Хиперхолестеролемия

Аторис е показан като допълнение към диетата за намаляване на повишените общ холестерол, (общ -С), LDL-холестерол (LDL-C), аполипопротеин В и триглицерцди при възрастни, юноши и деца над 10-годишна възраст с първична хиперхолестеролемия, включително фамилна хиперхолестеролемия (хетерозиготен вариант), или комбинирана (смесена) хиперлипидемия (отговаряща на тип II а и II b от класификацията на Fredrickson), когато ефектът на диетата и другите нефармакологични средства е недостатъчен.

Аторис е показан също и за понижаване на общия холестерол и LDL-C при възрастни с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия като допълнение към другите методи за понижаване на липидите (например афереза на LDL) или в случаите, когато тези методи са недостъпни.

Профилактика на сърдечносъдово заболяване

Профилактика на сърдечносъдови събития при възрастни пациенти, при които е оценено, че имат висок риск за първо сърдечносъдово събитие (вж. точка 5.1) като допълнение към корекцията на други рискови фактори.

Преди да получи Аторис пациентът трябва да бъде поставен на стандартна понижаваща

холестерола диета и трябва да продължи да спазва тази диета по време на лечението със Аторис.

Дозата трябва да бъде индивидуализирана в зависимост от изходните нива на LDL-C, целта на лечението и реакцията на пациента.

Обичайната начална доза е 10 mg веднъж дневно. Корекция на дозата се извършва през интервали от 4 или повече седмици. Максималната доза е 80 mg веднъж дневно,

Първична хиперхолестеролемия и комбинирана (смесена) хиперлипидемия

Повечето пациенти се повлияват успешно с Аторис 10 mg веднъж дневно. Терапевтичен ефект се достига до две седмици, а максимален терапевтичен ефект се постига обикновено за 4 седмици. Ефектът се запазва по време на хроничното лечение,

Хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия

Лечението на пациента трябва да започне с Аторис 10 mg дневно. Дозите се индивидуализират и коригират на всеки 4 седмици до 40 mg дневно. След това дозата може да бъде увеличена до максимум 80 mg дневно или 40 mg аторвастатин еднократно дневно и да се комбинират със секвестрант на жлъчните киселини,

Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия

Налични са ограничен брой данни (вж. точка 5.1).

Дозата на аторвастатин при пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия е от 10 до 80 mg дневно (вж. точка 5.1). Аторвастатин трябва да бъде използван като допълнение към други липидо-понижаващи терапевтични средства (напр. LDL-афереза) при тези пациенти или при невъзможност за използване на такива средства.

Профилактика на сърдечносъдово заболяване

При проучванията за първична профилактика дозата е била 10 mg дневно. Може да са необходими по-високи дози, за да се поддържат нива на LDL- холестерола според настоящите ръководства.

Бъбречно увреждане

Не се налага промяна на дозата (вж. точка 4.4).

Чернодробна недостатъчност

Аторис трябва да се използва предпазливо при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2). Аторис е противопоказан при пациенти с активно чернодробно заболяване (вж. точка 4.3).

Старческа възраст

Ефикасността и безопасността при пациенти над 70 години, приемащи препоръчваните дози, са сходни с тези при общата популация.

Педиатрична популация

Хиперхолестеролемия:

Прилагането на лекарството в педиатрията трябва да се извършва само от специалист с опит в лечението на детската хиперлипидемия, като пациентите трябва да бъдат преценявани редовно по отношение на напредъка на лечението.

При пациенти с Хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия на 10 и повече години препоръчваната стартова доза аторвастатин е 10 mg дневно (вж. точка 5.1). Дозата може да се увеличи до 80 mg дневно, съгласно отговора и поносимостта. Дозите трябва да бъдат индивидуализирани съгласно препоръчителната цел на терапията. Корекциите трябва да се направят на интервали от 4 седмици или повече. Титрирането на дозата до 80 mg дневно се подкрепя от данни от проучвания при възрастни и от ограничени клинични данни от проучвания при деца с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (вж. точка 4.8 и 5.1). Има ограничени данни за безопасност и ефикасност при деца с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия между 6-и 10- годишна възраст, получени от отворени проучвания. Аторвастатин не се препоръчва за лечение на пациенти под 10-годишна възраст. Наличните данни са описани в точки 4.8, 5.1 и 5.2, но не може да се направи препоръка за дозировка.

Други фармацевтични форми/концентрации може да са по-подходящи за тази популация.

Едновременна употреба с други лекарствени продукти

При пациенти, приемащи антивирусните средства за лечение на хепатит С, като елбасвир/гразопревир или летермовир за профилактика на цитомегаловирусна инфекция, съпътстващо с аторвастатин, дозата на аторвастатин не трябва да превишава 20 mg/ден (вж. точки 4.4 и 4.5).

Не се препоръчва употребата на аторвастатин при пациенти, приемащи летермовир едновременно със циклоспорин (вж. точки 4.4 и 4.5).

Аторис е за перорално приложение.Всяка дневна доза аторвастатин се дава еднократно дневно по което и да време от деня, със или без храна.

Аторис е противопоказан при пациенти:

• Със свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества на този лекарствен продукт, изброени в точка 6.1.

• С активно чернодробно заболяване или неизяснено персистиращо повишение на серумните трансаминази, надхвърлящо 3 пъти горната граница на нормата;

• По време на бременност; по време на кърмене и при жени в детеродна възраст, неприлагащи сигурни контрацептивни средства (вж. точка 4.6);

• Лекувани с антивирусните средства за лечение на хепатит С глекапревир/пибрентасвир.

Чернодробно увреждане

Трябва да се направят функционални чернодробни изследвания преди започване на лечението и периодично след това. При пациенти, при които се появят белези и симптоми, предполагащи чернодробно увреждане, тези тестове са задължителни. Пациенти, при които се повишат нивата на трансаминазите, трябва да бъдат контролирани до изчезване на аномалията (аномалиите). Ако повишението на трансаминазите, надхвърлящо повече от 3 пъти горната граница на нормата (ULN), персистира, се препоръчва намаляване на дозата или преустановяване на приема на

Аторис (вж. точка 4.8).

Аторис трябва да се прилага предпазливо при пациенти, които консумират значителни количества алкохол и/или имат анамнеза за чернодробно заболяване.

Предотвратяване на инсулт чрез агресивно намаляване на нивата на холестерола((Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL))

Post-hoc анализ на субтиповете инсулти при пациенти без исхемична болест на сърцето (ИБС), които са били с наскоро прекаран инсулт или транзиторна исхемична атака (TIA), е показал по- висока честота на хеморагичен инсулт при пациентите, включени на терапия с аторвастатин 80 mg спрямо плацебо. Повишен риск е отбелязан предимно при пациентите с предходен хеморагичен инсулт или лакунарен инфаркт при включване в проучването. За пациентите с предходен хеморагичен инсулт или лакунарен инфаркт, балансът между рисковете и ползите от аторвастин 80 mg е несигурен и потенциалният риск от хеморагичен инсулт трябва да бъде внимателно преценен преди започване на терапията (вж. точка 5.1).

Прояви от страна на скелетната мускулатура

Аторвастатин, както и другите HMG-СоА-редуктазни инхибитори, в редки случаи може да окаже неблагоприятно въздействие върху скелетната мускулатура и да причини миалгия, миозит и миопатия, които могат да прогресират до рабдомиолиза, потенциално животозастрашаващо състояние, характеризиращо се със значително повишение на нивата на креатинин киназа (СК) (> 10 пъти над нормата), миоглобинемия и миоглобинурия, които могат до доведат до бъбречна недостатъчност.

Преди лечението

Аторвастатин трябва да се използва внимателно при пациенти с предразполагащи фактори за рабдомиолиза. Нивата на СК трябва да се изследват преди започване на лечение със статии в следните случаи:

• Бъбречно увреждане;

• Хипотиреоидизъм;

• Анамнеза, вкл. и семейна, за наследствени заболявалия на мускулите;

• Анамнеза за мускулна токсичност от статии или фибрат;

• Анамнеза за чернодробно заболяване и/или употреба на значителни количества алкохол;

• При пациенти в старческа възраст (> 70 г.) трябва да се има предвид необходимостта от това изследване в зависимост от наличието на други фактори, предразполагащи към рабдомиолиза,

• Когато е възможно повишаване на плазмените нива, напр.при взаимодействия (вж. точка 4.5) и специални популации, вкл. генетични субпопулации (вж. точка 5.2).

В такива ситуации трябва да се прецени рискът от лечението спрямо възможните ползи и се препоръчва клинично мониториране.

Не трябва да се започва лечение, ако изходните нива на СК са значително повишени (> 5 пъти над нормата).

Измерване на креатинин киназата

Креатинин киназата (СК) не трябва да се изследва след физическо натоварване или при наличието на вероятна алтернативна причина за нейното увеличение, тъй като интерпретацията на резултатите в такива случаи е затруднена. Ако изходните стойности на СК са значително повишени (> 5 пъти над нормата), нивата трябва да се изследват повторно в рамките на 5 до 7 дни, за да се потвърдят резултатите.

По време на лечението

Пациентите трябва да бъдат предупредени веднага да съобщават за поява на мускулни болки, крампи или слабост, особено когато това е придружено с неразположение или повишение на температурата.

• Трябва да се изследват нивата на СК, ако се появят такива симптоми по време на терапията с аторвастатин. Необходимо е прекратяване на терапията, ако се установи, че тези нива са значително повишени (> 5 пъти над нормата).

• Трябва да се обмисли прекратяване на лечението, ако мускулните симптоми са тежки и предизвикват постоянен дискомфорт, дори и в случаите, когато СК са повишени до < 5 пъти над нормата.

• Ако симптомите отшумят и нивата на СК се нормализират, може да се обмисли повторно включване на аторвастатин или започване на терапия с алтернативен статии при използване на най-ниската доза и стриктно мониториране.

• Приемът на аторвастатин трябва да бъде преустановен, ако са налице повишени нива на СК (>10 пъти над нормата) или ако се диагностицира или подозира рабдомиолиза.

Едновременен прием с други лекарствени продукти

Рискът от рабдомиолиза се повишава при едновременен прием на аторвастатин с определени лекарствени продукти, които могат да повишат плазмената концентрация на аторвастатин, като мощните инхибитори на CYP3A4 или транспортните протеини (напр.циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, летермовир или HIV-протеазни инхибитори включително ритонавир, лопинавир, атазанавир, индиравир, дарунавир, трипранавир/ритонавир и др.). Рискът от миопатия може също да бъде повишен при едновременното приложение с гемфиброзил и други фибрати, антивирусни средства за лечение на хепатит С (HCV) (боцепревир, телапревир, елбасвир/гразопревир, ледипасвир/софосбувир), еритромицин, ниацин или езетимиб. Ако е възможно, вместо тези лекарствени продукти трябва да се обмисли алтернативно (невзаимодействащо лечение).

По време или след лечение с някои статини е имало много редки съобщения за имуномедиирана некротизаираща миопатия (ИМНМ). Клинично ИМНМ се характеризира с персистираща проксимална мускулна слабост и повишени серумни нива на креатин киназата, които персистират въпреки прекратяването на лечението със статини.

В случаи, когато е необходимо едновременното приложение на тези лекарствени продукти с аторвастатин, ползата и рискът от съпътстващото лечение трябва да бъдат обмислени внимателно. Когато пациентите получават лекарствени продукти, повишаващи плазмената концентрация на аторвастатин, се препоръчва по-ниска максимална доза на аторвастатин. В случаите с едновременно прилагане с мощни инхибитори на CYP3A4 трябва да се обсъди по- ниска начална доза на аторвастатин и се препоръчва съответно клинично мониториране на тези пациенти (вж. точка 4.5).

Аторис не трябва да се прилага едновременно с фузидова киселина за системно приложение или в рамките на 7 дни след спиране на лечението с фузидова киселина. При пациенти, при които употребата на фузидова киселина за системно приложение е от съществено значение, лечението със статини трябва да се спре за целия курс на лечение с фузидова киселина. Съобщени са случаи на рабдомиолиза (някои от които фатални) при пациенти, получавали комбинация от фузидова киселина със статини (вж. точка 4.5).

Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят незабавно лекарска помощ, ако при тях се появят симптоми на мускулна слабост, болка или чувствителност.

Лечението със статини може да бъде започнато отново седем дни след последната доза фузидова киселина.

В отделни случаи, когато е необходимо продължително лечение с фузидова киселина за системно приложение, напр. при лечение на тежки инфекции, нуждата от едновременно приложение на Аторис и фузидова киселина трябва да се прецени за всеки отделен пациент и под пряко лекарско наблюдение.

Педиатрична популация

В 3-годишно проучване, основано на оценка на цялостното съзряване и развитие, оценка по стадий на Tanner и измерване на височината и теглото, не се наблюдава клинично значим ефект върху развитието и половата зрялост.

Интерстициална белодробна болест

При прием на статини са съобщавани отделни случаи на интерстициална белодробна болест, особено при продължителна терапия (вж. точка 4.8). Проявите могат да включват диспнея, непродуктивна кашлица и общо влошаване на здравето (умора, загуба на тегло и треска). Терапията със статини трябва да се преустанови, ако се подозира, че пациента е развил интерстициална белодробна болест.

Захарен диабет

Някои данни показват, че статините са клас лекарства, който повишава кръвната захар и при някои пациенти, изложени на висок риск от развитие на диабет, може да доведат до състояние на хипергликемия, при което се изисква провеждането на подходящи мерки както при диабет. Този риск, обаче, се компенсира от намаляване на съдовия риск при лечението със статини и затова не трябва да бъде причина за спиране на лечението. На пациентите, изложени на риск (глюкоза на гладно 5.6-6.9 mmol/L, ИТМ> 30kg/ m², повишени триглицериди, хипертония), следва да назначи провеждане на клинични и биохимични изследвания в съответствие с националните ръководства.

Помощни вещества

Аторис съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозно-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Ефекти на едновременно приложени лекарствени продукти върху аторвастатин

Аторвастатин се метаболизира от цитохром Р450 ЗА4 (CYP3A4) и е субстрат на чернодробните транспортери, органичния анион-транспортен полипептид 1В1 (ОАТР1В1) и 1ВЗ (ОАТР1ВЗ) транспортер. Метаболитите на аторвастатин са субстрати на ОАТР1В1. Установено е също така, че аторвастатин е субстрат на протеина, свързан с множествена лекарствена резистентност 1 (Multi-drug resistant protein 1, MDR1) и на протеина на резистентност на рака на гърдата (Breast cancer resistant protein, BCRP), които може да ограничат чревната абсорбция и жлъчния клирънс на аторвастатин (вж. точка 5.2). Едновременният прием на лекарствени продукти, които са инхибитори на CYP3A4 или на транспортните протеини може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на аторвастатин и повишен риск от миопатия. Рискът може да се повиши също при едновременно прилагане на аторвастатин с други лекарствени продукти, притежаващи потенциал да индуцират миопатия като фибрата и езетимиб (вж. точка 4.4)

CYP3A4инхибитори

Мощните CYP3A4 инхибитори са показали, че водят до чувствително по-висока концентрация на аторвастатин (виж таблица 1 и специфичната информация по-долу). Едновременното прилагане на мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, някои антивирусни средства, използвани при лечението на HCV (например елбасвир/гразопревир) и HIV-протеазни инхибитори, включително ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.) по възможност трябва да се избягва. В случаи, когато не може да се избегне едновременното прилагане на тези лекарствени продукти с аторвастатин, трябва да се обмислят по-ниски начална и максимална дози на аторвастатин, и се препоръчва подходящо клинично проследяване на пациента (вж. Таблица 1).

Умерените инхибитори на CYP3A4 (напр. еритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могат да повишат плазмените концентрации на аторвастатин (вж. Таблица 1). Наблюдаван е повишен риск от миопатия при употреба на еритромицин в комбинация със статини. Не са провеждани проучвания на взаимодействията, които да оценят ефектите на амиодарон или верапамил върху аторвастатин. Известно е, че амиодарон и верапамил инхибират активността на CYP3A4 и едновременното прилагане с аторвастатин може да доведе до повишена експозиция на аторвастатин. Ето защо при едновременна употреба с умерени инхибитори на CYP3A4 трябва да се обсъди по-ниска максимална доза на аторвастатин и да се проведе подходящо клинично проследяване на пациента. Клинично проследяване се препоръчва както при започване на терапията, така и при последваща промяна на дозировката на инхибитора.

Индуктори наCYP3A4

Едновременното приложение на аторвастатин с индуктори на цитохром Р 450 ЗА4 (напр. ефавиренц, рифампин, жълт кантарион) може да доведе до променливо понижение на плазмените концентрации на аторвастатин. Поради двойния механизъм на взаимодействие на рифампин (индукция на цитохром P-450 ЗА4 и инхибиране на транспортера на хепатоцитното захващане ОАТР1В1) се препоръчва едновременно прилагане на аторвастатин с рифампин, тъй като по-късното приложение на аторвастатин след прием на рифампин се свързва със значимо намаляване на плазмените концентрации на аторвастатин. Влиянието на рифампин върху концентрациите на аторвастатин в хепатоцитите е неизвестно и, ако едновременното прилагане не може да се избегне, пациентите трябва да се проследяват внимателно за оценка на терапевтичните ефекти.

Транспортни инхибитори

Инхибиторите на транспортните протеини може да повишат системната наличност на аторвастатин. Циклоспорин и летермовир са инхибитори на транспортерите, включени в елиминирането на аторвастатин, напр. ОАТР1В1/1ВЗ, P-gp, и BCRP, което води до повишена системна наличност на аторвастатин (вж. Таблица 1). Ефектът от инхибирането на транспортерите на хепатоцитното захващане върху концентрацията на аторвастатин в хепатоцитите е неизвестен. Ако едновременното прилагане не може да се избегне, се препоръчва понижаване на дозата и клинично наблюдение на ефектите (вж. Таблица 1).

Не се препоръчва употребата на аторвастатин при пациенти, приемащи летермовир едновременно със циклоспорин (вж. точка 4.4).

Гемфиброзил/фибрати

Самостоятелната употреба на фибрата се свързва понякога с миопатия, включително рабдомиолиза. Рискът от такива състояния може да се повиши при едновременното прилагане на фибрати и аторвастатин. Ако едновременното прилагане не може да се избегне, трябва да се прилага най-ниската терапевтична доза аторвастатин и пациента трябва да се мониторира внимателно (вж. точка 4.4).

Езетимиб

Самостоятелното приложение на езетимиб се свързва с миопатия, включително рабдомиолиза. Затова рискът от такива състояния може да бъде повишен при едновременното прилагане на езетимиб и аторвастатин. Препоръчва се внимателно клинично мониториране на тези пациенти.

Колестипол

Плазмените концентрации на аторвастатин и активните му метаболити са били по-ниски (съотношение на концентрацията аторвастатин; 0,74) когато колестипол е прилаган едновременно с Аторис. Ефектът спрямо липидните нива обаче е бил по-изразен, когато аторвастатини колестипол са прилагани едновременно, отколкото при самостоятелно приложение на двата лекарствени продукта.

Фузидова киселина

Рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, може да се повиши при едновременно приложение на фузидова киселина за системно приложение със статини. Механизмът на това взаимодействие (фармакодинамично или фармакокинетично, или и двете) все още е неизвестен. Има съобщения за случаи на рабдомиолиза (някои от които с фатален изход) при пациенти, получавали тази комбинация.

Ако е необходимо лечение с фузидова киселина за системно приложение, терапията с аторвастатин трябва да се прекрти по време на лечението с фузидова киселина. Вижте също точка 4.4.

Колхицин

Въпреки че на са провеждани проучвания за взаимодействията на аторвастатин с колхицин, съобщавани са случаи на миопатия, когато аторвастатин е прилаган едновременно с колхицин. Необходимо е повишено внимание при предписването на аторвастатин с колхицин.

Ефект на аторвастатин върху едновременно прилагани лекарствени продукти

Дигоксин

При многократно приложение на дигоксин едновременно с 10 mg аторвастатин стационарните концентрации на дигоксин се повишават леко. Пациенти, които приемат дигоксин, трябва да бъдат внимателно проследявани.

Перорални контраиептиви

Едновременното прилагане на аторвастатин с перорален контрацептив води до повишена концентрация на норетицдрон и етинил естрадиол.

Варфарин

В клинично проучване при пациенти, приемащи продължителна терапия с варфарин, едновременното прилагане на аторвастатин 80 mg дневно и варфарин води до леко понижение от 1,7 секунди на протромбиновото време в първите 4 дни от лечението и връщане към нормата към 15-тия ден на лечението с аторвастатин. Въпреки че много рядко са съобщавани клинично значими взаимодействия с антикоагуланти, протромбиновото време трябва да бъде определено преди започване на аторвастатин при пациенти, получаващи кумаринови антикоагуланти и достатъчно често в началото на терапията, за да се подсигури, че не възниква значима промяна в протромбиновото време. Когато се документира стабилно протромбиново време, то може да бъде мониторирано на интервали, които обикновено се препоръчват при пациенти на кумаринови антикоагуланти. Ако дозата на аторвастатин се промени или се прекрати приема, трябва да се повтори същата процедура. Терапията с аторвастатин не се свързва с кървене или с промени в протромбиновото време при пациенти, които не приемат антикоагуланти.

Таблица 1: Ефекти на едновременно прилагани лекарствени продукти върху фармакокинетиката на аторвастатин

^&Представлява съотношение между леченията (лекарствен продукт, прилаган едновременно с аторвастатин, спрямо самостоятелно приложение на аторвастатин).

^#вж. точки 4.4 и 4.5 за клиничната значимост.

*Съдържа една или повече съставки, които инхибират CYP3A4 и могат да повишат плазмените концентрации на лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP3A4. Приемът на една чаша 240 ml сок от грейпфрут също води до понижаване на AUC от 20,4% за активния ортохидрокси метаболит. Големи количества сок от грейпфрут (над 1,2 1 дневно за 5 дни) повишава AUC на аторвастатин 2,5 пъти и AUC на активните съставки (аторвастатин и метаболити), HMG-CoA - редуктазни инхибитори, 1,3 пъти.

** Съотношение, базирано на единична проба, взета 8-16 часа след дозата.

OD =веднъж дневно, SD = еднократна доза, BID= два пъти дневно, TID = три пъти дневно, QID= четири пъти дневно

Таблица 2: Ефект на аторвастатин върху фармакокинетиката на едновременноприложение лекарствени продукти

&

Представлява съотношение между леченията (лекарствен продукт, прилаган едновременно с аторвастатин, спрямо самостоятелно приложение на аторвастатин).

* Едновременното прилагане на многократни дози аторвастатин и феназон показват малък или недоловим ефект върху клирънса на феназон.

OD =веднъж дневно, SD = еднократна доза; BID = два пъти дневно.

Педиатрична популация

Проучвания върху лекарствените взаимодействия са извършени единствено при възрастни.(вж. точка 4.8) Степента на взаимодействие в педиатричната популация не е известна. Трябва да се имат предвид гореспоменатите взаимодействия при възрастни и предупрежденията в точка 4.4 при приложение в педиатричната популация.

Жени с детероден потенциал

Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението (вж. точка 4.3).

Аторис е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3). Безопасността при бременни жени не е установена. Не са провеждани контролирани клинични проучвания с аторвастатин при бременни жени. Рядко са получавани съобщения за вродени аномалии след интраутеринна експозиция на HMG-СоА-редуктазни инхибитори. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Лечението на майката с аторвастатин може да понижи феталните нива на мевалонат, който е прекурсор на холестероловата биосинтеза. Атеросклерозата е хроничен процес и обикновено прекратяването на липидопонижаващия лекарствен продукт по време на бременност би трябвало да има малък ефект по отношение на дългосрочния риск, свързан с първичната хиперхолестеролемия.

По тези причини Аторис не трябва да се прилага при жени, които са бременни, опитват се да забременеят или подозират, че са бременни. Лечението с Аторис трябва да се преустанови за периода на бременността или докато се установи липса на бременност (вж. точка 4.3.)

Не е известно дали аторвастатин и неговите метаболити се екскретират в кърмата.

При плъхове плазмената концентрация на аторвастатин и неговите активни метаболити е сходна с тази в кърмата.(вижте точка 5.3). Поради възможността за сериозни нежелани реакции, жените приемащи Аторис трябва да преустановят кърменето (вж. точка 4.3). Аторвастатин е противопоказан в периода на кърмене (вж. точка 4.3).

Проучванията при животни не показват влияние на аторвастатин върху мъжкия или женския фертилитет (вж. точка 5.3).

Аторис има незначително влияние върху способността за шофиране и работа с машини.

Резюме на профила на безопасност

Според данните от плацебо контролирани клинични проучвания с аторвастатин от 16 066 аторвастатин срещу 7311 палцебо) пациенти, лекувани в продължение на средно 53 седмици, 5,2% от пациентите на аторвастатин са прекратили лечението поради нежеланиреакции в сравнение с 4,0% при пациентите, приемали плацебо.

Въз основа на данните от клинични проучвания и обширния постмаркетингов опит по-долу е представен профилът на нежеланите лекарствени реакции на аторвастатин.

Табличен списък на нежеланите реакции

Изчислените честоти на нежеланите лекарствени реакции са групирани, както следва: чести (≥1/100, < 1/10), нечести (≥ 1/1000, < 1/100), редки (≥ 1/10 000, < 1/1000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (не може да бъде оценена от наличните данни).

Инфекции и инфестации

Чести: назофарингит

Нарушения на кръвта и лимфната система

Редки: тромбоцитопения

Нарушения на имунната система

Чести: алергични реакции

Много редки: анафилаксия

Нарушения на метаболизма и храненето

Чести: хипергликемия

Нечести: хипогликемия, повишаване на теглото, анорексия

Психични нарушения

Нечести: кошмари, безсъние

Нарушения на нервната система

Чести: главоболие

Нечести: замаяност, парестезия, хипоестезия, дисгеузия, амнезия

Редки: периферна невропатия

Нарушения на очите:

Нечести: нарушение на зрението

Редки: зрителни нарушения

Нарушения на ухото и лабиринта

Нечести: шум в ушите

Много редки: загуба на слуха

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести: фаринголарингеална болка, епистаксис

Стомашно-чревни нарушения

Чести: запек, флатуленция, диспепсия, гадене, диария

Нечести: повръщане, болка в горната и долна част на корема, оригване, панкреатит

Хепатобилиарни нарушения

Нечести: хепатит

Редки: холестаза

Много редки: чернодробна недостатъчност

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Нечести: уртикария, кожен обрив, пруритус, алопеция

Редки: ангионевротичен оток, булозен дерматит, включително еритема мултиформе, синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести: миалгия, артралгия, болки в крайниците, мускулни спазми, подуване на ставите, болки в гърба

Нечести: болки във врата, мускулна слабост

Редки: миопатия, миозит, рабдомиолиза, руптура на мускул, тендинопатия, понякога

усложнени с разкъсване

Много редки: лупус-подобен синдром

С неизвестна честота: имуномедиирана некротизираща миопатия (вж. точка 4.4)

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Много редки: гинекомастия

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Нечести: неразположение, астения, гръдна болка, периферни отоци, умора, треска

Изследвания

Чести: повишени стойности на чернодробните функционални показатели, повишена серумна креатинфосфокиназа

Нечести: левкоцити в урината

Както и при другите HMG-СоА-редуктазни инхибитори, при пациенти, лекувани със аторвастатин, е съобщавано за повишени серумни трансаминази. Тези промени обикновено са били леки и преходни и не са налагали преустановяване на терапията. Клинично значими (> З пъти над нормалните стойности) повишения на трансаминазите са установени при 0,8% от болните на аторвастатин. Тези повишения са били дозо-зависими и обратими при всички пациенти.

Повишени нива на серумната креатин фосфокиназа (СРК) 3 пъти над горната граница на нормата са установени при 2,5% от болните на аторвастатин, подобно на другите HMG-CoA- редуктазни инхибитори в клинични проучвания. Нива, 10 пъти по-високи от горната граница на нормата, е имало при 0,4% от лекуваните със аторвастатин пациенти (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Педиатрични пациенти на възраст от 10 до 17 години, лекувани с аторвастатин, са имали профил на безопасност, подобен на този при пациенти, лекувани с плацебо. Най-честите нежелани ефекти, наблюдавани в двете групи, независимо от причинно-следствената връзка, са били инфекциите. В 3-годишно проучване, на базата на оценка на общото съзряване и развитие, оценката по стадий на Tanner и измерване на височината и теглото, не се наблюдава клинично значим ефект върху развитието и половата зрялост. Профилът на безопасност и поносимост при педиатрични пациенти е бил подобен на известния профил на безопасност на аторвастатин при възрастни.

Клиничната база данни за безопасност включват данни за безопасността при 520 пациента в детска възраст, които са получавали аторвастатин, от които 7 пациенти са били под 6-годишна възраст, 121 пациенти на възраст между 6 и 9 години, и 392 пациенти са били 10 и 17 години.

На основата на наличните данни честотата, типът и тежестта на нежеланите реакции при деца са сходни с тези при възрастни.

При приложението на някои статини са съобщавани следните нежелани събития:

• Нарушена сексуална функция.

• Депресия.

• Отделни случаи на интерстициална белодробна болест, особено при дългосрочна терапия (вж. точка 4.4).

• Захарен диабет: честотата ще зависи от наличието или липсата на рискови фактори (глюкоза на гладно 5,6-6,9 mmol/L, ИТМ> 30kg/ m², повишени триглицериди, наличието на хипертензиа в анамнезата)

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Докладването на подозираните нежелани реакции, след разрешение на лекарствения продукт е важно. То позволява по-нататъшен мониторинг на съотношението полза/риск на лекарствения продукт. Изисква се медицинските специалисти да докладват за всяка подозирана нежелана реакция чрез

Изпълнителна агенция по лекарствата

ул.,Дамян Груев” № 8

1303 София

Тел.:+35 928903417

уебсайт: www.bda.bg

Специфично лечение при предозиране на аторвастатин няма. При предозиране пациентът трябва да бъде лекуван симптоматично и да се предприемат поддържащи мерки според необходимостта. Трябва да се изследват чернодробните ензими и да се мониторират нивата на серумната СК. Поради високата степен на свързване на аторвастатин с плазмените протеини не се очаква хемодиализата да ускори значително клирънса на аторвастатин.