Etcamah 75 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Etcamah 75 mg
Etcamah в комбинация с инхибитор на CDK4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб или абемациклиб) е показан за лечение на възрастни пациенти с ER-положителен, HER2-oтрицателен локално авансирал или метастатичен рак на гърдата при откриване на ESR1 мутация и без прогресия на заболяването по време на лечение с ендокринна терапия от първа линия в комбинация със CDK4/6 инхибитор (за подбор на пациенти въз основа на биомаркери вж. точки 4.2 и 5.1).
При жени в пре- или перименопауза, както и при мъже, Etcamah плюс инхибитор на CDK4/6 трябва да се комбинира с агонист или антагонист на лутеинизиращ хормон-освобождаващия хормон (LHRH).
Лечението трябва да се започне и наблюдава от лекар с опит в употребата на противоракови лекарствени продукти.
Подбор на пациенти
Пациентите с ER-положителен, HER2-отрицателен, локално авансирал или метастатичен рак на гърдата, които получават ендокринно лечение от първа линия, трябва да бъдат избрани за лечение въз основа на наличието на ESR1-мутации в проба от плазма или тумор, вземана на всеки 3 месеца, докато не бъде открита ESR1 мутация, и оценката трябва да се извършва с медицинско изделие с CE маркировка за in vitro диагностика (IVD) със съответното предназначение (вж. точка 5.1). Ако IVD с CE маркировка не е налично, трябва да се използва алтернативен валидиран тест.
Дозировка
Препоръчителната доза на Etcamah в комбинация с CDK4/6 инхибитор е 75 mg веднъж дневно. Приложението на инхибитора на CDK4/6 трябва да продължи при същата доза, както в момента на започване на лечението с Etcamah, когато е била установена ESR1m.
Моля, вижте също кратката характеристика на продукта (КХП) на инхибитора на CDK4/6 или на агониста, или антагониста на LHRH за информация относно препоръчителната дозировка. Ако приложението на инхибитора на CDK4/6 се прекрати окончателно, трябва да се прекрати и приложението на Etcamah.
Продължителност на лечението
Лечението с Etcamah трябва да продължава, докато се наблюдава клиничен ефект или до появата на неприемлива токсичност.
Пропусната доза
Ако се пропусне доза Etcamah, тя може да се приеме веднага в рамките на 6 часа след времето, когато обикновено се приема. След повече от 6 часа дозата трябва да бъде пропусната за съответния ден. Следващата доза Etcamah трябва да се приеме в обичайното време.
Повръщане
Ако пациентът повърне, не трябва да се приема допълнителна доза. Следващата доза Etcamah трябва да се приеме по обичайното време.
Наблюдение при Etcamah в комбинация с инхибитор на CDK4/6
При комбинация на Etcamah с инхибитор на CDK4/6 трябва да се направи оценка на ЕКГ преди започване на лечението, приблизително на ден 8 и ден 15 от първия цикъл, а след това според клиничните показания. След това наблюдение по време на комбинираното лечение трябва да се извършва съгласно препоръките в КХП на едновременно прилагания инхибитор на CDK4/6. В случай на удължаване на QTc интервала по време на лечението се препоръчва по-често ЕКГ наблюдение.
Освен това лечението с Etcamah в комбинация с рибоциклиб трябва да се започва само при пациенти със стойности на QTcF под 450 милисекунди, като трябва да се извърши анализ на електролитите преди започване на комбинираното лечение, на 15-ия ден и при клинична необходимост. За указания относно промяната на дозата и друга важна информация за безопасност вижте КХП на рибоциклиб.
Корекции на дозата
Лечението с Etcamah може временно да бъде преустановено и/или прекратено с цел овладяване на нежеланите реакции, съгласно указанията за промяна на дозата, посочени в таблица 1.
Таблица 1. Препоръчително коригиране на дозата на Etcamah
| Токсичност по NCI CTCAE (v5.0) | Действие |
| Брадикардияасимптоматична, Степен по CTCAE ≥2 | Обмислете прекъсване на приложението на Etcamah, докато оценявате съпътстващите лекарствени продукти, за които е известно, че предизвикват брадикардия. Ако не се установи наличието на съпътстващ лекарствен продукт, който допринася за това, преустановете приема на Etcamah, докато симптомите на брадикардия отшумят. Ако се установи, че даден съпътстващ лекарствен продукт допринася за това, обмислете преустановяване на приложението или промяна на дозата на този лекарствен продукт, докато симптомите на брадикардия отшумят, след което възобновете приема на Etcamah.Обмислете повторна оценка на сърдечната честота след възобновяване на лечението с Etcamah при следващото клинично посещение или според клиничните показания.Преустановете окончателно приложението на Etcamah при продължителна симптоматична брадикардия. |
| Зрителни смущениябСтепен по CTCAE≥2/ограничаващи инструментални дейности от ежедневието | Обмислете да се обърнете към офталмолог, ако зрителните симптоми се влошават, персистират или затрудняват извършването на дейности от ежедневието.Решението относно прекъсване на лечението трябва да се основава на клинична оценка. |
| Нежелано събитиестепен 3 или по-висока, за което е установена причинно-следствена връзка с Etcamah | Прекъснете приложението на Etcamah до отзвучване на нежеланото събитие до степен 2 по CTCAE или по-ниска, след което възобновете приложението на Etcamah.Обмислете окончателно преустановяване на приложението на Etcamah при повтарящи се нежелани събития степен 3 илипо-висока. |
CTCAE = Общи терминологични критерии за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events); NCI = Национален онкологичен институт (National Cancer Institute)
а. Брадикардия включва брадикардия и синусова брадикардия.
б. Зрителни смущения включват фотопсия, замъглено зрение, нарушение на зрението, диплопия и фотофобия в СОК Нарушения на очите по MedDRA, както и зрителна персеверация в СОК Нарушения на нервната система по MedDRA.
Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични взаимодействия при едновременното приложение на камизестрант с абемациклиб или палбоциклиб. Когато 75 mg камизестрант се прилага в комбинация с рибоциклиб, експозицията на камизестрант се увеличава до нива, сравними с тези, наблюдавани при монотерапия с доза 150 mg (вж. точка 4.9).
Специални популации
Старческа възраст
Не се налага коригиране на дозата на камизестрант при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата на камизестрант при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане. Etcamah не се препоръчва при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата на камизестрант при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (съгласно критериите на NCI). Като предпазна мярка трябва да се избягва употребата на камизестрант при пациенти с умерена и тежка степен на чернодробно увреждане. Пациентите с лека степен на чернодробно увреждане могат да приемат камизестрант (вж.
точки 4.4 и 5.2). Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на камизестрант при деца на възраст от 0 до 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Перорално приложение
Таблетката трябва да се гълта цяла с вода и може да се приема със или без храна, приблизително по едно и също време всеки ден. Не трябва да приемате Etcamah, ако таблетката е счупена, напукана или е с нарушена цялост по друг начин. Таблетката не трябва да се дъвче, разтрошават, разтваря или разделя, тъй като тези начини на употреба не са проучвани в клинични проучвания.
Кърмене (вж. точка 4.6)
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
Брадикардия при комбиниране с лекарствени продукти, за които е известно, че повишават риска от удължаване на QTc интервала
При комбинирано лечение с камизестрант и инхибитор на CDK4/6 са съобщавани случаи на брадикардия и удължаване на QTc интервала (вж. точка 4.8). Нелетален случай на torsades de pointes е наблюдаван при пациент с брадикардия и удължен QTc интервал при лечение с камизестрант в комбинация с рибоциклиб. Тъй като брадикардията при наличието на потенциално удължаване на QTc интервала може да повиши риска от аритмия, трябва да се проявява повишено внимание при прилагането на камизестрант в комбинация с лекарствени продукти, за които е известно, че причиняват удължаване на QTc интервала, например рибоциклиб. Вижте препоръките за проследяване (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
Камизестрант се метаболизира в черния дроб. При пациентите с нарушена чернодробна функция се очаква повишена експозиция на камизестрант. Като предпазна мярка употребата на камизестрант при пациенти с умерена и тежка степен на чернодробно увреждане трябва да се избягва. Камизестрант може да се прилага при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане. При пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (съгласно критериите на NCI) не се налага коригиране на дозата на камизестрант (вж. точки 4.2 и 5.2).
Съдържание на натрий
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на филмирана таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Камизестрант е обратим инхибитор на CYP3A4/5 и CYP2B6 и води до инхибиране на транспортерите P-gp, BCRP и OATP1B1. Камизестрант е мощен, времезависим, необратим инхибитор на CYP2C9 и CYP2C19. Камизестрант е субстрат за CYP3A4 и P-gp.
Ефекти на други лекарствени продукти върху камизестрант
Индуктори на CYP3A4/5
Очаква се експозицията на камизестрант да намалее при едновременното приложение с умерени и силни индуктори на CYP3A4. Клинично, единична доза от 75 mg камизестрант, прилаган едновременно перорално с повтарящи се дози карбамазепин, който е силен индуктор на CYP3A4/5, води до геометрични средни съотнешения на Cmax и AUC на камизестрант съответно 0,41 [90% CI: 0,37;0,46] и 0,29 [90% CI: 0,28;0,32]. Едновременното приложение на камизестрант и силен индуктор на CYP3A4/5 (включително, но не само: карбамазепин, фенитоин, рифампицин и жълт кантарион) трябва да се избягва. Трябва да се обмисли алтернативен лекарствен продукт без или със слаб потенциал за индуциране на CYP3A4/5.
При едновременно приложение на камизестрант в комбинация с рибоциклиб и умерен индуктор на CYP3A4/5 (включително, но не само: бозентан, нафцилин, модафинил и фенобарбитал) не се налага коригиране на дозата на камизестрант. При едновременно приложение на камизестрант в комбинация с абемациклиб или палбоциклиб трябва да се избягва употребата на такива умерени индуктори на CYP3A4/5, като се премине към алтернативен съпътстващ лекарствен продукт(вж. точка 5.2).
Инхибитори на CYP3A4/5
В клинично проучване съпътстващото приложение на итраконазол, силен инхибитор на CYP3A4/5, повишава геометричната средна стойност на Cmax и AUCinf на камизестрант съответно 1,37 и 1,90 пъти. Трябва да се избягва приложението на камизестрант в комбинация с рибоциклиб при пациенти, приемащи силни инхибитори на CYP3A4/5. Също така повишено внимание е необходимо при комбиниране на камизестрант и рибоциклиб със слаби (напр. хлорзоксазон и фосапрепитант) и умерени (напр. апрепитант и дилтиазем) инхибитори на CYP3A4/5.
Ефекти на камизестрант върху други лекарствени продукти
Субстрати на CYP2C9 и CYP2C19
In vitro данни, съчетани с механистично статично моделиране, показват, че камизестрант е мощен необратим времезависим инхибитор както на CYP2C9, така и на CYP2C19. Това означава, че инхибицията е необратима и за да се възстанови функционалността е необходимо ензимите да бъдат синтезирани отново. Следователно се очаква камизестрант да повиши нивата на експозиция на лекарствени продукти, които са субстрати на CYP2C9 и/или CYP2C19.
Липсват in vivo клинични данни. Лекарствените продукти, които са чувствителни субстрати (включително, но не само: клобазам, омепразол, пантопразол и прогуанил) или субстрати на CYP2C9 и/или CYP2C19 с тесен терапевтичен индекс (включително, но не само: фенитоин и варфарин) трябва да бъдат преустановени най-малко 2 седмици преди първата доза Etcamah и да не се прилагат най-малко 2 седмици след последната доза Etcamah.
Едновременното приложение на камизестрант и умерено чувствителни субстрати на CYP2C9 (включително, но не само: флурбипрофен, сипонимод и глибурид) и/или CYP2C19 (включително, но не само: езомепразол, вориконазол и лансопразол) може да бъде разрешено при повишено внимание; въпреки това, ако е възможно, трябва да се обмисли приложение на алтернативни лекарствени продукти.
Субстрати на CYP3A4/5
В клинично проучване съпътстващото приложение на камизестрант с мидазолам, чувствителен субстрат на CYP3A4/5, повишава геометричната средна Cmax 1,5 пъти и AUC 1,99 пъти,
следователно камизестрант е слаб инхибитор на CYP3A4/5. Камизестрант трябва да се прилага с повишено внимание при едновременно приложение с чувствителни субстрати на CYP3A4/5 (включително, но не само: будезонид, буспирон, дронедарон, ивабрадин, луразидон, мидазолам, кветиапин, силденафил и симвастатин). При субстрати на CYP3A4/5 с тесен терапевтичен индекс (напр. алфентанил и фентанил) може да се наложи коригиране на дозата и пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно.
Чувствителни субстрати на OATP1B1
In vitro данни показват, че камизестрант е инхибитор на OATP1B1. Поради това камизестрант може да повиши нивата на експозиция на лекарствени продукти, които са субстрати на OATP1B1, включително, но не само, глибурид и ловастатин. Липсват in vivo клинични данни. Трябва да се избягват лекарствените продукти с тесен терапевтичен индекс, които са чувствителни субстрати на OATP1B1. Лекарствените продукти, които са чувствителни субстрати на OATP1B1, са разрешени, но трябва да се проявява повишено внимание и пациентите да се наблюдават внимателно за възможни лекарствени взаимодействия.
Чувствителни субстрати на BCRP
In vitro данни показват, че камизестрант е инхибитор на протеина за резистентност на рак на гърдата (BCRP). Поради това камизестрант може да повиши нивата на експозиция на лекарствени продукти, които са субстрати на BCRP. Липсват in vivo клинични данни.
Лекарствените продукти, които са чувствителни субстрати на BCRP, например розувастатин, сулфасалазин и софосбувир, са допустими, но трябва да се проявява повишено внимание, а пациентите да се наблюдават внимателно за възможни лекарствени взаимодействия. Трябва да се избягват лекарствените продукти с тесен терапевтичен индекс, които са чувствителни субстрати на BCRP.
Чувствителни субстрати на P-gp
In vitro данни показват, че камизестрант е инхибитор на P-гликопротеина (P-gp). Поради това камизестрант може да повиши нивата на експозиция на лекарствени продукти, които са субстрати на P-gp, включително, но не само: едоксабан, дигоксин, фексофенадин и дабигатран етексилат. Липсват in vivo клинични данни. Трябва да се избягват лекарствените продукти с тесен терапевтичен индекс, които са чувствителни субстрати на P-gp. Лекарствените продукти, които са чувствителни субстрати на P-gp, са разрешени, но трябва да се проявява повишено внимание и пациентите да се наблюдават внимателно за възможни лекарствени взаимодействия.
Чувствителни субстрати на CYP2B6
In vitro данни показват, че камизестрант е инхибитор на цитохром P450 2B6 (CYP2B6). Поради това камизестрант може да повиши нивата на експозиция на лекарствени продукти, които са субстрати на CYP2B6. Липсват in vivo клинични данни. Трябва да се избягват лекарствените продукти, които са чувствителни субстрати на CYP2B6, включително, но не само: бупропион, невирапин, кетамин и циклофосфамид. Всички останали субстрати на CYP2B6 са разрешени, но е необходимо да се проявява повишено внимание и пациентите да се наблюдават внимателно за възможни лекарствени взаимодействия.
Лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала
Камизестрант в комбинация с рибоциклиб е проучван клинично. Един нелетален случай на torsades de pointes е наблюдаван при пациент с брадикардия и удължен QT интервал при камизестрант в комбинация с рибоциклиб. Препоръчва се пациентите да бъдат наблюдавани клинично и дозите да се коригират съгласно указанията в одобрената КХП на рибоциклиб. Трябва да се избягва едновременното приложение на други лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала и/или са свързани с известен риск от torsades de pointes (напр. ципрофлоксацин, левофлоксацин, ондансетрон, есциталопрам, венлафаксин, флуконазол, хлорохин, халофантрин, кларитромицин, азитромицин, халоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил и пимозид). Ако съпътстващо приложение не може да бъде избегнато, проследявайте ЕКГ според клиничните показания (вижте точка 4.2).
Жени с детероден потенциал
Въз основа на механизма на действие и предклиничните данни, камизестрант може да причини увреждане на плода, ако се прилага при бременни жени. Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да избягват забременяване, докато получават камизестрант. Преди започването на лечението на жени с детероден потенциал трябва да се направи тест за бременност и да се установи, че той е отрицателен резултат и по време на лечението трябва да се има предвид повторно тестване.
Контрацепция при мъжете и жените
Жените с детероден потенциал и мъжете, чиито партньорки са с детероден потенциал, трябва да използват ефективни контрацептивни средства по време на лечението с камизестрант, както и през следните периоди след приключване на лечението с камизестрант: най-малко 4 седмици за жените и 1 седмица за мъжете.
Бременност
Липсват данни от употребата на камизестрант при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност, включително ембриолеталност и дистокия (вж. точка 5.3). Въз основа на данните при животни и механизма на действие на камизестрант, той не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената не налага лечение с камизестрант.
Кърмене
Не е известно дали камизестрант и неговите метаболити се екскретират в кърмата. Въз основа на данните при животни (вж. точка 5.3) не може да се изключи риск за кърмачето. Кърменето трябва да се преустанови преди лечението с камизестрант и не трябва да се възобновява до
4 седмици след приемането на последната доза (вж. точка 4.3). Фертилитет
Липсват данни за въздействието на камизестрант върху фертилитета при хора. Резултатите от проучванията при животни показват, че камизестрант оказва значително въздействие върху мъжките и женските репродуктивни органи при мишки, плъхове и кучета, както и функционални ефекти върху фертилитета при женските и мъжките плъхове (вж. точка 5.3).
Etcamah в комбинация с инхибитор на CDK4/6 влияе в малка степен на способността за шофиране и работа с машини, тъй като тази комбинация може да предизвика умора и замайване (вж. точка 4.8). Etcamah може да предизвика преходни зрителни смущения в периферното зрение, изразяващи се главно във фотопсия, които нямат или имат незначително влияние върху способността за шофиране. Въпреки това на пациентите, при които се наблюдават тези симптоми, трябва да се препоръча да проявяват повишено внимание при шофиране или работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Обобщение на профила на безопасност на Etcamah се основава на сборни данни от
263 пациенти, които са получавали Etcamah в комбинация с CDK4/6 инхибитор в проучването фаза III (SERENA-6) и фаза I (SERENA-1).
Най-честите нежелани реакции (≥15 %) на Etcamah в комбинация с CDK4/6 инхибитор са неутропения (59,7%), зрителни смущения (40,7%), инфекции (38,4%), диария (21,3%), гадене
(21,3%), анемия (21,3%), умора (20,5%), брадикардия (19,8%) и левкопения (15,6%). Сред тях нежеланите реакции, установени при Etcamah, са зрителни смущения (40,7%) и брадикардия (19,8%).
Честите нежелани реакции степен 3 или 4 (≥2%) на Etcamah в комбинация с CDK4/6 инхибитор са неутропения (46,4%), левкопения (9,1%), анемия (3,4%), инфекции (3,4%) и повишение на
аланин аминотрансферазата (2,3%).
Честите сериозни нежелани реакции (≥1%), съобщавани при пациенти, лекувани с Etcamah в комбинация с CDK4/6 инхибитор, включват инфекции (3,4%) и пирексия (1,1%).
Нежеланите реакции, довели до преустановяване на лечението с Etcamah при пациенти, получаващи Etcamah в комбинация с CDK4/6 инхибитор, са неутропения (0,4%) и удължаване на QT интервала на електрокардиограмата (0,4%).
Най-честите нежелани реакции (≥2%), довели до промяна на дозата на Etcamah при пациенти, получаващи Etcamah в комбинация с CDK4/6 инхибитор, са инфекции (6,8%), неутропения (6,5%), брадикардия (4,2%), удължен QT интервал на електрокардиограмата (3,4%), диария (2,3%), повръщане (2,3%) и зрителни смущения (2,3%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите лекарствени реакции, установени при приложението на Etcamah в комбинация с инхибитори на CDK4/6, са зрителни смущения и брадикардия. В таблица 2 са включени също нежеланите реакции и съответната им честота, установени при комбинацията на Etcamah и инхибитори на CDK4/6 от сборните данни за Etcamah в комбинация с инхибитор на CDK4/6 (n = 263).
В проучването SERENA-6 медианата на експозиция на Etcamah в комбинация с CDK4/6 инхибитор е 15,54 месеца, а на ароматазен инхибитор (AI) в комбинация със CDK4/6 инхибитор — 7,36 месеца.
Честотата на нежеланите реакции от клиничните проучвания се основава на честотата на нежеланите събития независимо от причината, като част от събитията, свързани с нежелана реакция, могат да имат причини, различни от лекарството, като например заболяването, други лекарствени продукти или несвързани причини.
Нежеланите реакции са изброени според системо-органния клас (СОК) по MedDRA и по низходяща честота на групираните термини по MedDRA. Честотата се определя, както следва: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥ 1/1000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до
<1/1000); много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени по реда на намаляваща сериозност.
Таблица 2 Нежелани лекарствени реакции, съобщавани при комбинацията на Etcamah с инхибитор на CDK4/6 (n = 263)a
| СОК по MedDRA | Термин по MedDRA | Категория по честота, всички степени | Категория по честота, степен 3или 4 |
| Инфекции и инфестации | Инфекцииг,д,е,ж | Много чести | Чести |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Неутропения д,е,ж,з | Много чести | Много чести |
| Анемияд,е,ж,и | Много чести | Чести | |
| Левкопенияд,е,ж,й | Много чести | Чести | |
| Тромбоцитопенияд,е,ж,к | Много чести | Чести | |
| Лимфопенияе,ж | Чести | Нечести | |
| Фебрилна неутропенияд,е,ж | Нечести | Нечести | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Намален апетитд,е,ж | Чести | Нечести |
| Хипокалиемияж | Чести | Чести | |
| Хипофосфатемияж | Чести | Нечести | |
| Хипокалциемияж | Чести | Нечести | |
| Нарушения на нервната система | Замаяносте,ж | Много чести | Нечести |
| Главоболиее,ж | Много чести | Нечести | |
| Дисгеузияд,е | Чести | Нечести | |
| Синкопж | Чести | Нечести | |
| Нарушения на очите | Зрителни смущенияб | Много чести | Нечести |
| Сухо окод,ж | Много чести | - | |
| Сърдечни нарушения | Брадикардияв | Много чести | - |
| Torsades de pointesж | Неизвестна честота | Неизвестна честота | |
| Съдови нарушения | Дълбока венозна тромбозад,е | Чести | Нечести |
| Емболияд | Нечести | Нечести | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Кашлицаж | Много чести | - |
| Диспнеяж | Чести | Нечести | |
| Белодробна емболияд,е | Нечести | Нечести |
| Стомашно-чревни нарушения | Диарияд,е,ж | Много чести | Чести |
| Гаденед,е,ж | Много чести | Нечести | |
| Повръщанед,е,ж | Много чести | Нечести | |
| Запекж | Чести | - | |
| Болка в коремаж | Чести | Чести | |
| Стоматитд,е,ж | Чести | - | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Пруритусе,ж | Чести | - |
| Алопецияд,е,ж | Чести | - | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Болка в гърбаж | Много чести | Чести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Уморад,е,ж | Много чести | Чести |
| Астенияд,ж | Много чести | Нечести | |
| Пирексияд,е,ж | Чести | Нечести | |
| Изследвания | Повишена аспартат аминотрансферазад,е,ж | Чести | Нечести |
| Повишена аланин аминотрансферазад,е,ж | Чести | Чести | |
| Повишен креатинин в кръвтад,ж | Чести | - | |
| Удължен QT интервал на електрокардиограмата | Чести | Чести |
а. Класифицирани съгласно Общите терминологични критерии за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute), версия 5.0.
б. Зрителни смущения включват фотопсия, замъглено зрение, нарушение на зрението, диплопия и фотофобия в СОК по MedDRA Нарушения на очите, както и зрителна персеверация в СОК по MedDRA Нарушения на нервната система. Освен при камизестрант, замъглено зрение е нежелана реакция при палбоциклиб, а фотопсия е нежелана реакция при абемациклиб.
в. Брадикардия включва брадикардия и синусова брадикардия.
г. Всички предпочитани термини в рамките на СОК „Инфекции и инфестации“.
д. НЛР за комбинацията камизестрант и палбоциклиб. е. НЛР за комбинацията камизестрант и абемациклиб. ж. НЛР за комбинацията камизестрант и рибоциклиб.
з. Неутропения включва неутропения и понижен брой на неутрофилите.
и. Анемия включва анемия, макроцитна анемия и желязодефицитна анемия.
й. Левкопения включва левкопения и намален брой на левкоцитите.
к. Тромбоцитопения включва тромбоцитопения и намален брой на тромбоцитите.
Описание на избрана нежелана реакция
Брадикардия
Сред 19,8% от пациентите, при които е съобщена брадикардия, при 85% от тях брадикардията е безсимптомна и е класифицирана като CTCAE степен 1, докато при останалите 15% са отчетени нежелани реакции степен 2. Брадикардията се характеризира със зависимо от времето начало, като постепенното понижение на сърдечната честота достига стабилен минимум на около 14-ия ден и като цяло се нормализира след прекратяване на лечението в рамките на сходен период от време.
Брадикардията при наличие на медикаментозно индуцирано удължаване на QTc интервала може да повиши риска от аритмия. Удължаване на QTc интервала е съобщавано като нежелана реакция при 18 пациенти (6,8%) за комбинацията Etcamah и инхибитор на CDK4/6 (вж. таблица 2). От тях при 14 е класифицирано като степен 1 или степен 2; при 3 е класифицирано като степен 3, а torsades de pointes (степен 4) се наблюдава при един пациент с брадикардия и удължаване на QTc интервала при приложение на камизестрант в комбинация с рибоциклиб в проучване фаза 1. Събитията степен 3 и 4 се наблюдават при комбинация с рибоциклиб.
Препоръчва се допълнително проследяване (вж. точки 4.2 и 4.4).
Зрителни смущения
Сред 40,7% от пациентите, които съобщават за зрителни смущения, при повечето (92,5%) се наблюдават нежелани реакции CTCAE степен 1, при 6,5% от пациентите се наблюдават нежелани реакции CTCAE степен 2, а при 0,9% настъпва нежелана реакция CTCAE степен 3 (фотопсия). Най-честото зрително смущение е фотопсия (24,0%). Медианата на времето до появата на първото зрително смущение е 9 дни. Нежеланите реакции, свързани със зрителни смущения, обичайно са интермитентни, краткотрайни и не персистират през целия ден.
Съобщава се, че зрителните смущения при пациентите не се влошават с течение на времето. Офталмологичният преглед на пациенти, които съобщават за зрителни смущения, не показва данни за структурни промени в окото или клинично значими промени в зрителната острота, които да се дължат на Etcamah (вж. точка 5.1).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Няма специфично лечение в случай на предозиране на Etcamah. В проучванията фаза I, при които пациентите получават монотерапия с дневна доза до 450 mg, не е достигната максималната поносима доза (MTD). Профилът на безопасност при пациентите, лекувани с дози 150 mg Etcamah веднъж дневно, съответства на установения профил на безопасност на Etcamah при препоръчителната доза 75 mg веднъж дневно (вж. точка 4.8). При съмнение за предозиране пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани и при необходимост да се лекуват симптоматично.
Фармакологични свойства - Etcamah 75 mg
Фармакотерапевтична група: Ендокринна терапия, Антиестрогени, ATC код: L02BA05
Механизъм на действие
Камизестрант е перорален селективен чист естроген-рецепторен антагонист (SERD) и естроген-рецепторен антагонист (ER).
Камизестрант се свързва с лиганд-свързващия домен на ERα, като антагонизира активността на ERα, кодиран както от див тип ESR1, така и от мутирал ESR1, и индуцира
протеазомно-зависимо разграждане на ERα, без да действа като агонист на ERα.
Електрофизиология на сърцето
При 30 пациенти е оценен анализът на зависимостта експозиция-отговор при потенциално удължаване на QTc интервала при монотерапия с камизестрант в дози от 75 mg до 300 mg дневно. Прогнозираното средно свързано с лекарството удължаване на QTc интервала е 2,99 msec (95 % CI: (-0,75; 6,73) при средна Cmax в стационарно състояние, с горна граница
6,09 msec (90 % CI) след прием на камизестрант 75 mg веднъж дневно. При препоръчителната доза от 75 mg камизестрант не се наблюдава средно увеличение на QTc интервала >10 msec.
Клинична ефикасност
ER-положителен, HER2-отрицателен, локално авансирал или метастатичен рак на гърдата SERENA-6
SERENA-6 е рандомизирано, двойносляпо проучване, в зависимост от циркулираща туморна ДНК (ctDNA), за оценка на ефикасността и безопасността на преминаването към Etcamah в комбинация с инхибитор на CDK4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб или абемациклиб) в сравнение с продължаване на лечението с AI (летрозол или анастрозол) плюс инхибитор на CDK4/6 при възрастни жени в пре-, пери- и постменопауза и мъже с ER-положителен/HER2-отрицателен, локално авансирал или метастатичен рак на гърдата с откриваема ESR1 мутация, установена чрез излседване на ctDNA, без прогресия на заболяването по време на лечение от първа линия с AI плюс инхибитор на CDK4/6. Всички пациенти трябва да са в процес на лечение и да са получавали лечение с AI плюс инхибитор на CDK4/6 в продължение на ≥ 6 месеца като първоначално ендокринно лечение, без признаци за прогресия на заболяването според оценката на изследователя. Пациентите може да са получили една предходна линия на химиотерапия преди започването на лечение с AI плюс инхибитор на CDK4/6. Изключени са пациенти с ECOG >1, наличие на широко разпространено симптоматично метастатично висцерално заболяване, ранна прогресия на заболяването с инхибитор на CDK4/6; тежка и неконтролирана съпътстваща сърдечна патология, тежка степен на чернодробно увреждане и/или удължаване на QTc интервала (определено като > 480 msec при комбинация с палбоциклиб или абемациклиб; или ≥ 450 msec при комбинация с рибоциклиб). Статусът на ESR1 мутацията е определен проспективно чрез изследване на циркулираща туморна ДНК (ctDNA) в плазмата с помощта на теста Guardant 360 CDx. За включване са допустими мутации в ESR1, водещи до следните аминокиселинни промени: E380Q, V422del, S463P, L536H, L536P, L563R, Y537C, Y537D, Y537N, Y537S, D538G. Според резултатите от теста Guardant 360 най-честите промени в ESR1 са варианти при аминокиселините D538G, Y537S и Y537N, установени съответно при 44,6%, 38,9% и 18,5% от пациентите с допустима ESR1 мутация.
Общо 315 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават или Etcamah (n = 157, 75 mg веднъж дневно) плюс CDK4/6 ихибитор и AI плацебо, или да продължат с AI в
комбинация с CDK4/6 инхибитор и Etcamah плацебо (n = 158). Общият дял на рандомизираните пациенти, лекувани с палбоциклиб, е 75,6%, с рибоциклиб - 14,9%, а с абемациклиб - 9,5%.
Изборът на инхибитор на CDK4/6 и неговата доза са останали същите към момента на рандомизацията и за двете рамена. Рандомизацията е стратифицирана според локализацията на заболяването (висцерално спрямо невисцерално заболяване), откриването на ESR1m (първи тест спрямо последващи ctDNA тестове), времето от започването на лечение с AI плюс CDK4/6 инхибитор до рандомизацията (< 18 месеца спрямо ≥ 18 месеца) и вида на CDK4/6 инхибитора (палбоциклиб спрямо рибоциклиб спрямо абемациклиб). Жените в пре- или перименопауза, както и мъжете, приемащи съпътстващо агонист на LHRH, продължават да го приемат и след
рандомизацията. Лечението с Etcamah продължава до прогресия на заболяването или до появата на неприемлива токсичност.
Първичната крайна точка е преживяемост без прогресия (PFS), оценена от изследователя съгласно Критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) версия 1.1. Ключовите вторични крайни точки са времето от рандомизацията до втора прогресия или смърт (PFS2) и общата преживяемост (OS).
Демографските и изходните характеристики са добре балансирани между рамената. При
315 пациенти медианата на възрастта е 61,0 години (диапазон 29,0 до 89,0 години, като 36,8%
са на възраст над 65 години); жени (99,0%); мъже (1,0%); бели (63,2%), азиатци (23,2%), чернокожи (1,9%) и други раси (1,0%). Статусът на функционалното състояние според Източната кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) е 0 (65,1%) или 1 (33,0%); 79,4% са жени в постменопауза, а 20,6% са жени в пре- или перименопауза, или мъже.
Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблица 3 и Фигура 1.
Таблица 3 Резултати за ефикасност в SERENA-6 (DCO3: 2 януари 2026 г.)
| Etcamah плюс инхибитор на CDK4/6(n = 157) | AI плюс инхибитор наCDK4/6 (n = 158) | |
| Преживяемост без прогресия (PFS) според оценката на изследователя | ||
| Брой събития а (%) | 99 (63,1) | 124 (78,5) |
| Медиана, месециб (95% CI) | 16,76 (14,72; 19,35) | 9,23 (7,23; 9,66) |
| Коефициент на рискв (95% CI) | 0,45 (0,34; 0,59) | |
| p-стойностг | <0,00001 | |
| Обща преживяемост (OS) (30% от планираното време на проследяване) | ||
| Брой събития (%) | 46 (29,3) | 49 (31,0) |
| Медиана, месециб (95% CI) | 41,20 (35,48; NC) | 40,21 (36,50; 43,27) |
| Коефициент на рискв | 0,87 (0,57; 1,30) | |
а. Включва събития, свързани с прогресия, настъпили в рамките на 2 посещения след последната оценка, подлежаща на анализ.
б. Изчислението се основава на метода на Каплан-Майер.
в. Коефициентът на риск < 1 сочи в полза на рамото, лекувано с Etcamah плюс инхибитор на CDK4/6. г. p-стойност < 0,00001, постигната при DCO1 (28 ноември 2024 г.).
Фигура 1: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия според оценката на изследователя в SERENA-6
Вероятност за преживяемост без прогресия
Etcamah + инхибитор на CDK 4/6 AI + инхибитор на CDK 4/6
Брой пациенти в риск
МесецEtcamah + инхибитор на CDK 4/6 AI + инхибитор на CDK 4/6
Време от рандомизирането (месеци) Брой рандомизирани участници/брой събития
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за представяне на резултати от проучвания с Etcamah във всички подгрупи на педиатричната популация при рак на гърдата (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Фармакокинетичните параметри на камизестрант са охарактеризирани при здрави пациенти и пациенти с рак на гърдата. Въз основа на популационен фармакокинетичен (popPK) анализ фармакокинетиката на камизестрант при доза 75 mg се характеризира с привиден плазмен клирънс 69,1 l/h, привиден обем на разпределение в стационарно състояние (Vss/F) 26,97 l/kg и терминален полуживот приблизително 23 часа. Бионаличността на камизестрант при перорално приложение на доза 75 mg е 43 %, а стационарно състояние се достига до 5-ия ден след приложение веднъж дневно.
Абсорбция
След перорално приложение камизестрант се абсорбира, като медианата на максималните плазмени концентрации се достига приблизително 2 до 4 часа след приложението.
Ефект на храната
Сходни експозиции са наблюдавани след приложение с храна с високо съдържание на мазнини или без прием на храна през нощта, което показва, че камизестрант може да се приема със или без храна. След прием на храна с високо съдържание на мазнини геометричните средни стойности на Cmax и AUC след хранене спрямо на гладно (90 % CI) са съответно 106,2 % (90 % CI: 94,3 %; 119,7 %) и 109,8 % (90 % CI: 104,4 %; 115,5 %).
Разпределение
Според popPK анализ камизестрант се разпределя в тъканите с привиден периферен обем на разпределение 8,69 l/kg. Привидният обем на разпределение на камизестрант в стационарно състояние е 26,97 l/kg.
Свързването на камизестрант с плазмените протеини е 75,3 % (24,7 % несвързано вещество). Няма данни за зависимост на свързването с плазмените протеини от концентрацията.
Съотношението кръв-плазма е 0,99. Биотрансформация
Резултатите от in vitro проучвания с хепатоцити сочат, че камизестрант претърпява множество окислителни реакции в допълнение към директно N-глюкурониране и се метаболизира предимно чрез CYP3A4/5 и UGT1A4. Метаболити на камизестрант при хора са открити и количествено определени във фармакокинетични проби от здрави жени доброволки, получили единична перорална доза от 75 mg [14C]-камизестрант (0,67 MBq). Основните циркулиращи вещества, свързани с лекарството, са конюгатът – N-глюкуронид на камизестрант, N-глюкуронидът на киселия метаболит и камизестрант, които представляват съответно 20,1 %, 11,2 % и 13,6 % от циркулиращата радиоактивност в плазмата. Останалите осем второстепенни метаболита в плазмата, всеки от които е с относително съдържание под 10 % от общото количество на свързаните с лекарството вещества в плазмата, са или метаболити, получени в резултат на окисление, или техни глюкурониди. Не са идентифицирани активни метаболити.
In vitro: Камизестрант не инхибира CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2E1 и е слаб инхибитор (IC50 > 100 µM) на UGT1A1 и UGT2B7. Камизестрант не предизвиква времезависимо инхибиране на CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4/5. Камизестрант има нисък потенциал да предизвиква индукция на CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4/5. По отношение на лекарствените транспортери камизестрант не инхибира OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 и MATE2K и не е субстрат на BCRP, OATP1B1 или OATP1B3.
Елиминиране
След еднократно перорално приложение на 75 mg [14C]-камизестрант средно 82 % от приложената радиоактивност се възстановява в урината и фекалите. Средно 65,1% от общата радиоактивност се открива във фекалиите, което показва, че екскрецията чрез фекалиите е основният път на елиминиране след перорално приложение; 16,8 % от общата радиоактивност се откриват в урината.
Линейност/нелинейност
AUC и Cmax на камизестрант показват по-голямо от дозопропорционално увеличение в дозовия диапазон от 25 до 450 mg.
Специални популации
Ефект на възрастта, пола, расата и теглото
Въз основа на popPK анализи (n = 756) не се установява клинично значима зависимост между предвидената от модела експозиция в стационарно състояние, площта под кривата концентрация-време в стационарно състояние (AUCss) и следните ковариати: медиана на възрастта на изходното ниво 61 години (29 до 89 години) и расови групи. PopPK анализа показва, че медианата на телесното тегло на изходно ниво е 69,9 kg (34,2 до 150 kg) и че това повлиява на привидния обем на разпределение (V2/F), но не е клинично значимо; не повлиява значимо привидния общ телесен клирънс (CL/F) или AUCss. Не се налага коригиране на дозата на камизестрант в зависимост от възрастта, пола, расата или телесното тегло.
Бъбречно увреждане
В popPK анализа креатининовият клирънс се използва като непрекъсната ковариата. Креатининовият клирънс (CrCL) на изходно ниво се изчислява по уравнението на Cockcroft-Gault, за да се оцени ефекта на бъбречната функция върху фармакокинетиката на камизестрант; медианата на CrCL е 86,2 ml/min (диапазон 22,8–303 ml/min). Анализът не показва клинично значимо влияние на лека и умерена степен на бъбречно увреждане на изходно ниво върху фармакокинетиката на камизестрант, което показва, че не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане.
В клиничните проучвания на камизестрант са участвали ограничен брой пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане, като не са включени пациенти на диализа или със CrCL
< 15 ml/min. Поради това не е установена подходяща доза на камизестрант за пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане и пациенти на диализа (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
Въз основа на фармакокинетично проучване при пациенти след прилагане на единична доза от 75 mg геометричната средна стойност на Cmax и AUC0-INF (експозиция на камизестрант) при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh B) са съответно 2,4 пъти и 2,7 пъти по-високи в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция. Геометричната средна стойност на Cmax и AUC0-INF (експозиция на камизестрант) при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh C) са съответно 3,1 пъти и 3,8 пъти по-високи в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция.
Експозицията на камизестрант е по-висока от дозопропорционална и нараства с времето, докато се достигне стационарно състояние. Не е известно как се повишава експозицията на камизестрант от прилагането на еднократна доза до достигане на стационарно състояние при лица с чернодробно увреждане (Child-Pugh). PopPK моделирането не показва лека степен на чернодробно увреждане (NCI) да е важна ковариата по отношение на експозицията на камизестрант. Като предпазна мярка камизестрант трябва да се избягва при лица с умерено и тежка степен на чернодробно увреждане. Пациентите с лека степен на чернодробно увреждане могат да приемат камизестрант.
Фармацевтични данни - Etcamah 75 mg
Ядро на таблетката
Микрокристална целулоза (тип 102) Калциев хидрогенфосфат
Натриев нишестен гликолат (тип А) Магнезиев стеарат
Таблетно обвивка
Поливинилов алкохол Титанов диоксид (E171) Макрогол 3350
Талк
Железен оксид, червен (E172) Железен оксид, жълт (E172) Железен оксид, черен (E172)
28 x 1 филмирани таблетки в перфорирани блистери с единични дози, от алуминий/алуминий. 2 блистера по 14 филмирани таблетки.