Voraxaze 1000 Units - Powder for solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Voraxaze 1000 Units
Voraxaze е показан за намаляване на токсичната плазмена концентрация на метотрексат при възрастни и деца (на възраст 28 дни и по-големи) със забавено елиминиране на метотрексат или с риск от токсичност от метотрексат.
Глюкарпидазата е предназначена за употреба под лекарско наблюдение.
За да се вземат предвид всички дози MTX и продължителността на инфузиите, които могат да бъдат приложени на пациент, се препоръчва да се използват местните протоколи за лечение или насоки, ако има такива, за да се определи кога трябва да се приложи глюкарпидаза.
Препоръките за прилагане на глюкарпидаза се вземат предвид, когато плазмените нива на MTX са по-големи от 2 стандартни отклонения от средната очаквана крива на екскреция на MTX. Освен това приложението на глюкарпидаза трябва оптимално да стане в рамките на 60 часа от началото на инфузията на високодозов метотрексат, тъй като животозастрашаващата токсичност може да е непредотвратима след този момент. Клиничните данни обаче показват, че глюкарпидазата продължава да бъде ефективна след този период от време.
Препоръките за интервенция с глюкарпидаза са описани подробно по-долу:
| Доза MTX: | ≤ 1 g/m2 | 1-8 g/m2 | 8-12 g/m2 |
| Продължителност на инфузията: | Над 36-42 часа | Над 24 часа | Над ≤ 6 часа |
| Часове след началото на инфузията на MTX | Прагова плазмена концентрация на MTX (µM) | ||
| 24 часа | - | -* | ≥ |
| 36 часа | - | ≥ 30 | ≥ 30 |
| 42 часа | - | ≥ 10 | ≥ 10 |
| 48 часа | ≥ 5 | ≥ 5 | ≥ 5 |
* започнете поддържащи грижи при ≥ 120 µM.
Като допълнително указание, при пациенти, получаващи кратки схеми на инфузия на MTX, приложението на глюкарпидаза може да се разглежда, както е подробно описано по-долу:
| Доза MTX: | 3-3,5 g/m2 | 5 g/m2 |
| Часове след началото на инфузията на MTX | Прагова плазмена концентрация на MTX (µM) | |
| 24 часа | ≥ 20 | - |
| 36 часа | - | ≥ 10 |
| 48 часа | ≥ 5 | ≥ 6 |
Дозиравка
Препоръчителната доза е еднократна доза 50 единици на килограм (kg) чрез интравенозна (i.v.) болус инжекция в продължение на 5 минути.
След като се установи диагноза забавено елиминиране на метотрексат (MTX) или риск за токсичност от MTX, глюкарпидазата трябва да се приложи незабавно; при пациенти със забавено елиминиране на MTX оптималният времеви интервал за приложение е в рамките на 48–60 часа от началото на инфузията високодозов MTX. Фолиновата киселина, известна също като левковорин, е конкурентен субстрат на глюкарпидазата, който може да се конкурира за местата на свързване на МТХ (вж. също точка 4.5). Поради това се препоръчва фолинова киселина да не се прилага в рамките на 2 часа преди или след приложението на глюкарпидаза, за да се сведе до минимум всяко потенциално взаимодействие.
Вътреклетъчният MTX ще продължи да инхибира редукцията на фолат до активната му форма след прилагане на глюкарпидаза, поради което фолинова киселина ще бъде необходима отново не по-рано от 2 часа след прилагане на глюкарпидаза, за да се попълни вътреклетъчният източник на биологично активен фолат (вж. също точка 4.4).
Специални популации
Пациенти с бъбречно увреждане
Проучване на фармакокинетиката на глюкарпидаза при отсъствие на MTX при 4 пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLcr <30 ml/min) показва, че средните фармакокинетични параметри са подобни на наблюдаваните при здрави индивиди.
Въз основа на това не се препоръчва корекция на дозата глюкарпидаза при пациенти с бъбречно увреждане.
Педиатрична популация
Не е необходимо коригиране на дозата за педиатричната популация. Вижте точка 4.4. Начин на приложение
Разтворете всеки флакон Voraxaze 1000 единици с 1 ml стерилен натриев хлорид 0,9% инжекционен разтвор преди употреба. Реконституирането трябва да се извърши непосредствено преди употреба (не се разрежда допълнително). Трябва да се прилага интравенозно чрез интравенозна болус инжекция в продължение на 5 минути.
След реконституиране с 1 ml стерилен натриев хлорид 0,9% инжекционен разтвор, всеки 1 ml съдържа 1 000 единици глюкарпидаза.
За изтегляне на разтвора от флаконите трябва да се използва спринцовка, подходяща за малки обеми. Не винаги е възможно да се изтегли целият обем от 1 ml от флакона, но изтеглянето на най-малко 0,90 ml от флакона ще осигури достатъчно количество глюкарпидаза за прилагане. Промийте интравенозната система преди и след приложение.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Педиатрична популация
Не е извършена официална оценка на ефекта на възрастта върху фармакокинетиката на глюкарпидаза.
Липсват данни при деца на възраст под 28 дни.
Важно е да се измерят изходните концентрации на плазмения MTX и бъбречната функция и тяхното наблюдение да продължи по време на терапия с високодозов MTX, както е описано по-долу.
За измерване на концентрациите на MTX след приложение на глюкарпидаза се препоръчва използването на метода на високоефективна течна хроматография (HPLC). Настоящите имуноанализи са ненадеждни при проби, взети след прилагане на глюкарпидаза, поради
4-дезокси-4-амино-N10-метилптеровата киселина (DAMPA), неактивен метаболит на MTX, образуван след приложение на глюкарпидаза, повлияващ на измерването на концентрацията на MTX. Това влияние води до по-високи резултати за концентрацията на MTX. Ефектът от влиянието на DAMPA намалява с течение на времето поради елиминирането на DAMPA.
Концентрациите на DAMPA при пациенти, лекувани с глюкарпидаза, спадат в рамките на среден полуживот 8,6 часа. При по-голямата част от пациентите концентрациите на DAMPA са спаднали под 1 µmol/l в рамките на 48 часа след приложението на глюкарпидаза. В клинични проучвания, при малка част (≤3%) от пациентите са наблюдавани концентрации на DAMPA над 1 µmol/l след 3 дни.
При липса на по-специфичен HPLC анализ се препоръчва дозата фолинова киселина, използвана в период от 48 часа след прилагането на глюкарпидаза, да се основава на концентрацията на MTX от проба, взета преди приложението на глюкарпидаза. В рамките на 48 часа след приложение на глюкарпидаза концентрациите на MTX, определени чрез имуноанализ, може да не са надеждни за проследяване за ребаунд и трябва да се вземат предвид потвърждаващи HPLC данни.
Повече от 48 часа след прилагане на глюкарпидаза резултатите от имуноанализа ще бъдат надеждни при повечето пациенти, така че могат да се използват за коригиране на дозата фолинова киселина или при наблюдение за ребаунд. В клинични проучвания ~9% от пациентите с изходна концентрация на MTX ≥ 50 µmol/l са имали нива на DAMPA, които продължават да са над 1 µmol/l след 4 дни.
Рутинното проследяване на плазмените концентрации на МТХ трябва да продължи в съответствие с местните насоки.
Глюкарпидазата не води до обратно развитие на съществуващо бъбречно увреждане или бъбречна недостатъчност, възникнали в резултат на прилагането на MTX, а вместо това отстранява MTX, за да намали риска от поддържане на по-нататъшна бъбречна токсичност.
Съответно трябва да бъдат започнати други поддържащи грижи, включително хидратация и алкализиране на урината, в началото на приложението на MTX, които да продължат в съответствие с местните насоки за лечение.
Възможни са реакции на свръхчувствителност от алергичен тип след приложение на глюкарпидаза, вижте точка 4.8.
Глюкарпидазата може да намали концентрацията на фолинова киселина, което може да намали ефекта от спасителното лечение с фолинова киселина, освен ако не се дозира според препоръките (вж. точка 4.2).
Глюкарпидазата може също да намали концентрациите на други фолатни аналози или метаболитни инхибитори на фолатните аналози.
Бременност
Липсват данни от употребата на глюкарпидаза при бременни жени. Глюкарпидазата се прилага в комбинация с MTX, което е противопоказано при бременност. Тъй като употребата на MTX, генотоксично и тератогенно вещество, е предпоставка за употребата на глюкарпидаза, не се смята, че лекарственият продукт представлява допълнителен риск за пациенти, които вече получават MTX. Не са провеждани проучвания на глюкарпидаза върху репродукцията при животни. Не е известно дали глюкарпидазата причинява вредни ефекти по време на бременност и/или върху фетуса/новороденото дете или дали може да повлияе на репродуктивната способност. Глюкарпидаза трябва да се прилага при бременна жена само ако е категорично необходимо.
Кърмене
Не е известно дали глюкарпидаза или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи лечението с глюкарпидаза, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от лечението за жената.
Фертилитет
Липсват или има ограничени данни за влиянието на глюкарпидаза върху фертилитета при хора. Не са провеждани проучвания на глюкарпидаза за фертилитета. Не е известно дали глюкарпидазата влияе върху фертилитета.
Глюкарпидазара не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Най-честите свързани нежелани реакции са усещане за парене (<1%), главоболие (<1%), парестезия (2%), зачервяване (2%), усещане за горещина (<1%).
Таблично обобщение на нежеланите реакции
Таблица 1 показва нежеланите реакции от сборни данни от клинични проучвания
(489 пациенти), както и нежелани реакции, съобщени през постмаркетинговия период. Нежеланите реакции са представени по системо-органен клас и категории по честота, определени съгласно следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1 Нежелани реакции, съобщени за глюкарпидаза
| Системо-органен клас | Честота | Нежелани реакции |
| Нарушения на имунната система | Редки | Свръхчувствителност |
| Много редки | Анафилактична реакция | |
| Нарушения на нервната система | Нечести | Усещане за парене, главоболие, парестезия |
| Редки | Хипоестезия, сънливост, тремор | |
| Сърдечни нарушения | Много редки | Тахикардия |
| Съдови нарушения | Нечести | Зачервяване |
| Редки | Хипотония | |
| Респираторни, гръдни и медиастиналнинарушения | Редки | Плеврален излив, стягане в гърлото |
| Стомашно-чревнинарушения | Редки | Болка в горната част на корема, диария, гадене,повръщане |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Редки | Пруритус, обрив |
| Много редки | Лекарствен обрив, кожна реакция | |
| Нарушения на бъбреците и пикочнитепътища | Много редки | Кристалурия* |
| Общи нарушения иефекти на мястото на приложение | Нечести | Усещане за горещина |
| Редки | Пирексия, ребаунд ефект | |
| Много редки | Реакция на мястото на инфузия |
*Кристалурия е предпочитаният термин; нежеланата реакция се отнася до кристалурия от DAMPA
Описание на подбрани нежелани реакции
Както при всеки лекарствен продукт за интравенозно приложение, съдържащ протеини, са възможни реакции, свързани с инфузията, или реакции на свръхчувствителност.
Препоръчва се пациентите да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на анафилаксия и остра алергична реакция. Когато се прилага глюкарпидаза, трябва да има на разположение подходящо оборудване за реанимация.
Както при всички терапевтични протеини, съществува потенциал за имуногенност.
205 пациенти, които са получили една (n=176), 2 (n=27) или 3 (n=2) дози глюкарпидаза, са били оценени за анти-глюкарпидаза антитела. Четиридесет и трима от тези 205 пациенти (21%) са имали откриваеми анти-глюкарпидаза антитела след приложение, от които 32 са получили
1 доза, а 11 са получили 2 или 3 дози глюкарпидаза. Титрите на антителата са определени с помощта на „сандвич“ ELISA (ензимно свързан имуносорбентен анализ) за анти-глюкарпидаза антитела. Неутрализиращи антитела са открити при 22 от 43-мата пациенти, които са положителни за свързващи анти-глюкарпидаза антитела.
Педиатрична популация
Честотата на нежеланите реакции, свързани с глюкарпидаза, не се различава при педиатрични и възрастни пациенти.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Профилът на безопасност при деветимата пациенти, които са получили най-високите дози Voraxaze в клинични проучвания (единична доза 90,9-188,7 U/kg и/или кумулативна доза 150,0-201,8 U/kg), е подобен на профила на безопасност при всички пациенти.
В случай на предозиране се препоръчва спиране на приложението на глюкарпидаза, като пациентите трябва да се наблюдават и да се осигури подходящо поддържащо лечение.
Фармакологични свойства - Voraxaze 1000 Units
Фармакотерапевтична група: Детоксикиращи средства при антинеопластично лечение, ATC код: V03AF09.
Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти
Глюкарпидазата е рекомбинантен бактериален ензим, който хидролизира карбоксил-терминален глутамат – остатък от фолиева киселина, и структурно сродни молекули като MTX. Глюкарпидазата преобразува MTX в неговите неактивни метаболити DAMPA и глутамат. Тъй като DAMPA и глутаматът се метаболизират в черния дроб, глюкарпидазата осигурява алтернативен път за елиминиране на МТХ при пациенти с бъбречна дисфункция по време на лечение с високодозов МТХ.
Поради големия си молекулен размер, глюкарпидазата не преминава през клетъчната мембрана и следователно не противодейства на вътреклетъчните антинеопластични ефекти на високодозовия МТХ.
Клинична ефикасност
Ефикасността на глюкарпидазата е оценена в четири открити, многоцентрови проучвания с едно рамо за състрадателна употреба при пациенти със забавено елиминиране на MTX поради бъбречна дисфункция. Първичната крайна точка в клиничните проучвания е посочена като клинично важно намаление (CIR) в концентрацията на MTX и се основава на HPLC данни от централна лаборатория за MTX. Счита се, че пациент е постигнал CIR, ако всички HPLC данни от централна лаборатория показват плазмена концентрация на MTX след първата доза глюкарпидаза ≤1 µmol/l.
В проучване 001, 44 пациенти от мъжки и женски пол са били включени в популацията за определяне на безопасност (средна възраст 53,0; диапазон 10-78 години) и са получавали средна доза 50 U/kg (диапазон от 9,80 до 58,14 U/kg). От 28 пациенти с HPLC данни от централна лаборатория 85,7% (95% CI: 68,5% до 94,3%) са постигнали CIR.
В проучване 002, 214 пациенти от мъжки и женски пол са били включени в популацията за определяне на безопасност (средна възраст 17,0; диапазон 0-82 години) и са получавали средна доза 49,23 U/kg (диапазон от 10,87 до 63,73 U/kg). От 84 пациенти с HPLC данни от централна лаборатория, 54,8% (95% CI: 44,2% до 65,0%) са постигнали CIR.
В проучване 003, 69 пациенти от мъжки и женски пол са били включени в популацията за определяне на безопасност (средна възраст 15,0; диапазон 0-71 години) и са получавали средна доза 50 U/kg (диапазон от 16,64 до 100 U/kg). От 30 пациенти с HPLC данни от централна лаборатория, 66,7% (95% CI: 48,8% до 80,8%) са постигнали CIR.
В проучване 006, 149 пациенти от мъжки и женски пол са били включени в популацията за определяне на безопасност (средна възраст 18,0; диапазон 10-78 години) и са получавали средна доза 48,73 U/kg (диапазон от 17,86 до 98,04 U/kg). От 27 пациенти с HPLC данни от централна лаборатория, 51,9% (95% CI: 34,0% до 69,3%) са постигнали CIR.
Общо 169 пациенти са включени в сборната централно оценена популация на MTX HPLC и са получили начална доза с медиана 50 единици/kg (диапазон от 11 до 60 единици/kg). CIR е постигнат при 61,5% (95% CI: 54,0% до 68,5%) от пациентите в централно оценената популация на MTX HPLC, който се поддържа до 8 дни. Намаление с > 98% (медиана) на концентрацията на MTX е настъпило в рамките на 15 минути след приложение на глюкарпидаза.
Ребаунд (дефиниран като повишаване на концентрацията на MTX с поне 1 μmol/l и най-малко два пъти най-ниската концентрация след прилагането на глюкарпидаза) се наблюдава при 19,4% от пациентите в централно оценената популация на MTX HPLC. Като цяло половината от пациентите с ребаунд имат максимално абсолютно повишение на концентрацията на MTX между 1 и 2 μmol/l, а само 1 пациент има повишение >10 μmol/l (този пациент е имал концентрация на MTX преди приложението на глюкарпидаза 165,86 μmol/l и е получил доза глюкарпидаза 10,53 U/kg). От 4-мата пациенти, които имат ребаунд след първата доза глюкарпидаза и получават втора доза глюкарпидаза, има намаление на концентрацията на MTX с 84% (медиана), а 2-ма постигат CIR.
От 410 пациенти в сборната, оценима по отношение на бъбречната функция популация (пациенти, които имат поне една оценка на бъбречната функция след приложение на глюкарпидаза), които развиват серумен креатинин (sCr) степен ≥2 съгласно общите критерии за токсичност на изходно ниво преди приложението на глюкарпидаза, 262 (63,9%) се възстановяват до степен 0 или 1. В популацията, оценима по отношение на бъбречната функция, се наблюдава 3,5-кратно увеличение на средната концентрация на sCr от преди приложението на MTX до изходната стойност преди приложението на глюкарпидаза (0,79mg/dl до 2,79 mg/dl). След приложението на глюкарпидаза sCr продължава да се повишава (средно увеличение 0,24 mg/dl в продължение на три дни), след което започва да намалява. Средната стойност на sCr на 22-ия ден е 1,27 mg/dl. За 258 пациенти, за които могат да бъдат изчислени дните до възстановяване, медианата на времето до възстановяване е 12,5 дни (диапазон
1-213 дни).
Педиатрична популация
Сборната база данни за клинична безопасност за глюкарпидаза включва данни за 232 пациенти до 17-годишна възраст. В рамките на централно оценената популация MTX HPLC 0% (0/1) пациенти на възраст ≥28 дни до <2 години (подгрупа кърмачета), 31,3% (5/16) пациенти на възраст ≥2 до <12 години (подгрупа деца) и 49,1% (27/55) пациенти на възраст ≥12 до <18 години постигат CIR. Намаление с ≥ 95% (медиана) на концентрацията на MTX е настъпило в рамките на 15 минути след приложение на глюкарпидаза във всички педиатрични подгрупи.
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства“. Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта и по етични причини до момента не е било възможно да се получи пълна информация за този лекарствен продукт.
Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация и тази КХП съответно ще се актуализира.
Фармакокинетиката на глюкарпидаза в отсъствие на MTX е проучена при 8 здрави участници след приложение на 50 единици/kg като интравенозна инжекция в продължение на 5 минути. Нивата на серумна активност на глюкарпидаза са измерени чрез ензимен анализ, а общата серумна концентрация на глюкарпидаза е измерена чрез ензимно-свързан имуносорбентен анализ (ELISA). Средната максимална серумна концентрация (Cmax) е 3,3 μg/ml, а средната площ под кривата концентрация-време (AUC0-INF) е 23,3 μg·h/ml. Фармакокинетичните параметри, установени за общата серумна концентрация на глюкарпидаза, са подобни на тези, установени за нивата на серумна активност на глюкарпидаза, с изключение на елиминационния полуживот, както е описано по-долу.
Не е наблюдавано клинично значимо кумулиране на глюкарпидаза след повторно инжектиране в рамките на MTX цикъл.
Разпределение
Средният обем на разпределение (Vd) е 3,55 l. Биотрансформация
Продуктът е ензим и следователно протеин. Метаболизмът на такива продукти води до разграждане до малки пептиди и отделни аминокиселини и поради това метаболитните пътища обикновено са известни. Следователно не се изискват класически проучвания за биотрансформация и такива не са провеждани.
Способността на основния метаболит, образуван от действието на глюкарпидазата върху MTX (DAMPA), да индуцира или инхибира метаболизиращите CYP450 изоензими е изследвана in vitro, което разкрива възможна CYP1A2 и CYP2C9 ензимна индукция. Умерена индукция може да се очаква само при малка част от пациентите, които имат най-висока експозиция на DAMPA.
Елиминиране
Нивата на серумна активност на глюкарпидазата намаляват със среден елиминационен полуживот (t1/2) 5,6 часа, а общата серумна концентрация на глюкарпидаза намалява със среден t1/2 9 часа. Средният системен клирънс (CL) е 7,5 ml/min.
Специални популации
Пациенти с бъбречно увреждане
Проучване на фармакокинетиката на глюкарпидаза при отсъствие на MTX при 4 участници с тежко бъбречно увреждане (CLcr <30 ml/min) показва, че средните фармакокинетични параметри са подобни на наблюдаваните при здрави участници.
Въз основа на това не се препоръчва корекция на дозата на глюкарпидаза при пациенти с бъбречно увреждане.
Педиатрична популация
Не е извършена официална оценка на ефекта на възрастта върху фармакокинетиката на глюкарпидаза.
Фармацевтични данни - Voraxaze 1000 Units
При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти (вж. точка 6.6).
Неотворени флакони: 5 години
Доказана е химична и физична стабилност при употреба след реконституиране в продължение на 24 часа при 2-8ºC. От микробиологична гледна точка Voraxaze трябва да се използва веднага след реконституиране. Ако не се използва веднага, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и те обикновено не би трябвало да надвишават 24 часа при температура от 2 до 8°C, освен ако реконституирането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.
Да се съхранява в хладилник (2°C -8°C). Да не се замразява.
За условията на съхранение след реконституиране на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
3 ml флакони от стъкло тип 1 (Ph. Eur.) с бромобутилова запушалка и стандартна отчупваща се синя обкатка.
Опаковка от 1 флакон.
Всеки флакон трябва да се реконституира с 1 ml стерилен натриев хлорид 0,9% инжекционен разтвор. Реконституирането трябва да се извърши непосредствено преди употреба (не се разрежда допълнително). Трябва да се прилага интравенозно чрез интравенозна болус инжекция в продължение на 5 минути.
След реконституиране с 1 ml стерилен натриев хлорид 0,9% инжекционен разтвор всеки 1 ml съдържа 1 000 единици глюкарпидаза. За изтегляне на разтвора от флаконите трябва да се използва спринцовка, подходяща за малки обеми. Не винаги е възможно да се изтегли целият обем от 1 ml от флакона, но изтеглянето на най-малко 0,90 ml от флакона ще осигури достатъчно количество глюкарпидаза за прилагане.
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.