (E172) макрогол
частично хидролизиран поли(винилов алкохол) (E1203) талк (E553b)
титанов диоксид (Е171)
50 mg филмирани таблетки железен оксид, жълт (E172) макрогол
частично хидролизиран поли(винилов алкохол) (E1203) талк (E553b)
титанов диоксид (Е171)
150 mg и 200 mg филмирани таблетки
железен оксид, червен (E172) железен оксид, жълт (E172) макрогол
частично хидролизиран поли(винилов алкохол) (E1203) талк (E553b)
титанов диоксид (Е171)
Блистери от PVC/алуминий
Ontozry опаковка за започване на лечението 12,5 mg таблетки и 25 mg филмирани таблетки Опаковка от 14 таблетки от 12,5 mg и 14 филмирани таблетки от 25 mg
Ontozry 50 mg филмирани таблетки
50 mg – опаковки от 14, 28 или 84
Ontozry 100 mg филмирани таблетки
100 mg – опаковки от 14, 28 или 84
Ontozry 150 mg филмирани таблетки
150 mg – опаковки от 14, 28 или 84
Ontozry 200 mg филмирани таблетки
200 mg – опаковки от 14, 28 или 84
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Ценобамат се задържа много продължително (vP) във водни системи Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Разтрошената таблетка може да се приложи и през назогастрална сонда за хранене (NG), в този случай таблетката може да се стрие на прах и да се смеси с вода (25 ml).
Вижте точка 4.2 за подробна информация относно приложението през назогастрална сонда.