AUGTYRO 40 mg - Capsule, hard
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - AUGTYRO 40 mg
AUGTYRO като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с ROS1-положителен авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД).
AUGTYRO като монотерапия е показан за лечение на възрастни и педиатрични пациенти на възраст 12 и повече години с авансирали солидни тумори, експресиращи NTRK генна фузия, и
Лечението с AUGTYRO трябва да се започне и наблюдава от лекари с опит в употребата на противоракови лекарствени продукти.
Изследване за ROS1
Подбирането на пациенти за лечение с репотректиниб въз основа на ROS1-положителния статус при НДРБД трябва да се оцени чрез използване на медицинско изделие за in vitro диагностика (IVD) със „CE“ маркировка със съответното предназначение. Ако IVD със „CE“ маркировка не е налично, трябва да се използва алтернативен валидиран тест (вж.
точки 4.1 и 5.1). Изследване за NTRK
Подбирането на пациенти за лечение с репотректиниб въз основа на NTRK-положителния статус при солидни тумори трябва да се оцени с използване на IVD със „CE“ маркировка със съответното предназначение. Ако IVD със „CE“ маркировка не е налично, трябва да се използва алтернативен валидиран тест (вж. точки 4.1, 4.4 и 5.1).
Дозировка
ROS1-положителен недребноклетъчен рак на белия дроб
Препоръчителната доза при възрастни е 160 mg репотректиниб веднъж дневно за 14 дни, последванa от 160 mg репотректиниб два пъти дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Солидни тумори, положителни за NTRK генна фузия
Препоръчителната доза при възрастни и педиатрични пациенти на възраст 12 и повече години е 160 mg репотректиниб веднъж дневно за 14 дни, последванa от 160 mg репотректиниб два пъти дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Пропусната доза
Ако бъде пропусната доза или пациентът повърне по което и да е време след приема на дозата, следващите дози трябва да бъдат приети, както е предписано. Не трябва да се приемат две дози по едно и също време.
Промени на дозата при нежелани реакции
Препоръчителните намаления на дозата при нежелани реакции са предоставени в таблица 1:
Таблица 1: Препоръчителни намаления на дозата при нежелани реакции
| Предписана доза | Намаляване на дозата | |
| Първа проява | Втора проява | |
| 160 mg веднъж дневно | 120 mg веднъж дневно | 80 mg веднъж дневно |
| 160 mg два пъти дневно | 120 mg два пъти дневно | 80 mg два пъти дневно |
Препоръчителните промени на дозата при конкретни нежелани реакции са предоставени в таблица 2 (вж. точки 4.4 и 4.8).
Таблица 2: Препоръчителни промени на дозата при конкретни нежелани реакции
| Нежелани реакции | Тежест* | Промяна на дозата |
| Ефекти върху централната нервна система | Непоносими Степен 2 | |
| Степен 3 | ||
| Степен 4 | ||
| Интерстициална белодробна болест (ИББ)/пневмонит | Каквато и да е степен | |
| Други клинично значими нежелани реакции | Непоносими Степен 2 | 4 седмици. |
| Степен 3 или 4 | 4 седмици.4 седмици. |
-
Отлагане на приема до степен на тежест по-ниска или равна на степен 1 или до изходното ниво.
-
Възобновяване при същата или намалена доза според клиничната приложимост.
-
Отлагане на приема до степен на тежест по-ниска или равна на степен 1 или до изходното ниво.
-
Възобновяване при намалената доза.
-
Трайно прекратяване.
-
Отлагане на приема при подозрения за ИББ/пневмонит.
-
Трайно прекратяване при потвърдена ИББ/пневмонит.
-
Отлагане на приема до степен на тежест по-ниска или равна на степен 1 или до изходното ниво.
-
Възобновяване при същата или намалена доза при отзвучаване в рамките на
-
Отлагане на приема до отзвучаване или подобрение на нежеланата реакция до степен 1 или до изходното ниво.
-
Възобновяване при същата или намалена доза при отзвучаване в рамките на
-
Трайно прекратяване, ако нежеланата реакции не озвучи в рамките на
-
Трайно прекратяване при повтарящи се събития степен 4.
* Степента е определена според Общите терминологични критерии за нежелани събития на NCI (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) версия 4.0
Специални популации
Старческа възраст
Не е необходима корекция на дозата при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане. AUGTYRO не е изследван при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (общ билирубин > 1,0 до 1,5 пъти ГГН или AST > ГГН) AUGTYRO не е изследван при пациенти с умерена (общ билирубин от > 1,5 до 3 пъти ГГН) или тежка (общ билирубин
> 3 пъти ГГН) степен на чернодробно увреждане и AUGTYRO не трябва да се използва при пациенти с умерена/тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на AUGTYRO при педиатрични пациенти на възраст под 18 години с ROS1-положителен НДРБД не са установени.
Безопасността и ефикасността на AUGTYRO при педиатрични пациенти на възраст под
12 години с NTRK-положителни солидни тумори не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точки 4.8 и 5.1, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.
Начин на приложение
AUGTYRO е за перорално приложение. Капсулите трябва да се поглъщат цели по едно и също време всеки ден. Капсулите не трябва да се отварят, разтрошават, дъвчат и съдържанието на капсулата не трябва да се разтваря.
AUGTYRO може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2), но не трябва да се приема с грейпфрут, сок от грейпфрут или севилски портокали (вж. точка 4.5).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Ефикасност при различни видове тумори
Ползата от AUGTYRO е установена в проучвания с едно рамо, включващи възрастни пациенти (N = 88), чиито тумори са с NTRK генни фузии. Благоприятните ефекти на AUGTYRO са установени въз основа на честотата на общ отговор и продължителност на отговора при ограничен брой видове тумори. Ефектът може да е количествено различен в зависимост от вида на тумора, както и в зависимост от съпътстващите геномни промени (вж. точка 5.1).
Централна нервна система (ЦНС)
Съобщава се за широк спектър от нежелани реакции, свързани с ЦНС, при пациенти, получаващи AUGTYRO, включително замаяност, атаксия и когнитивни разстройства (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да бъдат информирани за тези рискове при употребата на AUGTYRO, тъй като те може да окажат влияние върху способността за шофиране и работа с машини.
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да не шофират или работят с машини, ако получат нежелани реакции, свързани с ЦНС (вж. точка 4.7). Лечението с AUGTYRO трябва да се отложи и след това да се възобнови при същата или намалена доза при подобрение или да се прекрати трайно въз основа на тежестта (вж. точка 4.2).
Интерстициална белодробна болест (ИББ)/пневмонит
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават при поява на симптоми на ИББ/пневмонит, които може да включват задух, кашлица, хрипове, болка или стягане в гръдния кош и хемоптиза. Пациентите трябва да се проследяват за нови или влошаващи се белодробни симптоми, показателни за ИББ/пневмонит. Приемът на AUGTYRO трябва незабавно да се отложи при пациенти с подозрения за ИББ/пневмонит и да се прекрати окончателно, ако бъде потвърдено наличието на ИББ/пневмонит (вж. точка 4.2).
Костни фрактури
Съобщава се за костни фрактури при възрастни и педиатрични пациенти, лекувани с AUGTYRO в клинични проучвания. При възрастни и педиатрични пациенти някои фрактури възникват в условията на падане или друга травма в засегнатата област. При някои пациенти се съобщава за установени отклонения при рентгенови изследвания, които могат да бъдат показателни за туморно ангажиране. При възрастни и педиатрични пациенти повечето фрактури са на долните крайници (напр. фибула, тибия или ходилото). Трябва своевременно да се направи оценка на пациентите с признаци или симптоми на фрактури (напр. болка, промени в мобилността, деформация).
Хепатотоксичност
Съобщава се за лекарствено индуцирана хепатотоксичност при пациенти, лекувани с AUGTYRO (вж. точка 4.8). Изследванията на чернодробните функционални показатели, включително ALT, AST и билирубин, трябва да се проследяват според клиничните показания.
Чернодробно увреждане
AUGTYRO не е изследван при пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане. AUGTYRO не трябва да се използва при пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане поради потенциалния риск от прекомерна експозиция и повишаване на риска от нежелани събития (вж. точки 4.2 и 5.2).
Контрацепция при жени и мъже
AUGTYRO може да предизвика увреждане на плода, когато се прилага при бременна жена (вж. точка 5.3).
Преди започване на лечение с AUGTYRO на жените с детероден потенциал трябва да се направи тест за бременност под медицинско наблюдение. Жените с детероден потенциал трябва да използват високоефективна контрацепция по време на лечението с AUGTYRO и за 2 месеца след последната доза.
AUGTYRO може да намали ефективността на системно действащи хормонални контрацептиви, включително перорални контрацептиви (вж. точки 4.5 и 4.6).
Пациентите с партньорки с детероден потенциал трябва да използват презервативи по време на лечението с AUGTYRO и за 4 месеца след последната доза (вж. точки 4.6 и 5.3).
Педиатрична популация
Не са налични данни за дългосрочната безопасност от използването на AUGTYRO при педиатрични пациенти на възраст 12 и повече години.
Лекарствени взаимодействия
Едновременното приложение на AUGTYRO със силен или умерен инхибитор на CYP3A/P-gp повишава плазмените концентрации на репотректиниб (вж. точка 4.5), което може да повиши риска от нежелани реакции. Едновременното приложение на AUGTYRO със силен или умерен инхибитор на CYP3A/P-gp трябва да се избягва.
По време на лечението с AUGTYRO трябва да се избягва консумирането на грейпфрут и продукти, съдържащи грейпфрут.
Едновременното приложение на AUGTYRO със силен или умерен индуктор на CYP3A/P-gp понижава концентрациите на репотректиниб (вж. точка 4.5), което може да намали ефективността на AUGTYRO и трябва да се избягва.
Помощни вещества
AUGTYRO съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на капсула, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Въз основа на in vitro данни репотректиниб е субстрат за CYP3A4 и P-gp. Ефекти на други средства върху репотректиниб
Ефект на инхибитори на CYP3A4 и инхибитори на P-gp върху репотректиниб
Многократното едновременно перорално приложение на дози итраконазол (силен инхибитор на CYP3A4 и P-gp) с единична доза 80 mg репотректиниб повишава AUC0-inf на репотректиниб
5,9 пъти и Cmax 1,7 пъти. Едновременното приложение на AUGTYRO със силни или умерени инхибитори на CYP3A4 или P-gp (включително, но не само, ритонавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, верапамил, нифедипин, фелодипин, флувоксамин, грейпфрут или севилски портокали) повишава плазмените концентрации на репотректиниб и поради това трябва да се избягва (вж. точка 4.4).
Ефект на индуктори на CYP3A4 и P-gp върху репотректиниб
Многократното едновременно перорално приложение на дози рифампицин (силен индуктор на CYP3A4 и P-gp) с единична доза 160 mg репотректиниб намалява AUC0-inf на репотректиниб с 92% и Cmax със 79%. Едновременното приложение на AUGTYRO със силни или умерени индуктори на CYP3A4 или P-gp (включително, но не само, карбамазепин, фенитоин, рифампицин, жълт кантарион – Hypericum perforatum, апалутамид, ритонавир) понижава плазмените концентрации на репотректиниб и поради това трябва да се избягва (вж. точка 4.4).
Ефекти на репотректиниб върху други средства
Ефект на репотректиниб върху субстрати на CYP3A4
Репотректиниб е умерен индуктор на CYP3A4. Едновременното приложение на 160 mg репотректиниб веднъж дневно за 14 дни, последвано от прием два пъти дневно за 7 дни, понижава AUC0-inf с 69% и Cmax с 48% на единична перорална доза мидазолам (субстрат на CYP3A4). Препоръчва се особено внимание, когато субстрати на CYP3A4 (включително, но не само, цизаприд, циклоспорин, фентанил, такролимус, алфентанил, сиролимус, еверолимус, ловастатин и симвастатин) се прилагат едновременно с репотректиниб поради риска от неуспех на лечението.
Ефект на репотректиниб върху субстрати на CYP2B6
In vitro проучванията сочат, че репотректиниб е индуктор на CYP2B6. Едновременното приложение на AUGTYRO с чувствителни субстрати на CYP2B6 (включително, но не само, бупропион, ефавиренц) може да понижи тяхната експозиция.
Ефекти на репотректиниб върху субстрати на PXR-регулирани ензими
In vitro проучванията сочат, че репотректиниб може да индуцира регулираните от прегнан X рецептора (PXR) ензими, които включват CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и UGT. In vitro данните също така сочат, че репотректиниб инхибира CYP2C8, CYP2C9 и UGT1A1. In vivo
сумарният ефект на индукцията и инхибирането или клиничната му значимост не са известни. Съпътстващото приложение на AUGTYRO със субстрати на CYP2C8, CYP2C9 или CYP2C19 (включително, но не само, репаглинид, варфарин, толбутамид или омепразол) може да промени тяхната експозиция.
Ефект на репотректиниб върху други субстрати на транспортери
In vitro данните сочат, че репотректиниб инхибира P-gp, протеина на резистентност на рак на гърдата (breast cancer resistant protein, BCRP), транспортиращия органични аниони полипептид
(organic anion-transporting polypeptide, OATP1B1), протеина за екструзия на множество лекарства и токсини (multidrug and toxin extrusion protein, MATE1) и MATE2-K. Съпътстващото приложение на AUGTYRO с чувствителни субстрати на P-gp (включително, но не само, дабигатран етексилат, дигоксин, едоксабан или фексофенадин), BCRP (включително, но не само, метотрексат, розувастатин, сулфасалазин), OATP1B1 (включително, но не само, валсартан, статини), MATE1 или MATE2-K (включително, но не само, метформин) може да повиши тяхната експозиция. Клиничната значимост не е известна.
Перорални контрацептиви
Репотректиниб е умерен индуктор на CYP3A4, което може да понижи експозицията на прогестин или естроген до степен, която може да намали ефективността на системно действащи хормонални контрацептиви, включително перорални контрацептиви. Поради това на жените, които използват системно действащи хормонални контрацептиви, се препоръчва да използват бариерен метод (вж. точка 4.6).
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Преди започване на лечение с AUGTYRO на пациентките с детероден потенциал трябва да се направи тест за бременност под медицинско наблюдение.
Пациентките с детероден потенциал трябва да използват високоефективна контрацепция по време на лечението с AUGTYRO и поне 2 месеца след последната доза. AUGTYRO може да намали ефективността на системно действащи хормонални контрацептиви, включително перорални контрацептиви. Ако се използва хормонална контрацепция, жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват допълнителен бариерен метод на контрацепция (вж. точка 4.5).
Пациентите с партньорки с детероден потенциал трябва да използват презервативи по време на лечението и за 4 месеца след последната доза AUGTYRO.
Бременност
Липсват налични данни за употребата на AUGTYRO при бременни жени. Въз основа на проучвания при животни и на неговия механизъм на действие репотректиниб може да предизвика увреждане на плода, когато се прилага на бременни жени. AUGTYRO не трябва да се използва, освен ако клиничното състояние на жената не изисква лечение с AUGTYRO. Жени с детероден потенциал трябва да използват високоефективна контрацепция (вж. точка 4.4
и 5.3).
Кърмене
Не е известно дали репотректиниб или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачето. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечението с AUGTYRO и за 10 дни след последната доза.
Фертилитет
Не са провеждани проучвания за фертилитета с репотректиниб (вж. точка 5.3). Ефектът на репотректиниб върху мъжкия и женския фертилитет не е известен.
AUGTYRO повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат информирани относно потенциалните ефекти върху ЦНС и зрителните нарушения при употребата на AUGTYRO, тъй като тези ефекти може да повлияят способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да не шофират и да не работят с машини, ако изпитат нежелани реакции, свързани с ЦНС, и зрителни нарушения (вж. точки 4.4 и 4.8).
Обобщен профил на безопасност
Най-честите нежелани реакции при възрастни са замаяност (65%), дисгеузия (57%), констипация (39%), парестезия (39%), анемия (38%) и диспнея (31%). Най-честите сериозни нежелани реакции са пневмония (6,2%), диспнея (3,5%), плеврален излив (3,0%), пирексия (1,2%), мускулна слабост (1,1%), анемия (1,1%) и пневмонит (1,1%). Степен ≥ 3 нежелани реакции се наблюдават при 43% от пациентите, като най-често съобщаваните са анемия (8,8%), диспнея (6,7%), пневмония (5,7%), повишена креатинин фосфокиназа в кръвта (3,4%), повишено тегло (3,2%), повишена аспартат аминотрансфераза (2,7%), плеврален излив (2,3%) и понижен брой на неутрофилите (2,1%). Трайно преустановяване на приема поради нежелана реакция е настъпило при 6,2% от пациентите.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
В таблици 3 и 4 са обобщени нежеланите реакции, съобщени при пациенти, лекувани с AUGTYRO съответно в проучването TRIDENT-1 при възрастни (n = 565) и в проучването CARE (n = 38), включващо педиатрични пациенти. Тези реакции са представени по системо- органни класове и по честота. Честотата се определя като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки
(< 1/10 000). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Освен ако не е посочено друго, честотите на нежеланите реакции са базирани на честотите на нежелани събития по каквато и да е причина, установени при пациенти с експозиция на AUGTYRO с медиана на продължителност 7,6 месеца в клинично проучване. Вижте точка 5.1 за информация относно основното клинично проучване.
Таблица 3: Нежелани реакции, наблюдавани при възрастни пациенти, лекувани с
AUGTYRO
| % всички степени | % степени ≥ 3 | ||
| Инфекции и инфестации | |||
| Много чести | пневмония | 10,3 | 5,7 |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |||
| Много чести | анемия | 38,1 | 8,8 |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |||
| Чести | хиперурикемияa | 5,0 | 0,7 |
| % всички степени | % степени ≥ 3 | ||
| Нарушения на нервната система | |||
| Много чести | замаяностб | 65,5 | 3,2 |
| атаксияв | 29,0 | 0,5 | |
| когнитивни разстройстваг | 22,3 | 1,2 | |
| парестезияд | 39,1 | 0,7 | |
| периферна сензорна невропатияе | 20,2 | 1,1 | |
| нарушения на съняж | 17,3 | 0,2 | |
| главоболие | 20,0 | 0,4 | |
| дисгеузияз | 56,5 | 0 | |
| Нарушения на очите | |||
| Много чести | зрителни нарушенияи | 14,2 | 0,5 |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |||
| Много чести | диспнея | 31,3 | 6,7 |
| кашлица | 18,9 | 0,2 | |
| Чести | пневмонитй | 3,2 | 0,9 |
| плеврален излив | 7,1 | 2,3 | |
| Стомашно-чревни нарушения | |||
| Много чести | гадене | 20,7 | 1,2 |
| повръщане | 14,5 | 1,1 | |
| констипация | 39,3 | 0,2 | |
| диария | 15,0 | 0,9 | |
| Чести | коремна болка | 7,3 | 0,5 |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |||
| Много чести | мускулна слабост | 21,6 | 1,9 |
| болка в крайниците | 11,9 | 0,4 | |
| артралгия | 15,2 | 0,4 | |
| миалгия | 12,2 | 0,5 | |
| болка в гърба | 10,1 | 0,5 | |
| Чести | костни фрактурик | 3,5 | 0,5 |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |||
| Много чести | пирексия | 12,7 | 0,7 |
| умора | 24,8 | 1,2 | |
| намален апетит | 11,3 | 0,4 | |
| периферен оток | 11,7 | 0 | |
| % всички степени | % степени ≥ 3 | ||
| Изследвания | |||
| Много чести | повишена креатинин фосфокиназа в кръвта | 17,5 | 3,4 |
| повишено тегло | 14,7 | 3,2 | |
| повишена аланин аминотрансфераза | 22,1 | 1,9 | |
| повишена аспартат аминотрансфераза | 20,9 | 2,7 | |
| Чести | понижен брой на лимфоцитите | 4,6 | 1,6 |
| понижен брой на белите кръвни клетки | 9,0 | 0,9 | |
| понижен брой на неутрофилите | 8,0 | 2,1 | |
| повишена гама- глутамилтрансфераза | 6,7 | 1,2 | |
| повишена алкална фосфатаза в кръвта | 8,3 | 1,1 | |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | |||
| Чести | падане | 4,6 | 0,5 |
а Хиперурикемия (хиперурикемия, повишена пикочна киселина в кръвта)
б Замаяност (замаяност, вертиго, постурална замаяност, замаяност при физическо натоварване, позиционно вертиго) в Атаксия (атаксия, нарушение на походката, нарушение на равновесието, церебеларна атаксия, абнормна координация, нистагъм)
г Когнитивни разстройства (нарушение на паметта, нарушение на вниманието, когнитивно разстройство, състояние на объркване, делир, амнезия, разтройство с дефицит на вниманието и хиперактивност, афазия, променено състояние на съзнанието, потиснато ниво на съзнанието, брадифрения, делюзия, дисграфия, халюцинации, интелектуална инвалидност, психическо разстройство, промени в психичния статус, неврологична декомпенсация)
д Парестезия (парестезия, хипоестезия, дизестезия, усещане за парене, анестезия, мравучкане)
е Периферна сензорна невропатия (невралгия, периферна невропатия, периферна сензорна невропатия, периферна моторна невропатия, периферна сензомоторна невропатия, полиневропатия)
ж Нарушения на съня (сънливост, инсомния, хиперсомния, синдром на сънна апнея, нарушение на съня, абнормни сънища, нарколепсия, синдром на обструктивна сънна апнея, хъркане)
з Дисгеузия (дисгеузия, нарушение на вкуса, агеузия, сензорно нарушение, алодиния, хипогеузия, загуба на сетивност)
и Зрителни нарушения (замъглено зрение, зрително увреждане, сухо око, фотофобия, дефект на зрителното поле, конюнктивит, диплопия, болка в окото, периорбитален оток, астенопия, катаракта, очен хематом, реакция на фоточувствителност, намалена зрителна острота, плуващи мътнини в стъкловидното тяло, блефароспазъм, нуклеарна катаракта, цветна слепота, инфекция на окото, едем на окото, подуване на окото, нарушение на клепача, нараняване на клепача, пруритус на клепачите, глаукома, иридоциклит, миопия, нощна слепота, очен херпес зостер, орбитален едем)
й Пневмонит (пневмонит, интерстициална белодробна болест)
к Костни фрактури (фрактура на стъпалото, фрактура на ребрата, патологична фактура, фрактура на ацетабулума, фрактура на глезена, фрактура на фемура, фрактура на фибулата, компресионна фрактура на гръбначния стълб, фрактура на гръдната кост, фрактура на горен крайник)
Таблица 4: Нежелани реакции, наблюдавани при педиатрични пациенти на възраст
≤ 18 години, лекувани с AUGTYRO в проучването CARE*
| % всички степени | % степени ≥ 3 | ||
| Инфекции и инфестации | |||
| Чести | пневмония | 5,3 | 2,6 |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |||
| Много чести | анемия | 50,0 | 15,8 |
| % всички степени | % степени ≥ 3 | ||
| Нарушения на метаболизма и храненето | |||
| Много чести | повишен апетит | 13,2 | 0 |
| хиперкалиемия | 10,5 | 0 | |
| хиперурикемияa | 15,8 | 0 | |
| Нарушения на нервната система | |||
| Много чести | замаяност | 21,1 | 0 |
| атаксияб | 15,8 | 0 | |
| когнитивни разстройствав | 10,5 | 0 | |
| парестезия | 13,2 | 0 | |
| нарушения на съняг | 18,4 | 2,6 | |
| главоболие | 31,6 | 0 | |
| дисгеузияд | 26,3 | 0 | |
| Чести | периферна сензорна невропатияе | 5,3 | 0 |
| Нарушения на очите | |||
| Много чести | зрителни нарушенияж | 10,5 | 0 |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |||
| Много чести | диспнея | 15,8 | 2,6 |
| кашлица | 26,3 | 0 | |
| Чести | плеврален излив | 5,3 | 2,6 |
| Стомашно-чревни нарушения | |||
| Много чести | гадене | 28,9 | 0 |
| повръщане | 21,1 | 0 | |
| констипация | 39,5 | 2,6 | |
| диария | 18,4 | 5,3 | |
| коремна болка | 15,8 | 2,6 | |
| Чести | парестезия на устата | 7,9 | 0 |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |||
| Много чести | костни фрактуриз | 18,4 | 5,3 |
| артралгия | 10,5 | 0 | |
| Чести | миалгия | 7,9 | 0 |
| мускулна слабост | 7,9 | 0 | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |||
| Много чести | пирексия | 26,3 | 0 |
| умора | 36,8 | 2,6 | |
| Изследвания | |||
| Много чести | повишена креатинин фосфокиназа в кръвта | 15,8 | 0 |
| повишено тегло | 26,3 | 15,8 | |
| понижен брой на лимфоцитите | 18,4 | 0 | |
| понижен брой на белите кръвни клетки | 23,7 | 0 | |
| понижен брой на неутрофилите | 21,1 | 2,6 | |
| повишена аспартат аминотрансфераза | 23,7 | 2,6 | |
| повишена алкална фосфатаза вкръвта | 13,2 | 0 | |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | |||
| Чести | падане | 7,9 | 0 |
а Хиперурикемия (хиперурикемия, повишена пикочна киселина в кръвта)
б Атаксия (нарушение на походката, атаксия)
в Когнитивни разстройства (афазия, състояние на обърканост, нарушение на паметта, разстройство с дефицит на вниманието и хиперактивност, понижено ниво на съзнание)
г Нарушения на съня (сънливост, инсомния, синдром на обструктивна сънна апнея)
д Дисгеузия (дисгеузия, алодиния)
е Периферна сензорна невропатия (периферна сензорна невропатия, периферна моторна невропатия)
ж Зрителни нарушения (замъглено зрение, болка в окото, хомонимна хемианопия, фотофобия, зрително увреждане) з Костни фрактури (фрактура на глезена, фрактура на стъпалото, стрес фрактура, фрактура на фибулата, фрактура, фрактура на тибията)
* Честотите включват данни от двама възрастни пациенти
Описание на избрани нежелани реакции
Замаяност
При 565 възрастни пациенти, получили най-малко една доза AUGTYRO в TRIDENT-1, замаяност (включително замаяност, вертиго, постурална замаяност, замаяност при физическо натоварване и позиционно вертиго) се съобщава при 65,5% (370/565) от пациентите; степен 3 замаяност се съобщава при 3,2% (18/565) от пациентите.
Медианата на времето до поява е 7 дни (диапазон: от 1 ден до 2,1 години). Отшумяване на реакциите настъпва при 187 пациенти (50,5%) при медиана на времето до отшумяване 40,0 седмици (диапазон: от 0,1 седмици до 323,6+ седмици). Намаляване на дозата е
необходимо при 11,5% (65/565) от пациентите, а при 10,3% (58/565) е необходимо прекъсване на дозата AUGTYRO поради замаяност.
Атаксия
Атаксия (включително атаксия, нарушения на походката, нарушение на равновесието, церебеларна атаксия и абнормна координация) се съобщава при 29,0% (164/565) от пациентите; степен 3 атаксия се съобщава при 0,5% (3/565) от пациентите. Медианата на времето до поява е 17 дни (диапазон: от 1 ден до 3,1 години). Отшумяване на реакциите настъпва при 85 пациенти (51,8%) при медиана на времето до отшумяване 28,4 седмици (диапазон: от 0,4+ седмици до 257,6+ седмици). Намаляване на дозата е необходимо при 7,6% (43/565) от пациентите, при 5,0% (28/565) е необходимо прекъсване на дозата, а при 0,2% (1/565) е прекратен приемът на AUGTYRO поради атаксия.
Когнитивни разстройства
Когнитивни разстройства се съобщават при 22,3% (126/565) от пациентите. Когнитивните разстройства включват нарушение на паметта (12,2%), нарушение на вниманието (10,3%), когнитивно разстройство (6,2%), състояние на объркване (2,1%), делир (1,2%), амнезия (0,9%), разстройство с дефицит на вниманието и хиперактивност, афазия (0,7% всяко), потиснато ниво на съзнанието (0,5%), променено състояние на съзнанието, неврологична декомпенсация (0,4% всяко), брадифрения, делюзия, дисграфия, халюцинации, интелектуална инвалидност, психично разстройство и промяна в психичния статус (0,2% всяко); степен 3 когнитивни нарушения се съобщават при 1,2% (7/565) от пациентите. Медианата на времето до поява на когнитивни разстройства е 37 дни (диапазон: от 1 ден до 2,1 години). Отшумяване на реакциите настъпва при 56 пациенти (44,4%) при медиана на времето до отшумяване 69,3 седмици (диапазон: от 0,1 седмици до 235,7+ седмици). Намаляване на дозата е необходимо при 1,9% (11/565) от пациентите, при 1,6% (9/565) е необходимо прекъсване на дозата, а при 0,9% (5/565) от пациентите е прекратен приемът на AUGTYRO поради нежелани когнитивни реакции.
Честотите на съобщаване на нежелани реакции, свързани с ЦНС, са сходни при пациенти със или без метастази в ЦНС.
Костни фрактури
Костни фрактури (включително фрактура на стъпалото, фрактура на ребро, патологична фрактура, фрактура на ацетабулума, фрактура на глезена, фрактура на фемура, фрактура на фибулата, компресионна фрактура на гръбначния стълб, фрактура на гръдната кост, фрактура на горен крайник) се съобщават при 3,5% (20/565) от пациентите; степен 3 костни фрактури се съобщават при 0,4% (2/565) от пациентите. Медианата на времето до поява е 5,6 месеца (диапазон: от 10 дни до 2,5 години). Отшумяване на реакциите настъпва при 10 пациенти
(50,0%) при медиана на времето до отшумяване 40 седмици (диапазон: от 0,1 седмици до 220,9+ седмици). Прекъсване на дозата е необходимо при 0,7% (4/565) от пациентите.
Прекратяване на AUGTYRO е необходимо при 0,2% (1/565) от пациентите поради костни фрактури.
Костни фрактури (включително фрактура на глезена, фрактура на стъпалото, фрактура, стрес фрактура, фрактура на тибията и фрактура на фибулата) се съобщават при 18,4% (7/38) от педиатричните пациенти; степен 3 костни фрактури се съобщават при 5,3% (2/38) от педиатричните пациенти. Медианата на времето до поява е 4,2 месеца (диапазон: от 25 дни до 16,9 месеца). Отзвучаване се наблюдава при 57,1% (4/7) от пациентите, като времето на отзвучаване е 10 дни-6,7 месеца. Прекъсване на дозата е необходимо при 10,5% (4/38) от пациентите. Прекратяване на AUGTYRO е необходимо при 2,6% (1/38) от педиатричните пациенти поради костни фрактури.
ИББ/пневмонит
При 565 пациенти, лекувани с AUGTYRO, ИББ/пневмонит се съобщава при 3,2% (18/565) от пациентите; степен 3 ИББ/пневмонит се съобщава при 0,9% (5/565) от пациентите. Медианата на времето до поява е 56 дни (от 18 дни до 11,7 месеца). Отшумяване на реакциите настъпва при 12 пациенти (66,7%) с медиана на времето до отшумяване 7,4 седмици (диапазон: от
0,6 седмици до 67,7 седмици). Прекъсване на дозата е необходимо при 1,4% (8/565) от пациентите, при 0,5% (3/565) от пациентите е необходимо намаляване на дозата, а при 0,9% (5/565) от пациентите е прекратен окончателно приемът на AUGTYRO поради ИББ/пневмонит.
Диспнея
При 565 пациенти, лекувани с AUGTYRO, диспнея се наблюдава при 31,3% (177/565) от пациентите, като степен 3 се съобщава при 5,1% (29/565). Медианата на времето до поява на диспнея е 43 дни (диапазон: от 1 ден до 2,1 години). Отшумяване на реакциите настъпва при 75 пациенти (42,4%) с медиана на времето до отшумяване 35,6 седмици (диапазон: от
0,1 седмици до 269,1+ седмици). Намаляване на дозата е необходимо при 1,6% (9/565) от пациентите, при 6,5% (37/565) е необходимо прекъсване на дозата, а при 1,1% (6/565) от пациентите е необходимо прекратяване на приема на AUGTYRO поради диспнея.
Хепатотоксичност
При 565 пациенти, лекувани с AUGTYRO, повишена аланин трансаминаза (ALT) се наблюдава при 22,1% (125/565) от пациентите, повишена аспартат аминотрансфераза (AST) се наблюдава при 20,9% (118/565), включително степен 3 повишена ALT при 1,8% (10/565) и повишена AST при 2,5% (14/565). Медианата на времето до поява е 19 дни (диапазон: от 1 ден до 2,9 години). Отшумяване на реакциите настъпва при 120 пациенти (78,9%) с медиана на времето до отшумяване 5 седмици (от 0,7+ седмици до 92,0+ седмици). Прекъсване на дозата е необходимо при 3% (17/565) от пациентите, при 1,2% (7/565) от пациентите е необходимо намаляване на дозата.
Зрително нарушение
При 565 пациенти, които получават AUGTYRO, промени в зрението се наблюдават при 14,2% (80/565) от пациентите, включително степен 3 зрително нарушение при 0,5% (3/565).
Зрителните нарушения включват замъглено зрение (4,1%), зрително увреждане (2,3%), сухо око (1,6%). Отшумяване на реакциите настъпва при 34 пациенти (42,5%), като диапазонът на времето до отшумяване е от 0,1 седмици до 226,9+ седмици. Прекъсване на дозата е необходимо при 1,2% (7/565) от пациентите, при 0,2% (1/565) от пациентите е необходимо намаляване на дозата, а при 0,2% (1/565) от пациентите е прекратен окончателно приемът на AUGTYRO поради зрителни нарушения.
Мускулна слабост
AUGTYRO може да предизвика мускулна слабост със или без повишаване на креатинин фосфокиназа (CPK). При 565 пациенти, лекувани с AUGTYRO, мускулна слабост се наблюдава при 21,6% (122/565) от пациентите, като степен 3 се съобщава при 1,9% (11/565). Медианата на времето до поява на мускулна слабост е 39 дни (диапазон: от 1 ден до 3,4 години). Отшумяване
на реакциите настъпва при 49 пациенти (40,2%) с медиана на времето до отшумяване
86,6 седмици (от 0,3 седмици до 236,6+ седмици). Прекъсване на дозата е необходимо при 5,5% (31/565) от пациентите, при 4,8% (27/565) от пациентите е необходимо намаляване на дозата, а при 0,9% (5/565) от пациентите е прекратен окончателно приемът на AUGTYRO поради мускулна слабост.
Педиатрична популация
Безопасността на AUGTYRO е оценена при 38 педиатрични пациенти (включително 22 педиатрични пациенти на възраст < 12 години, 14 педиатрични пациенти на възраст
12-17 години и 2 пациенти на възраст ≥ 18 години) с авансирали или метастатични тумори с ALK, ROS1 или NTRK1-3 генни фузии в откритото, многоцентрово, многокохортно проучване с едно рамо фаза I/II CARE. От 14 пациенти на възраст между 12 и 17 години 7 пациенти са NTRK-положителни.
Нежеланите реакции, наблюдавани при педиатрични пациенти, са сравними по честота и интензитет с тези, наблюдавани при възрастни, с изключение на костни фрактури, които се наблюдават по-често при педиатрични пациенти (18,4%) в сравнение с възрастни (3,5%). Няма разлики в спектъра на нежеланите реакции, съобщени при възрастни и при педиатричната популация, като не се наблюдават нови или неочаквани нежелани реакции. Събитията, съобщени в популацията на възрастните пациенти, може да се наблюдават и при деца и юноши. Най-честите нежелани реакции при педиатрични пациенти са запек, умора и главоболие. Най- честите степен ≥ 3 нежелани реакции при педиатрични пациенти са повишено тегло, диария и костни фрактури.
Старческа възраст
При 565 пациенти, които получават AUGTYRO, 25% са на възраст 65 или повече години, а 6% са на възраст 75 или повече години. Честотата на нежеланите реакции като цяло е сходна при пациентите на възраст < 65 години и пациентите на възраст ≥ 65 години. Честотите на сериозните нежелани реакции са по-високи при пациенти на възраст 65-75 години (48%) и на възраст ≥ 75 години (63%) в сравнение с пациентите на възраст 18-65 години (37%). Най- честите сериозни нежелани реакции при пациентите на възраст ≥ 65 години са пневмония, диспнея и плеврален излив. Честотата на прекратяване на приема е по-висока при пациентите на възраст 65-75 години (16%) и ≥ 75 години (23%) в сравнение с пациентите на възраст
18-65 години (9%).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - AUGTYRO 40 mg
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори, ATC код: L01EX28
Механизъм на действие
Репотректиниб е инхибитор на тирозинкиназния рецептор, кодиран от прото-онкогена ROS1, на тропомиозин рецепторните кинази (TRK) TRKA, TRKB, TRKC и на анапластичната лимфомна киназа (anaplastic lymphoma kinase, ALK), със стойности на IC50 от 0,05 до 1,04 nM.
Фузионни протеини, които съдържат ROS1 или TRK домейни, могат да доведат до неконтролирана клетъчна пролиферация чрез хиперактивиране на сигнални пътища надолу по веригата, като по този начин увеличават туморогенния потенциал. Репотректиниб демонстрира in vitro и in vivo инхибиране на пролиферацията на клетъчни линии при хора, експресиращи целевите фузионни онкогени ROS1, TRKA, TRKB, TRKC и съответните мутации (ROS1G2032R, ROS1D2033N, TRKAG595R, TRKBG639R, TRKCG623R). Репотректиниб се свързва в рамките на границата на ATP-свързващия джоб и избягва стерична интерференция от „solvent front“ и
„gatekeeper“ мутации. Сърдечна електрофизиология
Анализът на ЕКГ данни от 334 пациенти в проучването TRIDENT-1, фаза 2, получавали AUGTYRO в препоръчителната доза (неизвестен статус по отношение на храненето), показват, че горната граница на 90% доверителен интервал (CI) на средната промяна на QTcF от изходното ниво (ΔQTcF) превишава 10 милисекунди (ms) за изчисленията на няколко времеви точки, но остава < 20 ms.
Пациентите с повишен риск от удължаване на QTc интервала не са включени в TRIDENT-1. Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на репотректиниб е оценена при възрастни пациенти със солидни тумори с ROS1 или NTRK1-3 пренареждания в многоцентрово, открито, многокохортно клинично проучване с едно рамо фаза I/II (TRIDENT-1). Пациентите получават различни дози и схеми на лечение с репотректиниб (156 [91%] получават репотректиниб 160 mg перорално веднъж дневно за първите 14 дни от лечението, последвано от 160 mg перорално два пъти дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност).
Първичната крайна точка за ефикасност е честотата на общ отговор (overall response rate, ORR), оценена чрез заслепен независим централен преглед (blinded independent central review, BICR) според Критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) (RECIST) v1.1. Вторичните крайни точки са продължителност на отговора (duration of response, DOR), преживяемост без прогресия (progression-free survival, PFS) чрез BICR според RECIST v1.1 и обща преживяемост (OS). Вътречерепното повлияване се оценява чрез BICR според модифицирания RECIST v1.1. Оценки на тумора чрез образно изследване са извършвани най-малко на всеки 8 седмици.
ROS1-положителен НДРБД
Ефикасността на репотректиниб е оценена в подгрупа възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен ROS1-положителен НДРБД, събрани от фаза I/II на TRIDENT-1. Изисква се пациентите да са с функционален статус по ECOG ≤ 1, измеримо заболяване съгласно RECIST v 1.1, ≥ 8 месеца проследяване от първата доза. Идентифицирането на ROS1 фузии в туморни проби е проспективно определено в местни лаборатории с използване на секвениране от следващо поколение (next generation sequencing, NGS), полимеразна верижна реакция
(polymerase chain reaction, PCR) или флуоресцентна in situ хибридизация (fluorescence in situ hybridization, FISH). При всички ROS1-положителни тумори чрез локално изследване с FISH е необходимо потвърждаване от централна лаборатория с използване на аналитично валидиран NGS тест. ROS1 фузиите са идентифицирани чрез NGS при 57%, чрез FISH при 22% и чрез PCR при 21% от пациентите. Всички пациенти са оценени за лезии в ЦНС на изходното ниво.
При 121 нелекувани преди това с инхибитор на ROS1 пациенти медианата на възрастта е
57 години (диапазон: 28 – 93), 23% и 5% са съответно на 65 или повече години и 75 или повече години. Повечето са жени (56%) от азиатски произход (60%) или от бялата раса (30%) и никога не са пушили (63%). Функционалният статус по ECOG на изходно ниво е 0 (38%) и 1 (62%). На изходното ниво 92% от пациентите са с метастатично заболяване, 25% от пациентите имат метастази в ЦНС, установени чрез BICR; 97% от пациентите имат аденокарцином; 26% от пациентите преди това са получавали химиотерапия на основата на платина за локално авансирало или метастатично заболяване.
При 107 пациенти, които са получили 1 предходен ROS1 TKI (кризотиниб 77%, ентректиниб 21% и церитиниб 3%) без предходна химиотерапия на основата на платина, като медианата на възрастта е 57 години (диапазон: 33-81), 29% и 8% са съответно на 65 или повече години и
75 или повече години. По-голямата част са жени (74%) от азиатски произход (42%) или от бялата раса (49%); никога не са пушили (68%) и са с функционален статус по ECOG 0 (34%) и 1 на изходното ниво (66%). На изходното ниво 98% от пациентите имат метастатично заболяване, 40% имат метастази в ЦНС, установени чрез BICR, а 96% имат аденокарцином.
Резултатите за ефикасност са обобщени в таблица 5.
Таблица 5: Резултати за ефикасност при пациенти с ROS1-положителен НДРБД чрез оценка от BICR
| Параметри за оценка на ефикасността | Пациенти, нелекувани преди това с инхибитор на ROS1(N = 121) | Пациенти, лекувани преди това с инхибитор на ROS1(N = 107) |
| Потвърдена честота на общ отговор,% (95% CI) | 77(68; 84) | 49(39; 59) |
| Честота на пълен отговор N (%) | 15 (12) | 8 (8) |
| Честота на частичен отговор N (%) | 78 (65) | 44 (41) |
| Медиана на продължителността на отговора (mDOR)в месеци (95% CI) | 33,6(25,5; NE) | 14,8(7,6; NE) |
| Диапазон (месеци) | 1,4+ – 49,7+ | 1,8+ – 31,4 |
| Отговор с трайност 12 месеца % (95% CI) | 77 (68; 86) | 53 (38; 68) |
| Отговор с трайност 18 месеца % (95% CI) | 70 (60; 80) | 44 (27; 61) |
| Отговор с трайност 24 месеца % (95% CI) | 64 (52; 75) | 38 (19; 56) |
Точките за DOR са определени чрез K-M изчисления. Минимално проследяване 7 месеца.
+ посочва текущ отговор. NE: не е изчислено
Медианата на времето до поява на отговор е 1,84 (диапазон 1,5; 7,4) месеца при пациентите, нелекувани преди това с TKI, и 1,84 (диапазон 1,6; 22,1) месеца при пациентите, лекувани преди това с TKI.
При 121 пациенти, нелекувани преди това с TKI, 14 са с измерими метастази в ЦНС на изходното ниво, оценени чрез BICR (при 4-ма пациенти е направена интервенция върху структури от ЦНС в рамките на 60 дни от първата доза от лечението по проучването), като вътречерепно повлияване е наблюдавано при 12 пациенти (3 CR и 9 PR), за вътречерепна ORR 86% (95% CI: 57; 98). При 107 пациенти, лекувани преди това с TKI без предходна химиотерапия на основата на платина, 23-ма са с измерими метастази в ЦНС на изходното ниво, оценено чрез BICR (при 7 пациенти е направена интервенция върху структури от ЦНС в рамките на 60 дни от първата доза от лечението по проучването) и вътречерепно повлияване е наблюдавано при 10 пациенти (2 CR и 8 PR), при вътречерепна ORR 44% (95% CI: 23; 66).
При 35 лекувани преди това с TKI пациенти с ROS1 със „solvent front“ мутация се наблюдава ORR 51,4% (95% CI: 34,0; 68,6).
Солидни тумори, положителни за NTRK генна фузия
Ефикасността на репотректиниб е оценена от сборни данни от проучвания фаза I/II в популация пациенти с локално авансирали (неотговарящи на критериите за хирургично лечение, лъчетерапия или мултимодална терапия) или метастатични положителни за NTRK генна фузия солидни тумори. Изисква се пациентите да са с функционален статус по ECOG ≤ 1 и измеримо заболяване според RECIST v 1.1 и ≥ 8 месеца проследяване след първата доза.
Идентифицирането на NTRK генни фузии в туморни проби е проспективно, определено в местни лаборатории с използване на NGS, PCR или FISH тестове. При всичките положителни за NTRK 1-3 генна фузия тумори, определени чрез локално изследване с FISH тест се изисква потвърждаване от централна лаборатория с използване на аналитично валидиран NGS тест.
NTRK фузиите са идентифицирани чрез NGS при 96%, чрез FISH при 2,5% и чрез PCR при 1,7% от пациентите. Всички пациенти са оценени за лезии в ЦНС на изходното ниво.
Във фаза I/II при 51 нелекувани преди това с TKI пациенти медианата на възрастта е 61 години (диапазон: 25 – 84), 41% и 12% са съответно на 65 или повече години и 75 или повече години. Повечето са жени (53%) от азиатски произход (51%) или от бялата раса (25%). Функционалният статус по ECOG на изходно ниво е 0 (45%) и 1 (55%). На изходното ниво 96% от пациентите имат метастатично заболяване и 20% имат метастази в ЦНС, установени чрез BICR. Най- честите тумори са НДРБД – 53%, рак на щитовидната жлеза – 12%, рак на слюнчена жлеза – 10% и сарком на меките тъкани – 6%.
Във фаза I/II, при 69 пациенти, лекувани преди това с TKI, 17% от пациентите са получили 2 предходни терапии с TKI, 52% от пациентите са получили ларотректиниб и 46% ентректиниб, медианата на възрастта е 56 години (диапазон: 18 – 81); 36% и 7% са съответно на 65 или повече години и 75 или повече години. Пациентите са жени (48%); от азиатски произход (30%) или от бялата раса (58%). Функционалният статус по ECOG на изходно ниво е 0 (39%) и
1 (61%). На изходното ниво 91% от пациентите имат метастатично заболяване и 23% имат метастази в ЦНС, определени чрез BICR. Най-честите тумори са НДРБД – 25%; рак на слюнчена жлеза – 17%; сарком на меките тъкани – 15% и рак на щитовидната жлеза – 10%.
ORR и DOR са оценени чрез BICR и според RECIST v1.1. Вътречерепното повлияване се оценява чрез BICR според модифицирания RECIST v1.1. Оценки на тумора чрез образно изследване са извършвани най-малко на всеки 8 седмици. Популациите за оценка на първичната ефикасност включват 51 нелекувани преди това с TKI пациенти и 69 пациенти, получавали 1 предходен TKI. Резултатите за ефикасност с минимално проследяване от 8 месеца са представени в таблица 6.
Таблица 6: Обща ефикасност, оценена чрез BICR при възрастни с тумори, положителни за NTRK генна фузия
| Параметри за оценка на ефикасността | Пациенти, нелекувани преди това с TKI(n = 51) | Пациенти, лекувани предходно с TKI(n = 69) |
| Потвърдена честота на общ отговор, % (95% CI) | 59(44; 72) | 48 (36; 60) |
| Пълен отговор N (%) | 8 (16) | 2 (3) |
| Частичен отговор N (%) | 22 (43) | 31 (45) |
| Медиана на продължителността на отговорав месеци (95% CI) | NE (NE; NE) | 9,8(7,36; 12,98) |
| Диапазон (месеци) | 0,0+, 43,9+ | 1,8+, 26,5+ |
| Отговор с трайност 6 месеца % (95% CI) | 92,9 (83,3; 100,0) | 72,7 (57,5; 87,9) |
| Отговор с трайност 9 месеца % (95% CI) | 89,1 (77,5; 100,0) | 62,8 (46,0; 79,6) |
| Отговор с трайност 12 месеца % (95% CI) | 89,1 (77,5; 100,0) | 41,6 (23,8; 59,3) |
95% CI са базирани на методологията на Kaplan-Meier с използване на оценката за вариация на Greenwood DOR точките са чрез K-M изчисления
Минимално проследяване 8 месеца
+ посочва текущ отговор NE: не е изчислено
Медианата на времето до отговор е 1,8 (диапазон 1,6; 7,3) месеца при пациенти, нелекувани преди това с TKI, и 1,9 (диапазон 1,7; 3,7) месеца при пациенти, лекувани предходно с TKI.
При 30 пациенти, лекувани преди това с NTRK TKI със „solvent front“ мутация на изходното ниво ORR е 53% (95% CI: 34,3; 71,7).
ORR и DOR по вид тумор при възрастни пациенти със солидни тумори, положителни за NTRK
генна фузия, са представени в таблица 7 по-долу.
Таблица 7: Резултати за ефикасност при пациенти със солидни тумори, положителни за
NTRK генна фузия, нелекувани преди това с TKI
| Вид тумор | Пациенти(N = 51) | ORR | DOR | |
| n (%) | 95% CI | Диапазон (месеци) | ||
| НДРБД | 27 | 17 (63,0) | 42,4; 80,6 | 0,0+; 31,3+ |
| Рак на щитовидната жлеза | 6 | 6 (100,0) | 54,1; 100,0 | 4,7; 43,9+ |
| Рак на слюнчена жлеза | 5 | 4 (80,0) | 28,4; 99,5 | 12,9+; 31,4+ |
| Сарком, меки тъкани | 3 | 1 (33,3) | 0,8; 90,6 | 14,7+ |
| Друго* | 3 | SD; SD; SD | NA | NA |
| Колоректален рак | 2 | CR; SD | NA | 7,5+ |
| Рак на гърдата | 2 | PD; PD | NA | NA |
| Глиобластом | 1 | SD | NA | NA |
| Вид тумор | Пациенти(N = 51) | ORR | DOR | |
| n (%) | 95% CI | Диапазон (месеци) | ||
| Холангиосарком | 1 | PD | NA | NA |
| Тумор на обвивката на периферен нерв | 1 | PR | NA | 23,0+ |
*Включва езофагеален рак, рак на простатата и рак на главата и шията
PD: прогресиращо заболяване; PR: частичен отговор; SD: стабилно заболяване; NA: неприложимо
+ посочва текущ отговор
Таблица 8: Резултати за ефикасност при пациенти със солидни тумори, положителни за
NTRK генна фузия, лекувани предходно с TKI
| Вид тумор | Пациенти(N = 69) | ORR | DOR | |
| n (%) | 95% CI | Диапазон (месеци) | ||
| НДРБД | 17 | 9 (52,9) | 27,8; 77,0 | 1,9; 23,0+ |
| Рак на слюнчена жлеза | 12 | 9 (75,0) | 42,8; 94,5 | 3,7; 26,5+ |
| Сарком, меки тъкани | 10 | 1 (10,0) | 0,3; 44,5 | 5,6 |
| Рак на щитовидната жлеза | 7 | 2 (28,6) | 3,7; 71,0 | 2,0; 9,6 |
| Друго* | 5 | 2 (40,0) | 5,3; 85,3 | 11,0+; 14,8+ |
| Колоректален рак | 4 | 2 (50,0) | 6,8; 93,2 | 9,2; 17,5 |
| Глиобластом | 3 | 1 (33,3) | 0,8; 90,6 | 23,5 |
| Невроендокринен тумор | 3 | 3 (100,0) | 29,2; 100,0 | 5,5; 9,1 |
| Рак на панкреаса | 3 | PD; PD; SD | NA | NA |
| Холангиосарком | 2 | PR; PD | NA | 1,8 |
| Тумор на обвивката на периферен нерв | 2 | PR; PR | NA | 5,5; 11,1 |
| Рак на гърдата | 1 | PR | NA | 15,6+ |
* Включва рак на жлъчния мехур, рак на шийката на матката, гастроинтестинален стромален тумор, мукоепидермоиден карцином и неизвестен първичен рак
PD: прогресиращо заболяване; PR: частичен отговор; SD: стабилно заболяване; NA: неприложимо
+ посочва текущ отговор
Поради това, че раковите заболявания, които са положителни за NTRK генна фузия, са редки, проучвани са пациенти с голям брой различни видове тумори, като броят на пациентите с някои видове тумори е ограничен, което е причина за несигурност в оценките на ORR по вид тумор.
ORR в общата популация може да не отразява очаквания отговор при конкретен вид тумор.
AUGTYRO е оценен при педиатрични пациенти с локално авансирали или метастатични тумори с NTRK алтерации в открито, многоцентрово, многокохортно проучване с едно рамо фаза I/II CARE. Ефикасността е оценена при пациенти, получаващи AUGTYRO перорално или само по 160 mg веднъж дневно, или по 160 mg веднъж дневно за 14 дни, последвано от 160 mg два пъти дневно или с дози, еквивалентни на тези за възрастни, до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Изисква се пациентите да имат скор по Lansky (< 16 години) или Karnofsky (≥ 16 години) най- малко 50 и измеримо заболяване според RECIST v1.1 или Критериите за оценка на отговора към лечението в невроонкологията (Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria, RANO). Изисква се пациентите с първичен тумор в ЦНС или метастази в ЦНС да са неврологично стабилни и на стабилна или намаляваща доза стероиди за най-малко 14 дни преди включването.
Идентифицирането на NTRK1-3 генни фузии в туморни проби е проспективно определено в местни лаборатории с използване на NGS, PCR или FISH тестове. При всичките положителни за NTRK генна фузия тумори, изследвани в местна лаборатория чрез FISH тест се изисква ретроспективно потвърждаване от централна лаборатория с използване на аналитично валидиран NGS тест.
Първичните крайни точки за ефикасност са ORR, определени чрез BICR според RECIST v1.1 или RANO, а вторичните крайни точки за ефикасност са DOR и PFS, определени чрез BICR според RECIST v1.1 или RANO и OS. Оценки на тумора чрез образно изследване са извършвани най-малко на всеки 8 седмици.
Тринадесет педиатрични пациенти, положителни за NTRK (диапазон на възрастта: от 1 година до 15 години; 5 са на възраст 12-17 години), които имат измеримо заболяване на изходното ниво, определено чрез BICR и най-малко едно сканиране след изходното ниво, са оценени в проучването CARE. От тези пациенти 5 са нелекувани преди това с NTRK TKI (3 тумора в ЦНС и 2 солидни тумора) и 8 са получавали предходна терапия с NTRK TKI (3 тумора в ЦНС и
5 солидни тумора).
При 5 нелекувани преди това с TKI пациенти са наблюдавани 1 пълен отговор и 2 частични отговора. При 8 лекувани преди това с TKI пациенти има 2 частични отговора.
Разрешаване под условие
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие“. Това означава, че за този лекарствен продукт се очакват допълнителни данни. Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с AUGTYRO в една или повече подгрупи на педиатричната популация за лечението на положителен за NTRK генна фузия локално авансирали или метастатични солидни тумори (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Фармакокинетичните (ФК) параметри на репотректиниб са охарактеризирани при пациенти с положителни за NTRK генна фузия солидни тумори, ROS1-положителен НДРБД и здрави участници. Максималната концентрация (Cmax) и площта под кривата плазмена концентрация- време с течение на времето до безкрайност (AUC0-inf) на репотректиниб се повишават приблизително дозопропорционално (но по-малко от линейно) с изчислен наклон съответно 0,78 и 0,70 в диапазона на единична доза от 40 mg до 240 mg. ФК в стационарно състояние е зависима от времето поради автоиндукция на CYP3A4. Cavg в стационарно състояние при схема на прилагане 160 mg два пъти дневно е сходна със средната концентрация (Cavg) след приложение на единична доза 160 mg.
Изчислената средна геометрична стойност (CV%) на Cmax в стационарно състояние на репотректиниб е 572 ng/ml (38,3%), Cmin е 158 ng/ml (57,7%), а Cavg (AUC0-12h, разделена на дозовия интервал) е 347 ng/ml (42,3%) при приложение на 160 mg два пъти дневно.
Абсорбция
След перорално приложение на повишаващи се единични дози репотректиниб, вариращи от 40 mg до 240 mg, се наблюдава бърза абсорбция, като Cmax се достига приблизително 2-3 часа след приложение на доза на гладно. Средната геометрична стойност на (CV%) абсолютната бионаличност на репотректиниб е 45,7% (19,6%).
Храна с високо съдържание на мазнини и калории (916 калории, 56% мазнини) повишава AUC0-inf на репотректиниб с 56% и Cmax със 149% след единична перорална доза 160 mg (приложена като 40 mg капсули). В друго проучване храна с високо съдържание на мазнини и калории повишава AUC0-inf с 42% и Cmax със 110% след единична перорална доза 160 mg (приложена като 160 mg капсули). Подобни повишения (AUC0-inf с 36% и Cmax със 124%) са наблюдавани при храна с ниско съдържание на мазнини и калории.
Пикова концентрация на репотректиниб се достига приблизително от 4 до 6 часа след приложение на единична перорална доза от 40 mg до 160 mg след хранене (храна с високо съдържание на мазнини).
Разпределение
Свързването на репотректиниб с плазмените протеини при хора е 95,4% in vitro. Съотношението кръв/плазма е 0,56 in vitro. Средната геометрична стойност (CV%) на привидния обем на разпределение (Vz/F) е 432 l (55,9%) при пациенти с раково заболяване след единична перорална доза 160 mg репотректиниб.
Биотрансформация
Репотректиниб се метаболизира главно от CYP3A4 до образуването на хидроксилирани метаболити след вторично глюкурониране. Нито един от метаболитите не превишава 10% от общата циркулираща радиоактивност, свързана с лекарството.
Елиминиране
Елиминирането на репотректиниб е зависимо от времето поради автоиндукция на CYP3A4.
Средната геометрична стойност (CV%) на привидния перорален клирънс (CL/F) е 15,9 l/h (45,5%) при пациенти с раково заболяване след единична перорална доза 160 mg репотректиниб. Въз основа на популационен ФК (popPK) анализ средният (SD) терминален полуживот (t1/2) на единична доза е изчислен на 68,6 (29,6) часа, а терминалният t1/2 в стационарно състояние е изчислен на 44,5 (20,8) часа при пациенти с раково заболяване.
След единична перорална доза 160 mg [14C] репотректиниб 4,84% (0,56% като непроменена) от радиоактивността се възстановяват в урината, а 88,8% (50,6% като непроменена) във фецеса.
Фармакокинетика при специални популации
Бъбречно увреждане
При popPK анализ лека (eGFR-CKD-EPI 60 до 90 ml/min, n = 139) или умерена (eGFR-CKD-EPI 30 до 60 ml/min, n = 27) степен на бъбречно увреждане не повлиява клирънса на репотректиниб. Репотректиниб не е изследван при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (eGFR- CKD-EPI < 30 ml/min).
Чернодробно увреждане
При popPK анализ леката степен на чернодробно увреждане (общ билирубин > 1,0 до 1,5 пъти ГГН или AST > ГГН, n = 59) не повлиява клирънса на репотректиниб. Фармакокинетиката на репотректиниб не е установена при пациенти с умерена (общ билирубин > 1,5 до 3 пъти ГГН) или тежка (общ билирубин > 3 пъти ГГН) степен на чернодробно увреждане.
Ефекти на възрастта, телесното тегло, расата и пола
При popPK анализ не са установени клинично приложими разлики във фармакокинетиката на репотректиниб въз основа на пола, възрастта (от 18 години до 93 години), телесното тегло (от 39,5 kg до 169 kg) или расата (азиатска и бяла) при възрастни.
Педиатрични пациенти
Налични са ФК данни при педиатрични пациенти на възраст 12 и повече години (n = 13, възраст от 13 до 15 години, телесно тегло от 46,4 до 76,7 kg). Въз основа на ФК симулации при юноши на възраст 12 и повече години системната експозиция е сходна с тази при възрастни, когато се прилага дозата за възрастни от 160 mg веднъж дневно за 14 дни, последвано от
160 mg два пъти дневно.
In vitro проучвания
CYP ензими: репотректиниб индуцира CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2C9 и инхибира CYP3A4/5 (СЧ тракт), CYP2C8 и CYP2C9.
Други метаболитни пътища: репотректиниб инхибира UGT1A1.
Транспортерни системи: репотректиниб инхибира P-gp, BCRP, OATP1B1, MATE1 и MATE2-K. Репотректиниб е субстрат на P-gpи е потенциален субстрат на MATE2-K и BCRP.
Фармацевтични данни - AUGTYRO 40 mg
Капсулно съдържимо
Микрокристална целулоза Натриев лаурил сулфат Кроскармелоза натрий
Силициев диоксид, колоиден безводен
Магнезиев стеарат (само за 160 mg твърда капсула) Състав на капсулата
Желатин
Титанов диоксид (E171)
Брилянтно синьо (E133 – само за 160 mg твърда капсула) Печатно мастило (40 mg твърда капсула)
Шеллак (E904)
Индигокармин алуминиев лак (E132) Печатно мастило (160 mg твърда капсула)
Шеллак (E904)
Титанов диоксид (E171)
AUGTYRO 40 mg твърди капсули
Бутилки от полиетилен с висока плътност (HDPE) със защитени от деца капачки на винт (CRCT) от 2 части от полипропилен (PP).
Всяка бутилка съдържа 60 твърди капсули, опаковани в картонена кутия. Всяка бутилка съдържа 120 твърди капсули, опаковани в картонена кутия.
Всяка опаковка съдържа една бутилка.
AUGTYRO 160 mg твърди капсули
Прозрачен блистер от PVC/полихлоротрифлуороетилен с покритие от алуминиево фолио, през което се избутва капсулата.
Опаковки от 20 или 60 твърди капсули с 10 твърди капсули в блистер карти. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.