TAGRISSO 80 mg - Film-coated tablet

Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, инхибитори на протеин киназата. ATC код: L01EB04.

Механизъм на действие

Озимертиниб е инхибитор на тирозин киназата (ТКИ). Той е необратим инхибитор на рецепторите на EGFRs, носещи сенсибилизиращи мутации (EGFRm) и мутация T790M на резистентност към ТКИ.

Фармакодинамични ефекти

Проучвания in vitro показват, че озимертиниб притежава изразена мощност и инхибиторна активност към EGFR във всички клинично значими EGFR сенсибилизиращи мутации и T790M ^{мутации при НДРБД клетъчни линии (видими IC}50 ^{от 6 nM до 54 nM срещу фосфо-EGFR).}

Това води до инхибиране на клетъчния растеж, като показва значимо по-малка активност ^{срещу EGFR в див тип клетъчни линии (видими IC}50 ^{от 480 nM до 1,8 μM срещу фосфо-EGFR).} Пероралното приложение на озимертиниб in vivo води до свиване на тумора както в EGFRm, така и в T790M НДРБД в ксенографтски и трансгенни модели на миши белодробни тумори.

Сърдечна електрофизиология

Потенциалът на TAGRISSO за удължаване на QTc интервала е оценяван при 210 пациенти, които са получавали озимертиниб 80 mg дневно в AURA2. Извършвани са серийни ЕКГ след единична доза и в стационарно състояние, за оценяване на ефекта на озимертиниб върху QTc интервалите. Фармакокинетичен/фармакодинамичен анализ прогнозира свързано с лекарството удължаване на QTc интервала при 80 mg от 14 msec с горна граница от 16 msec (90% CI).

Клинична ефикасност и безопасност

Адювантно лечение на НДРБД, положителен за EGFR мутации, със или без предходна адювантна химиотерапия – ADAURA

Ефикасността и безопасността на TAGRISSO при адювантно лечение на пациенти с НДРБД, положителен за EGFR мутации (Ex19del или L858R), които са преминали пълна туморна резекция със или без предходна адювантна химиотерапия, е демонстрирана в едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване (ADAURA).

Подходящите пациенти с резектабилни тумори стадий IB-IIIA (според Американската съвместна комисия за рака [American Joint Commission on Cancer, AJCC] 7-мо издание) трябва да имат EGFR мутации (Ex19del или L858R), установени чрез cobas EGFR Mutation тест, извършен проспективно, като се използва биопсия или хирургична проба в централна лаборатория.

Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 за получаване на TAGRISSO (n=339, 80 mg перорално веднъж дневно) или плацебо (n=343) след възстановяване от операция и стандартна адювантна химиотерапия, където е прилагана. Пациентите, които не получават адювантна химиотерапия, са рандомизирани в рамките на 10 седмици, а пациентите, получаващи адювантна химиотерапия, са рандомизирани в рамките на 26 седмици след операцията.

Рандомизирането е стратифицирано по вида на EGFR мутацията (Ex19del или L858R),

етническата принадлежност (от азиатски произход или не азиатски произход) и стадирането, основаващо се на патоанатомичната класификация: тумор-лимфен възел-метастази (pTNM) (IB, II или IIIA) според AJCC 7-мо издание. Лечението е прилагано до рецидив на заболяването, неприемлива токсичност или в продължение на 3 години.

Основният резултат за ефикасност е преживяемост без заболяване (ПБЗ) според оценката на изследователя в популацията в стадий II-IIIA. ПБЗ според оценката на изследователя в популацията в стадий IB-IIIA (обща популация) е допълнителен измерител за ефикасност.

Другите допълнителни измерители за ефикасност включват честота на ПБЗ, обща преживяемост (ОП), честота на ОП и време до влошаване на качеството на живот, свързано със здравето (HRQoL) SF-36.

Изходните демографски данни и характеристиките на заболяването на общата популация са: медиана на възрастта 63 години (диапазон 30-86 години), ≥75 години (11%), жени (70%), от азиатски произход (64%), никога не са пушили (72%), функционален статус по Световната здравна организация (СЗО) 0 (64%) или 1 (36%), стадий IB (31%), стадий II (34%) и IIIA (35%). По отношение на статуса на EGFR мутациите 55% са делеции в екзон 19 и 45% са субституиращи мутации в екзон 21 L858R; 9 пациенти (1%) имат едновременно и T790M мутация de novo. Повечето (60%) пациенти са получили адювантна химиотерапия преди рандомизирането (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA). Към времето на ПБЗ анализа, 205 (61%) пациенти са все още на активно лечение; от 73 (11%) пациенти с възможност за пълен 3-годишен период на лечение 40 (12%) са в рамото с озимертиниб и 33 (10%) в рамото с плацебо.

37 пациенти са получили рецидив на заболяването по време на лечение с TAGRISSO. Най-често съобщаваните места на рецидив са: белите дробове (19 пациенти); лимфните възли (10 пациенти) и централна нервна система (ЦНС) (5 пациенти). 157 пациенти са получили

рецидив на заболяването по време на третиране с плацебо. Най-често съобщаваните места са: белите дробове (61 пациенти); лимфните възли (48 пациенти) и ЦНС (34 пациенти).

В ADAURA се установява статистически значимо намаление на риска от рецидив на заболяването или смърт при пациентите, лекувани с TAGRISSO, в сравнение с пациентите, третирани с плацебо, в популацията в стадий II-IIIA. Подобни резултати са наблюдавани в популацията в стадий IB-IIIA.

Резултатите за ефикасност от ADAURA според оценката на изследователя са обобщени в Таблица 3.

Таблица 3. Резултати за ефикасност от ADAURA според оценката на изследователя

HR= Коефициент на риска; CI=доверителен интервал; NC=не е възможно да се изчисли ПБЗ резултати въз основа на оценката на изследователя

А HR<1 в полза на TAGRISSO

Медианата на времето на проследяване на ПБЗ е 22,1 месеца за пациентите, получаващи TAGRISSO, 14,9 месеца за пациентите, получаващи плацебо (популация в стадий II-IIIA), и 16,6 месеца за пациентите, получаващи плацебо (популация в стадий IB-IIIA).

ПБЗ резултати от първичния анализ (17 януари 2020 г).

a Коригирано за междинен анализ (33% от данните за планираното време на проследяване) необходима е p-стойност

<0,0094 за достигане на статистическа значимост.

б Коригирано за междинен анализ (29% от данните за планираното време на проследяване) необходима е p-стойност

<0,0088 за достигане на статистическа значимост.

в Броят пациенти с риск след 36 месеца е 18 пациенти в рамото с TAGRISSO и 9 пациенти в рамото с плацебо (популация в стадий II-IIIA).

г Броят пациенти в риск след 36 месеца е 27 пациенти в рамото с TAGRISSO и 20 пациенти в рамото с плацебо (популация в стадий IB-IIIA).

Окончателният анализ на ОП (дата на заключване на данните [ДЗД]: 27 януари 2023 г.) установява статистически значимо подобрение на ОП при пациентите, лекувани с TAGRISSO, в сравнение с пациентите, третирани с плацебо, в популацията в стадий II-IIIA (100 ОП събития [21% от данните за планираното време на проследяване]; HR=0,49; 95,03% CI: 0,33; 0,73; p-стойност = 0,0004) и общата популация (IB-IIIA; 124 ОП събития [18% от данните за планираното време на проследяване]; HR=0,49; 95,03% CI: 0,34; 0,70; p-стойност <0,0001). И за двете популации, медиана на ОП не е достигната при нито едно от рамената на лечение и 95% CI не са изчислими. Медианата на времето на проследяване на ОП при всички пациенти е 59,9 месеца (популацията в стадий II-IIIA) и 60,4 месеца (популацията в стадий IB-IIIA) в рамото с TAGRISSO и 56,2 месеца (популацията в стадий II-IIIA) и 59,4 месеца (популацията в стадий IB-IIIA) в рамото с плацебо.

Фигура 1. Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без заболяване при пациенти в стадий II-IIIA според оценката на изследователя

TAGRISSO (N=233)

Вероятност за преживяемост без заболяване

Медиана NC

Плацебо (N=237) Медиана 19,6 месеца

Коефициент на риска = 0,17 99,06% CI (0,11; 0,26)

P-стойност <0,0001

TAGRISSO

Плацебо

Брой пациенти в риск TAGRISSO

Плацебо

Време от рандомизирането (месеци)

+ Цензурирани пациенти.

Стойностите в основата на фигурата показват брой пациенти в риск. NC = не е възможно да се изчисли.

Фигура 2. Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без заболяване при пациенти в стадий IB-IIIA (обща популация) според оценката на изследователя

TAGRISSO (N=339)

Вероятност за преживяемост без заболяване

Медиана NC

Плацебо (N=343) Медиана 27,5 месеца

Коефициент на риска = 0,20 99,12% CI (0,14; 0,30)

P-стойност <0,0001

TAGRISSO

Плацебо

Брой пациенти в риск TAGRISSO

Плацебо

Време от рандомизирането (месеци)

+ Цензурирани пациенти.

Стойностите в основата на фигурата показват брой пациенти в риск. NC = не е възможно да се изчисли.

Полза от TAGRISSO по отношение на ПБЗ в сравнение с плацебо се наблюдава във всички, предварително определени анализирани подгрупи, включващи етническа принадлежност, възраст, пол и вид на EGFR мутация (Ex19Del или L858R).

Фигура 3. Криви на Kaplan-Meier за общата преживяемост при пациенти в стадий II-IIIA

Вероятност за общата преживяемост

Коефициент на риска = 0,49 95,03% CI (0,33; 0,73)

P-стойност 0,0004

TAGRISSO

Плацебо

Брой пациенти в риск TAGRISSO

Плацебо

Време от рандомизирането (месеци)

+ Цензурирани пациенти.

Стойностите в основата на фигурата показват брой пациенти в риск.

Фигура 4. Криви на Kaplan-Meier за общата преживяемост при пациенти (обща популация) в стадий IB-IIIA

Вероятност за общата преживяемост

Коефициент на риска = 0,49 95,03% CI (0,34; 0,70)

P-стойност<0,0001

TAGRISSO

Плацебо

Брой пациенти в риск TAGRISSO

Плацебо

Време от рандомизирането (месеци)

+ Цензурирани пациенти.

Стойностите в основата на фигурата показват брой пациенти в риск.

Експлораторен анализ на ПБЗ в ЦНС (време до рецидив в ЦНС или смърт) при пациентите, лекувани с TAGRISSO, в сравнение с пациентите на плацебо, показва HR 0,18 (95% CI: 0,10; 0,33; p<0,0001) за общата популация (стадий IB-IIIA).

Резултати, съобщени от пациента

Качеството на живот, свързано със здравето (HRQL), в ADAURA е оценявано, като е използван въпросник Short Form (36) Health Survey версия 2 (SF-36v2). SF-36v2 е прилаган след

12 седмици, 24 седмици и след това през 24 седмици спрямо рандомизирането до завършване или преустановяване на лечението. Като цяло, HRQL се поддържа в двете рамена до 30 месеца, като най-малко 70% от пациентите в популацията в стадий II-IIIA не получава клинично значимо влошаване на физическата компонента на SF-36 или смърт (70% спрямо 76% за TAGRISSO спрямо плацебо) или на психическата компонента на SF-36 или смърт (70% спрямо 71% за TAGRISSO спрямо плацебо).

Локално авансирал, неоперабилен НДРБД, положителен за EGFR мутация – LAURA

Ефикасността и безопасността на TAGRISSO при лечение на пациенти с локално авансирал, неоперабилен НДРБД, положителен за EGFR мутация, които не са имали прогресия по време на или след дефинитивна химиолъчетерапия на базата на платина, са оценени в едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване (LAURA). Пациентите трябва да получат съпътстваща химиолъчетерапия (CCRT) или последователна химиолъчетерапия (SCRT) по схеми, при които най-малко 2 цикъла или 5 седмични дози химиотерапия на базата на платина и обща доза за облъчване от 60 Gy ±10% (54 Gy до 66 Gy) да бъдат завършени

≤6 седмици преди рандомизацията. В пробите от туморна тъкан на пациентите се изисква да

има EGFR мутация с делеция в екзон 19 или екзон 21 L858R, установени чрез изследване в местна или централна лаборатория с използване на сертифициран/одобрен тест.

Пациентите са рандомизирани (2:1) да получават или TAGRISSO 80 mg перорално веднъж дневно (n=143), или плацебо (n=73). Рандомизирането е стратифицирано по стратегия на предходната химиолъчетерапия (CCRT спрямо SCRT), стадиране на тумора преди химиолъчетерапията (IIIA спрямо IIIB/IIIC) и по кохорта участници от китайски произход. Пациентите продължават да получават проучваното лечение до появата на непоносимост към терапията или потвърдена прогресия на заболяването. Преминаване от плацебо към TAGRISSO се разрешава при прогресивно заболяване.

Първичната крайна точка за ефикасност е преживяемост без прогресия (ПБП), оценена чрез заслепен независим централен преглед (BICR). Допълнителните крайни точки на ефикасност включват OS и CNS ПБП, оценени чрез BICR от неврорадиолог.

Демографските характеристики и характеристиките на заболяването на изходно ниво на общата популация на проучването са: медиана на възрастта 63 години (диапазон 36-84 години),

≥75 години (13%), жени (61%), от азиатски произход (82%), от бялата раса (14%), никога не са пушили (70%). Функционалният статус на изходно ниво според СЗО е 0 (51%) или 1 (49%); 35% от пациентите имат стадий IIIA, 49% от пациентите имат стадий IIIB и 16% от пациентите имат стадий IIIC НДРБД. По отношение на EGFR мутационния статус 54% имат делеции в екзон 19 и 45% имат мутации в екзон 21 L858R. Преди рандомизацията 89% от пациентите са получили CCRT и 11% от пациентите са получили SCRT. Всички пациенти са получили химиотерапия на базата на платина (55% химиотерапия на базата на карбоплатин и 44% химиотерапия на базата на цисплатин). Медианата на общата доза облъчване е 60 Gy за пациентите и в двете групи.

Лечението с TAGRISSO след химиолъчетерапия на базата на платина води до статистически значимо подобрение на ПБП в сравнение с плацебо (56% от данните при планираното време на проследяване; HR=0,16; 95% CI: 0,10, 0,24; P<0,001, медиана съответно 39,1 месеца и

5,6 месеца).

По протокол всички пациенти са подложени на сканиране на мозъка с ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) на изходно ниво и всички освен един пациент имат планирани сканирания на мозъка с ЯМР по време на лечението. По-малък дял пациенти имат нови лезии в ЦНС според преглед от неврорадиолог в групата на TAGRISSO в сравнение с групата на плацебо (съответно 17/143 [12%] спрямо 26/73 [36%]).

Към момента на междинния анализ на OS (ДЗД: 05 януари 2024 г.), статистическа значимост не е постигната.

Петдесет от 62 пациенти (80,6%) в плацебо рамото са лекувани с TAGRISSO след потвърдена чрез BICR прогресия на заболяването.

Резултатите от LAURA са обобщени в Таблица 4, а кривите на Kaplan-Meier за ПБП са показани на Фигура 5.

Таблица 4. Резултати за ефикасност от LAURA

HR=Коефициент на риск; CI=доверителен интервал, NC=не е възможно да се изчисли Резултати за ПБП, оценени чрез BICR.

Медианата на времето на проследяване на ПБП при всички пациенти е 22,0 месеца в рамото на TAGRISSO и 5,6 месеца в рамото на плацебо.

a Коригирано за междинен анализ (20% от данните при планираното време на проследяване), изисква се p-стойност <0,000036 за постигане на статистическа значимост.

Фигура 5. Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия, оценени чрез BICR в LAURA

TAGRISSO (N=143)

Вероятност за преживяемост без прогресия

Медиана 39,1 месеца

Плацебо (N=73) Медиана 5,6 месеца

Коефициент на риск=0,16 95% CI (0,10; 0,24)

P-стойност <0,001

TAGRISSO

Плацебо

Брой в риск TAGRISSO

Плацебо

Време от рандомизацията (месеци)

+ Цензурирани пациенти

Стойностите под фигурата показват броя на пациентите в риск.

Предходно нелекуван локално авансирал или метастатичен НДРБД, положителен за EGFR мутация

FLAURA — монотерапия

Ефикасността и безопасността на TAGRISSO при лечение на пациенти с положителен за EGFR мутация локално авансирал НДРБД, неподлежащ на оперативно лечение или лъчетерапия или метастатичен НДРБД, които не са получавали предходно системно лечение за авансирало заболяване, са доказани в едно рандомизирано, двойно сляпо, активно контролирано проучване (FLAURA). Изискването е тъканните проби от туморите на пациентите да имат една от двете чести EGFR мутации, за които е известно, че са свързани с чувствителност към EGFR ТКИ (Ex19del или L858R), установени чрез изследване в местна или централна лаборатория.

Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 за получаване на TAGRISSO (n=279, 80 mg перорално веднъж дневно) или EGFR ТКИ сравнителен лекарствен продукт (n=277; гефитиниб 250 mg перорално веднъж дневно или ерлотиниб 150 mg перорално веднъж дневно).

Рандомизирането е стратифицирано по вида на EGFR мутацията (Ex19del или L858R) и етническата принадлежност (азиатци или неазиатци). Пациентите получават проучваното лечение до появата на непоносимост към терапията или докато изследователят не реши, че пациентът вече не получава клинична полза. При пациентите, получаващи EGFR ТКИ сравнителен лекарствен продукт, е разрешено преминаването след прогресия към открито лечение с TAGRISSO при условие, че туморните проби са положителни за T790M мутация. Първичната крайна точка за ефикасност е ПБП, както е оценена от изследователя.

Изходните демографски данни и характеристиките на заболяването на общата популация в проучването са: медиана на възрастта 64 години (граници 26-93 години), ≥75 години (14%), жени (63%), бяла раса (36%), азиатци (62%), никога не са пушили (64%), функционален статус по СЗО 0 или 1 (100%), заболяване с метастази в костите (36%), екстраторакални висцерални метастази (35%), метастази в ЦНС (21%, установени чрез място на лезията в ЦНС на изходно ниво, анамнеза и/или предшестваща операция и/или предшестваща лъчетерапия на метастази в ЦНС).

TAGRISSO показва клинично значимо и статистически значимо подобрение на ПБП спрямо EGFR ТКИ сравнителен лекарствен продукт (медиана съответно 18,9 месеца и 10,2 месеца, HR=0,46, 95% CI: 0,37, 0,57; P<0,0001). Резултатите за ефикасност от FLAURA според оценката на изследователя са обобщени в Таблица 5, а кривата на Kaplan-Meier за ПБП е показана на Фигура 6. Окончателният анализ на ОП (58% зрялост), показва статистически значимо подобрение с HR от 0,799 (95,05% CI: 0,641, 0,997) и с медиана на времето на преживяемост, която показва клинично значимо по-голяма продължителност при пациенти, рандомизирани на TAGRISSO спрямо EGFR ТКИ сравнителен лекарствен продукт (Таблица 5 и Фигура 7). По-голям процент пациенти, лекувани с TAGRISSO, са живи след 12, 18, 24 и

36 месеца (съответно 89% ,81%, 74% и 54%) спрямо пациентите, лекувани с EGFR ТКИ

сравнителен лекарствен продукт (съответно 83%, 71%, 59% и 44%). Анализът на крайните точки след прогресия показва, че ползата по отношение на ПБП до голяма степен се запазва при последващите линии на лечение.

Таблица 5. Резултати за ефикасност от FLAURA според оценката на изследователя

HR= Коефициент на риска; CI=доверителен интервал; NC=не е възможно да се изчисли

Резултатите на ПБП , Степен на обективен отговор, ПнО и ПБП2 се основават на оценката на изследователя с RECIST

*Основава се на непотвърден отговор

Медианата на времето на проследяване е 15,0 месеца за пациентите, получаващи TAGRISSO и 9,7 месеца за пациентите, получаващи сравнителен лекарствен продукт EGFR ТКИ.

Медианата на времето на проследяване на преживяемостта е 35,8 месеца при пациентите, получаващи TAGRISSO и 27,0 месеца при пациентите, получаващи сравнителен лекарствен продукт EGFR TKI.

Резултатите за ПБП, Степен на обективен отговор, ПнО, ПБП2, TFST и TSST са към ДЗД 12 юни 2017 г. Резултатите за ОП са към ДЗД 25 юни 2019 г.

HR<1 е в полза на TAGRISSO, съотношение на шансовете >1 е в полза на TAGRISSO

а Коригиран за междинен анализ ( 25% зрялост), p-стойност <0,0495 е необходима за постигане на статистическа значимост

б Резултатите за СОО от BICR съответстват на резултатите, съобщени чрез оценка на изследователя; СОО от оценката на BICR е 78% (95% CI: 73,83) за TAGRISSO и 70% (95% CI: 65,76) за сравнителния лекарствен продукт EGFR ТКИ.

Фигура 6. Криви на Kaplan-Meier за оценената от изследователя преживяемост без прогресия във FLAURA

TAGRISSO (N=279)

Вероятност за преживяемост без прогресия

Средно време 18,9 месеца

SoC (N=277)

Средно време 10,2 месеца

Коефициент на риска = 0,46 95% CI (0,37; 0,57)

P-стойност <0,0001

TAGRISSO

SoC

Време от рандомизирането (месеци)

Брой пациенти в риск TAGRISSO

Плацебо

+ Цензурирани пациенти.

Стойностите в основата на фигурата показват брой пациенти в риск.

Фигура 7. Криви на Kaplan-Meier за общата преживяемост във FLAURA

TAGRISSO (N=279)

Средно време 38,6 месеца

Вероятност за обща преживяемост

SoC (N=277)

Средно време 31,8 месеца

Коефициент на риска = 0,799 95,05% CI (0,641; 0,997)

P-стойност 0,0462

TAGRISSO

SoC

Брой пациенти в риск TAGRISSO

SoC

Време от рандомизирането (месеци)

+ Цензурирани пациенти.

Стойностите в основата на фигурата показват брой пациенти в риск.

Ползата от TAGRISSO по отношение на ПБП в сравнение с EGFR ТКИ сравнителен лекарствен продукт се наблюдава във всички предварително определени анализирани подгрупи, включващи етническа принадлежност, възраст, пол, анамнеза за тютюнопушене, статус на метастази в ЦНС при включване в проучването и вид на EGFR мутация (делеция в екзон 19 или L858R).

Данни за ефикасност при метастази в ЦНС в проучване FLAURA

Пациентите с метастази в ЦНС, които не се нуждаят от кортикостероиди и имат стабилен неврологичен статус в продължение на най-малко две седмици след завършване на дефинитивната терапия и кортикостероидите, са подходящи за рандомизиране в проучването FLAURA. От 556 пациенти 200 болни имат скенер на глава на изходно ниво. Оценката от заслепения независим централен преглед (BICR) на тези резултати от скенера е довела до формиране на подгрупа от 128/556 (23%) пациенти с метастази в ЦНС, като тези данни са обобщени в Таблица 6. Ефикасността по отношение на ЦНС според RECIST v1.1 във FLAURA показва статистически значимо подобрение на ПБП по отношение на ЦНС (HR=0,48, 95% CI 0,26, 0,86; P=0,014).

Таблица 6. Ефикасност по отношение на ЦНС според BICR при пациенти с метастази в ЦНС при скенер на глава на изходно ниво във FLAURA

HR=Коефициент на риска; CI=доверителен интервал; NC=не е възможно да се изчисли HR<1 е в полза на TAGRISSO, Съотношение на шансовете >1 е в полза на TAGRISSO

а ПБП по отношение на ЦНС, определена с RECIST v1.1 от BICR за ЦНС (измерими и неизмерими лезии в ЦНС на изходно ниво според BICR) n=61 за TAGRISSO и n=67 за EGFR ТКИ сравнителния лекарствен продукт; отговорите не са потвърдени

При включване в проучването FLAURA предварително е определена подгрупа за ПБП въз основа на статуса на метастази в ЦНС (установени чрез място на лезията в ЦНС на изходно ниво, анамнеза и/или предшестваща операция и/или предшестваща лъчетерапия на метастази в ЦНС), като резултатите са показани на Фигура 8. Независимо от статуса на лезии в ЦНС при включване в проучването, пациентите в рамото с TAGRISSO показват полза по отношение на ефикасността спрямо пациентите в рамото с EGFR ТКИ сравнителен лекарствен продукт, като има по-малко пациенти с нови лезии в ЦНС в рамото с TAGRISSO спрямо рамото с EGFR ТКИ сравнителен лекарствен продукт (TAGRISSO, 11/279 [3,9%] спрямо EGFR ТКИ сравнителен лекарствен продукт, 34/277 [12,3%]). В подгрупата пациенти без лезии в ЦНС на изходно ниво има по-малък брой нови лезии в ЦНС в рамото с TAGRISSO спрямо рамото с EGFR ТКИ сравнителен лекарствен продукт (съответно 7/226 [3,1%] спр. 15/214 [7,0%]).

Вероятност за преживяемост без прогресия

Фигура 8. Обща ПБП според оценка на изследователя по статуса на метастази в ЦНС при включване в проучването, анализ по Kaplan-Meier (цялата анализирана група) във FLAURA

Метастази в ЦНС = Не

Метастази в ЦНС = Да

TAGRISSO (N=226)

Средно 19,1 месеца

TAGRISSO (N=53)

Средно 15,2 месеца

SoC (N=214)

Средно 10,9 месеца

SoC (N=63)

Средно 9,6 месеца

Коефициент на риска = 0,46 95% CI (0,36; 0,59)

P-стойност <0,0001

Коефициент на риска = 0,47 95% CI (0,30; 0,74)

P-стойност 0,0009

1. Метастази в ЦНС при включване = Не: TAGRISSO

2. Метастази в ЦНС при включване = Не: SoC

3. Метастази в ЦНС при включване = Да: TAGRISSO

4. Метастази в ЦНС при включване = Да: SoC

Време от рандомизирането (месеци)

Брой пациенти в риск 1.

2.

3.

4.

+ Цензурирани пациенти.

Стойностите в основата на фигурата показват брой пациенти в риск.

Резултати, съобщени от пациентите

Данни за съобщените от пациентите симптоми и за качеството на живот, свързано със здравето HRQL, са събирани електронно, като е използван EORTC QLQ-C30 и неговия модул за рак на белите дробове (EORTC QLQ-LC13). LC13 първоначално е прилаган веднъж седмично през първите 6 седмици, след това през 3 седмици, преди и след прогресия. C30 е оценяван на всеки 6 седмици преди и след прогресия. На изходно ниво не е наблюдавана разлика между съобщените от пациентите симптоми, функцията или HRQL между рамената с TAGRISSO и тези с EGFR ТКИ сравнителен лекарствен продукт (гефитиниб или ерлотиниб). Комплайънсът през първите 9 месеца като цяло е висок (≥70%) и е сходен в двете рамена.

Основен анализ на симптомите на рак на белите дробове

Данните, събирани от началото до деветия месец, показват подобно подобрение в групата с TAGRISSO и в групата с EGFR ТКИ използван за сравнение за петте предварително определени първични симптоми, съобщавани от пациентите (кашлица, диспнея, болка в гърдите, умора и загуба на апетит), като подобрението на кашлицата достига установената граница на клинична значимост. До деветия месец няма клинично значими разлики в симптомите, съобщавани от пациентите, между групите с TAGRISSO и тези с EGFR ТКИ сравнителен лекарствен продукт (оценена чрез разлика от ≥10 пункта).

HRQL и анализ на подобрението на физическата функция

В двете групи се съобщава подобно подобрение в повечето функционални области и на глобалния здравен статус /HRQL, което показва, че общият здравен статус на пациентите се подобрява. До деветия месец няма клинично значими разлики във физическата функция или HRQL между групите с TAGRISSO и тези с EGFR ТКИ сравнителен лекарствен продукт.

FLAURA2 – комбинирана терапия

Ефикасността и безопасността на TAGRISSO в комбинация с пеметрексед и химиотерапия на базата на платина при лечение на пациенти с локално авансирал или метастатичен НДРБД с EGFR мутация, които не са получавали предходно системно лечение за авансирало заболяване, са доказани в едно рандомизирано, открито, активно контролирано проучване (FLAURA2).

Изискването е тъканните проби от туморите на пациентите да имат една от двете чести EGFR мутации, за които е известно, че са свързани с чувствителност към EGFR ТКИ (Ex19del или L858R), установени чрез изследване в местна или централна лаборатория.

Пациентите са рандомизирани (1:1) в едно от следните рамена на лечение:

• TAGRISSO (80 mg) перорално веднъж дневно с пеметрексед (500 mg/m2) и, по избор на изследователя, цисплатин (75 mg/m2) или карбоплатин (AUC5), прилагани интравенозно в ден 1 от всеки 21-дневен цикъл в продължение на 4 цикъла, последвани от TAGRISSO (80 mg) перорално веднъж дневно и пеметрексед (500 mg/m2), прилаган интравенозно на всеки 3 седмици (n=279)

• TAGRISSO (80 mg) перорално веднъж дневно (n=278)

Рандомизирането е стратифицирано по раса (китайски/азиатски произход, некитайски/азиатски произход или неазиатски произход), функционален статус по СЗО (0 или 1) и метод за изследване на тъкани (централна или местна лаборатория). Пациентите получават проучваното лечение до появата на непоносимост към терапията или докато изследователят не реши, че пациентът вече не получава клинична полза.

Първичната крайна точка за ефикасност е ПБП, оценена от изследователя съгласно RECIST 1.1, а основната вторична крайна точка за ефикасност е ОП.

Изходните демографски данни и характеристиките на заболяването на общата популация в проучването са: медиана на възрастта 61 години (диапазон 26-85 години), ≥75 години (8%), жени (61%), азиатци (64%), бяла раса (28%), никога не са пушили (66%). Функционалният статус по СЗО на изходно ниво е 0 (37%) или 1 (63%); 98,7% имат хистология предимно за аденокарцином. От пациентите, които имат метастатично заболяване, 49% имат метастатично костно заболяване, 53% имат екстраторакални метастази и 20% имат чернодробни метастази. Четиридесет и един процента (41%) от пациентите имат метастази в ЦНС (установени от изследователя на базата на място на лезията в ЦНС на изходно ниво, анамнеза и/или предшестваща операция, и/или предшестваща лъчетерапия на метастази в ЦНС). По отношение на вида на EGFR мутацията на тумора при рандомизиране, 60,5% са с делеции в екзон 19, а 38,2% - в екзон 21 L858R; 0,7% от пациентите имат тумори с делеции както в екзон 19, така и в екзон 21 L858R.

TAGRISSO в комбинация с пеметрексед и химиотерапия на базата на платина показа статистически значимо подобрение на ПБП в сравнение с монотерапията с TAGRISSO. Ползата по отношение на ПБП се наблюдава във всички анализирани подгрупи.

Окончателният анализ на ОП установява статистически значимо подобрение на ОП при пациенти, рандомизирани на TAGRISSO плюс пеметрексед и химиотерапия на базата на платина, в сравнение с монотерапия с TAGRISSO.

Резултатите за ефикасност от FLAURA2 според оценката на изследователя са обобщени в Таблица 7, кривата на Kaplan-Meier за ПБП е показана на Фигура 9, а кривата на Kaplan-Meier за ОС е показана на Фигура 10.

Таблица 7. Резултати за ефикасност от FLAURA2 според оценката на изследователя

HR=Коефициент на риска; CI=доверителен интервал; NC=не е възможно да се изчисли ПБП се основава на оценката на изследователя по RECIST.

Медианата на времето на проследяване за ПБП при всички пациенти е 19,5 месеца в рамото с TAGRISSO с пеметрексед и химиотерапия на базата на платина и 16,5 месеца в рамото с монотерапия с TAGRISSO. Резултатите за ПБП са от ДЗД 3 април 2023 г. (51% пълнота на данните). Резултатите за ОП са от ДЗД 12 юни 2025 г. (57% данни при планираното време на проследяване).

a Резултатите за ПБП от BICR съответстват на резултатите, съобщени чрез оценка на изследователя.

б Коригирана за междинните анализи p-стойност <0,04953 е необходима за постигане на статистическа значимост при окончателния анализ на ОП.

Фигура 9. Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия, оценена от изследователя във FLAURA2

Вероятност за преживяемост без прогресия

TAGRISSO + химиотерапия TAGRISSO

Брой пациенти в риск TAGRISSO +

химиотерапия TAGRISSO

+ Цензурирани пациенти.

Време от рандомизирането (месеци)

Химиотерапия = пеметрексед и химиотерапия на базата на платина. Стойностите в основата на фигурата показват брой пациенти в риск.

Фигура 10. Криви на Kaplan-Meier за общата преживяемост във FLAURA2

Вероятност за обща преживяемост

TAGRISSO + химиотерапия TAGRISSO

Време от рандомизирането (месеци)

Брой пациенти в риск TAGRISSO +

химиотерапия TAGRISSO

+ Цензурирани пациенти.

Химиотерапия = пеметрексед и химиотерапия на базата на платина. Стойностите в основата на фигурата показват брой пациенти в риск.

Данни за ефикасност при метастази в ЦНС в проучване FLAURA2

Пациентите с асимптоматични метастази в ЦНС, които не се нуждаят от стероиди и имат стабилен неврологичен статус в продължение на най-малко две седмици след завършване на дефинитивната терапия и стероидите, са подходящи за рандомизиране в проучването FLAURA2. Всички пациенти на изходното ниво имат скенер на глава. Оценката на BICR, използваща модифициран RECIST, на тези резултати от скенера е довела до формиране на подгрупа от 222/557 (40%) пациенти с измерими и/или неизмерими лезии в ЦНС (cFAS) и на допълнителна подгрупа от 78/557 (14%) пациенти с измерими лезии в ЦНС (cEFR). Въз основа на експлораторен анализ, степента на отговор от страна на ЦНС е >65% и в двете рамена на лечение с по-висок процент на пълен отговор в рамото на TAGRISSO с пеметрексед и химиотерапия на базата на платина (59,3% от пациентите) в сравнение с рамото с монотерапия с TAGRISSO (43,3% от пациентите). Медианата на ПнО не е достигната в рамото на TAGRISSO с пеметрексед и химиотерапия на базата на платина и е 26,2 месеца в рамото на монотерапия с TAGRISSO. В подгрупата с cEFR, 47,5% от пациентите в рамото с TAGRISSO с пеметрексед и химиотерапия на базата на платина имат пълен отговор от страна на ЦНС в сравнение с 15,8% от пациентите в рамото на монотерапия с TAGRISSO.

Предварително лекувани пациенти с НДРБД, положителни за T790M – AURA3

Ефикасността и безопасността на TAGRISSO при лечение на пациентите с локално напреднал или метастазирал НДРБД с T790M, чието заболяване е прогресирало по време на или след терапия с EGFR ТКИ, са доказани в едно рандомизирано, открито, проучване фаза 3 с активна контрола (AURA3). Изискването е всички пациенти да имат НДРБД, положителен за EGFR T790M мутация, установена чрез cobas EGFR мутационен тест, извършен в централна лаборатория преди рандомизирането. Статусът на мутация T790M също е оценен, като е използвана ctDNA, екстрахирана от плазмена проба, взета по време на скринирането.

Първичната крайна точка за ефикасност е ПБП оценена от изследователя. Допълнителните измервания за ефикасност включват СОО, ПнО и ОП, оценени от изследователя.

Пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 (TAGRISSO: дублетна химиотерапия на базата на платина) за получаване на TAGRISSO (n=279) или дублетна химиотерапия на базата на платина (n=140). Рандомизирането е стратифицирано по етническа принадлежност (азиатци и не-азиатци). Пациентите в рамото с TAGRISSO получават TAGRISSO 80 mg перорално веднъж дневно, до появата на непоносимост към терапията или докато изследователят не реши, че пациентът вече не получава клинична полза. Химиотерапията се състои от пеметрексед 500 mg/m² с карбоплатин AUC5 или пеметрексед 500 mg/m² с цисплатин 75 mg/m² в ден 1 на всеки 21-дневен цикъл, в продължение на до 6 цикъла. Пациентите, чието заболяване не е прогресирало след четири цикъла на химиотерапия на базата на платина, могат да получат поддържаща терапия с пеметрексед (пеметрексед 500 mg/m² на ден 1 от всеки 21-дневен цикъл). На участниците в рамото с химиотерапия, които имат обективна рентгенологична прогресия (определена от изследователя и потвърдена от независим преглед от централна лаборатория по образна диагностика), се дава възможност да започнат лечение с TAGRISSO.

Изходните демографски данни и характеристики на заболяването на общата популация в проучването са: медиана на възрастта 62, ≥75 години (15%), жени (64%), бяла раса (32%), азиатци (65%), никога не са пушили (68%), функционален статус по СЗО 0 или 1 (100%). Петдесет и четири процента (54%) от пациентите имат екстраторакални висцерални метастази, включително 34% с метастази в ЦНС (установени чрез място на лезията в ЦНС на изходно ниво, анамнеза и/или предшестваща операция, и/или предшестваща лъчетерапия на метастази в ЦНС) и 23% с чернодробни метастази. Четиридесет и два процента (42%) от пациентите имат заболяване, метастазирало в костите.

AURA3 показва статистически значимо подобрение на ПБП при пациентите, лекувани с TAGRISSO, в сравнение с химиотерапия. Резултатите за ефикасност от AURA3, според оценката на изследователя, са обобщени в Таблица 8, а кривата на Kaplan-Meier за ПБП е показана на Фигура 11. Не се наблюдава статистически значима разлика между рамената на лечение в окончателния анализ на ОП.

Таблица 8. Резултати за ефикасност от AURA3, според оценката на изследователя

HR=Коефициент на риска; CI=доверителен интервал; NC=не е възможно да се изчисли; ОП=(обща преживяемост) Всички резултати за ефикасност се основават на оценката на изследователя в RECIST.

а Окончателният анализ на ОП е извършен при 67% зрялост. CI за HR e коригиран за предишния междинен анализ. Анализът на ОП не е коригиран за потенциално объркващи ефекти от кръстосването (99 [71%] пациенти от рамото с химиотерапия получават последващо лечение с озимертиниб).

б Резултатите от СОО и ПнО, според оценката на изследователя, съответстват на резултатите, съобщени чрез заслепен независим централен преглед (BICR); СОО, според оценката на BICR, е 64,9% [95% CI: 59,0, 70,5] при озимертиниб и 34,3% [95% CI: 25,6, 42,8] при химиотерапията; ПнО, според оценката на BICR, е 11,2 месеца (95% CI: 8,3, NC) при озимертиниб и 3,1 месеца (95% CI: 2,9; 4,3) при химиотерапията.

Фигура 11. Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия, оценена от изследователя в AURA3

Анализ на чувствителността за ПБП е проведен от BICR и показва медиана на ПБП от

11,0 месеца с TAGRISSO, в сравнение с 4,2 месеца с химиотерапия. Този анализ показва ефект от лечението (HR 0,28; 95% CI: 0,20, 0,38), съответстващ на установения според оценката на изследователя.

Клинично значимо подобрение на ПБП с HRs под 0,50 в полза на пациентите, получаващи TAGRISSO, в сравнение с пациентите, получаващи химиотерапия, се наблюдава стабилно във всички анализирани предварително определени подгрупи, включващи етническа принадлежност, възраст, пол, анамнеза за тютюнопушене и EGFR мутация (делеция в екзон 19 и L858R).

Данни за ефикасност при метастази в ЦНС в проучване AURA3

Пациентите с безсимптомни, стабилни метастази в мозъка, които не се нуждаят от стероиди в продължение на най-малко 4 седмици преди началото на лечението в проучването, са подходящи да бъдат рандомизирани в проучването. Оценките на BICR за ефикасност по отношение на ЦНС, според RECIST v1.1, в подгрупата от 116/419 (28%) пациенти, с установени метастази в ЦНС при скенер на глава на изходно ниво, са обобщени в Таблица 9.

Таблица 9. Ефикасност по отношение на ЦНС, според BICR, при пациенти с метастази в ЦНС при скенер на глава на изходно ниво в AURA3

а Обективната степен на отговор в ЦНС и продължителността на отговора, определени с RECIST v1.1 от BICR за ЦНС, в популацията, подходяща за оценка на отговора (измерими лезии в ЦНС на изходно ниво от BICR) n=30 за TAGRISSO и n=16 за химиотерапия.

б Само въз основа на пациентите с отговор; ПнО, определена като времето от датата на първия документиран отговор (пълен отговор или частичен отговор) до прогресия или смърт; СКЗ, определена като процент пациентите с отговор (пълен отговор или частичен отговор) или със стабилно заболяване

≥6 седмици.

в Преживяемост без прогресия при метастази в ЦНС, определена с RECIST v1.1 от BICR, за ЦНС в популация за пълен анализ (измерими и неизмерими лезии в ЦНС на изходно ниво от BICR) n=75 за TAGRISSO и n=41 за химиотерапия.

HR<1 в полза на TAGRISSO.

В AURA3 е извършен предварително определен анализ на ПБП по подгрупи, въз основа на статуса на метастази в ЦНС при включване в проучването, който е показан на Фигура 12.

Фигура 12. Обща ПБП, според оценката на изследователя по статуса на метастази в ЦНС при включване в проучването, диаграма по Kaplan-Meier (цялата анализирана група) в AURA3

AURA3 показва статистически значимо подобрение на ПБП при пациентите, получаващи TAGRISSO, в сравнение с пациентите, получаващи химиотерапия, независимо от статуса на метастази в ЦНС при включване в проучването.

Резултати, съобщени от пациентите

Данни за съобщените от пациентите симптоми и за HRQL са събирани електронно при използване на EORTC QLQ-C30 и неговия модул за рак на белите дробове (EORTC QLQ-LC13). LC13 първоначално е прилаган веднъж седмично през първите 6 седмици, след това през 3 седмици, преди и след прогресия. C30 е оценяван на всеки 6 седмици преди и след прогресия.

Основен анализ на симптомите на рак на белите дробове

TAGRISSO подобрява съобщаваните от пациентите симптоми на рака на белите дробове, в сравнение с химиотерапия, като показва статистически значима разлика в средната промяна от изходното ниво спрямо химиотерапия, през целия период от рандомизирането до 6 месеца за

5 предварително определени първични симптоми, съобщавани от пациентите (загуба на апетит, кашлица, болка в гърдите, диспнея и умора), както е показано в Таблица 10.

Таблица 10. Смесен модел на многократни измервания – основни симптоми на рака на белите дробове – средна промяна спрямо изходното ниво при пациентите на TAGRISSO, в сравнение с химиотерапия

Коригираното средно и изчислените разлики, получени от анализа на Смесения модел на многократни измервания (Mixed Model Repeated Measures, MMRM). Моделът включва пациент, лечение, визита, взаимодействие на лечението в зависимост от визитите (treatment-by-visit interaction), изходен скор на симптомите и взаимодействие на изходния скор на симптомите в зависимост от визитите (baseline symptom score-by-visit interaction), и използва неструктурирана ковариатна матрица.

HRQL и анализ на подобрението на физическата функция

Пациентите на TAGRISSO имат значимо по-големи шансове да достигнат клинично значимо подобрение от 10 или повече точки за глобалния здравен статус и физическата функция от въпросника EORTC-C30, в сравнение с химиотерапията, по време на периода на проучване съотношение на шансовете (Odds Ratio, OR) за глобален здравен статус: 2,11, (95% CI: 1,24, 3,67, p=0,007); OR за физическа функция 2,79 (95% CI: 1,50, 5,46, p=0,002).

Предварително лекувани пациенти с НДРБД, положителни за T790M – AURAex и AURA2

Две открити клинични изпитвания с едно рамо, AURAex (фаза 2 с разширение на кохортата, (n=201)) и AURA2 (n=210) са проведени при пациенти с рак на белите дробове, положителен за EGFR T790M мутация, които са прогресирали по време на една или повече предшестващи системни терапии, включително с EGFR ТКИ. Всички пациенти е трябвало да имат НДРБД, положителен за EGFR T790M мутация, установена чрез cobas EGFR мутационен тест, извършен в централна лаборатория преди лечението. Статусът на T790M мутация също е оценен ретроспективно, като е използвана ctDNA, екстрахирана от плазмена проба, взета по време на скринирането. Всички пациенти са получавали TAGRISSO в доза от 80 mg веднъж дневно. Измерителят на първичните резултати за ефикасност в тези две проучвания е СОО, според RECIST v1.1, оценена чрез BICR. Измерителите на вторичните резултати за ефикасност включват ПнО и ПБП.

Изходните характеристики на цялата проучвана популация (AURAex и AURA2) са, както следва: средна възраст 63 години, 13% от пациентите са ≥75 години, жени (68%), бяла раса (36%), азиатци (60%). Всички пациенти са получили най-малко една предшестваща линия на терапия. Тридесет и един процент (31%) (N=129) са получили 1 предшестваща линия на терапия (лечение само с EGFR ТКИ), 69% (N=282) са получили 2 или повече предшестващи линии. Седемдесет и два процента (72%) от пациентите никога не са пушили, 100% от пациентите имат функционален статус по СЗО от 0 или 1. Петдесет и девет процента (59%) от пациентите имат екстраторакални висцерални метастази, включително 39% с метастази в ЦНС (установени чрез място на лезията в ЦНС на изходно ниво, анамнеза и/или предшестваща операция, и/или предшестваща лъчетерапия на метастази в ЦНС) и 29% с чернодробни метастази. Четиридесет и седем процента (47%) от пациентите имат заболяване, метастазирало в костите. Средната продължителност на проследяване за ПБП е 12,6 месеца.

При 411 предварително лекувани пациенти, положителни за EGFR T790M мутация, общата СОО според BICR е 66% (95% CI: 61, 71). При пациенти с потвърден от BICR отговор, медианата на ПнО е 12,5 месеца (95% CI: 11,1, NE). СОО, според BICR, е 62% (95% CI: 55, 68)

в AURAex и 70% (95% CI: 63, 77) в AURA2. Медианата на ПБП е 11,0 месеца (95% CI 9,6;

12,4).

Степен на обективен отговор по BICR над 50% е наблюдавана във всички анализирани предварително определени подгрупи, включително линия на терапия, етнически произход, възраст и регион.

В популацията, подходяща за оценка на отговора, 85% (223/262) имат документиране на отговор по времето на първото сканиране (6 седмици); 94% (247/262) имат документиране на отговор по времето на второто сканиране (12 седмици).

Данни за ефикасност при метастази в ЦНС в проучвания фаза 2 (AURAex и AURA2)

Оценката на BICR на ефикасността при метастази в ЦНС, с използване на RECIST v1.1, е извършена в подгрупа от 50 (от 411) пациенти, при които са установени измерими метастази в ЦНС при скенер на глава на изходно ниво. СОО от страна на ЦНС е наблюдаван при 54% (27/50 пациенти; 95% CI: 39,3; 68,2), като 12% от тези пациенти са с пълен отговор.

Не са провеждани клинични изпитвания при пациенти с de novo положителна мутация на EGFR T790M при НДРБД.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с TAGRISSO във всички подгрупи на педиатричната популация при НДРБД (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Фармакокинетичните показатели на озимертиниб са охарактеризирани при здрави лица и пациенти с НДРБД. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, привидният плазмен клирънс на озимертиниб е 14,3 l/h, привидният обем на разпределение е 918 l и терминалният полуживот е приблизително 44 часа. Фармакокинетичните показатели при пациенти, лекувани с озимертиниб в комбинация с пеметрексед и химиотерапия на базата на платина, са сходни с тези при пациенти, лекувани с озимертиниб като монотерапия. AUC и Cmax се повишават пропорционално на дозата в дозовия диапазон от 20 до 240 mg.

Приложението на озимертиниб веднъж дневно води до приблизително 3-кратно кумулиране, като стационарни експозиции се достигат към 15 дни след приложението. В стационарно състояние плазмените концентрации обикновено се поддържат в 1,6 кратен диапазон за 24-часовия интервал на прилагане.

Абсорбция

След перорално приложение на TAGRISSO максималните плазмени концентрации на озимертиниб се достигат за средно (min-max) tmax от 6 (3-24) часа, като при някои пациенти се наблюдават няколко пика през първите 24 часа. Абсолютната бионаличност на TAGRISSO е 70% (90% CI 67,73). Въз основа на клинично фармакокинетично проучванe при пациенти с доза от 80 mg, храната не променя бионаличността на озимертиниб в клинично значима степен (повишение на AUC с 6% (90% CI -5, 19) и понижение на Cmax със 7% (90% CI -19, 6)). При здрави доброволци е прилагана таблетка 80 mg при стомашно pH, повишено чрез прилагане на омепразол в продължение на 5 дни; експозицията на озимертиниб не се засяга (повишение на AUC и Cmax със 7% и 2%, съответно), като 90% CI на съотношението на експозицията се поддържа в границите 80-125%.

Разпределение

Изчисленият за популацията среден обем на разпределение в стационарно състояние (Vss/F) на озимертиниб е 918 l, което показва обширно разпределение в тъканите. In vitro, свързването с плазмените протеини на озимертиниб е 94,7% (5,3% е свободен) Установено е също, че озимертиниб се свързва ковалентно с плазмените протеини при плъх и човешки плазмени протеини, човешки серумен албумин, и хепатоцити на плъх и човешки хепатоцити.

Биотрансформация

Проучвания in vitro показват, че озимертиниб се метаболизира предимно от CYP3A4 и CYP3A5. Въпреки това, с текущите налични данни, алтернативни метаболитни пътища не могат да бъдат напълно изключени. CYP3A5 медиираният метаболизъм е незначителен. Могат да съществуват алтернативни метаболитни пътища, които не са напълно изяснени. Въз основа на проучвания in vitro, в последствие са установени 2 фармакологично активни метаболита (AZ7550 и AZ5104) в плазмата на различни видове животни при предклиничните проучвания и при хора след перорално приложение на озимертиниб. AZ7550 показва подобен фармакологичен профил като TAGRISSO, докато AZ5104 показва по-голяма мощност както при мутирали, така и при див тип EGFR. Двата метаболита се появяват бавно в плазмата след ^{приложение на TAGRISSO на пациенти с медианно (min-max) t}max ^{от 24 (4-72) и 24 (6-72) часа,} съответно. В човешката плазма, на изходното съединение озимертиниб се падат 0,8%, като 2-та метаболита допринасят за 0,08% и 0,07% от общата радиоактивност, а по-голямата част от радиоактивността е ковалентно свързана с плазмените протеини. Средната геометрична експозиция на AZ5104 и AZ7550, въз основа на AUC, е приблизително 10% от експозицията на озимертиниб в стационарно състояние за всеки от метаболитите.

Главният метаболитен път на озимертиниб е оксидиране и дезалкилиране. Най-малко 12 компонента са наблюдавани в сборни проби от урина и фецес при хора, като на

5 компонента се пада >1% от дозата, от което на непроменения озимертиниб, AZ5104 и AZ7550, се падат приблизително 1,9; 6,6 и 2,7% от дозата, а на цистеинилов аддукт (M21) и на неизвестен метаболит (M25) се падат 1,5% и 1,9% от дозата, съответно.

Въз основа на проучвания in vitro, озимертиниб е конкурентен инхибитор на CYP3A4/5, но не и на CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 2E1 в клинично значими концентрации. Въз основа на проучвания in vitro, озимертиниб не е инхибитор на UGT1A1 и UGT2B7 в клинично значими хепатални концентрации. Инхибиране на UGT1A1 в червата е възможно, но клиничният ефект е неизвестен.

Елиминиране

След единична перорална доза от 20 mg, 67,8% от дозата се открива във фекалиите (1,2% като изходно съединение), а 14,2% от приложената доза (0,8% като изходно съединение) се открива в урината към 84 дни след вземане на пробата. На непроменения озимертиниб се падат приблизително 2% от елиминирането, като 0,8% са в урина и 1,2% във фекалиите.

Взаимодействия с транспортните протеини

Проучвания in vitro показват, че озимертиниб не е субстрат на OATP1B1 и OATP1B3. In vitro, озимертиниб не инхибира OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, OCT2 и MATE2K в клинично значими концентрации.

Въз основа на проучвания in vitro, озимертиниб е субстрат на P-gp и BCRP, но в клинични дози клинично значими лекарствени взаимодействия са малко вероятни. Въз основа на данни

in vitro, озимертиниб е инхибитор на BCRP и Р-gp (вж. точка 4.5). Специални популации

В популационен фармакокинетичен анализ (n=1 367) не се установява клинично значима връзка между прогнозираната експозиция в стационарно състояние (AUCss) и възрастта на пациента (граници: 25 до 91 години), пола (65% жени), етническата принадлежност (включително бяла раса, азиатски, японски, китайски пациенти и пациенти, които не принадлежат нито към азиатската, нито към бялата раса), линия на терапия и статуса на тютюнопушене (n=34 настоящи пушачи, n=419 бивши пушачи). Популационният ФK анализ показва, че телесното тегло е значим ковариат, като се очаква по-малко от 20% промяна в AUCss на озимертиниб при граници на телесното тегло, съответно от 88 kg до 43 kg (95% до 5% квантили), в сравнение с AUCss за средно телесно тегло от 61 kg. Като се вземат предвид крайните стойности на телесното тегло от <43 kg до >88 kg, съотношенията на метаболит AZ5104 варират от 11,8% до 9,6%, докато тези на AZ7550 варират съответно от 12,8% до 8,1%. Въз основа на популационен ФК анализ, е установено, че серумният албумин е значим ковариат с очаквана промяна от <30% на AUCss на озимертиниб при граници на албумин съответно от 29 до 46 g/l (95% до 5% квантили) в сравнение с AUCss за медианата на изходна стойност на албумин от 39 g/l. Тези промени в експозицията, дължащи се на разлики в телесното тегло или в изходните стойности на албумина, не се считат за клинично значими.

Чернодробно увреждане

Озимертиниб се елиминира предимно през черния дроб. В едно клинично проучване, пациенти с различен вид на авансирал солиден тумор и с лека степен на чернодробно увреждане (Child Pugh A, среден скор=5,3; n=7) или умерена степен на чернодробно увреждане (Child Pugh B, среден скор =8,2; n=5) нямат увеличение в експозицията в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция (n=10) след единична доза TAGRISSO 80 mg. Средното геометрично съотношение (90% CI) на AUC и Cmax на озимертиниб е 63,3% (47,3; 84,5) и 51,4% (36,6; 72,3)

при пациенти с лекa степен на чернодробно увреждане и 68,4% (49,6; 94,2) и 60,7% (41,6; 88,6) ^{при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане, за метаболит AZ5104 AUC и C}max са 66,5% (43,4; 101,9) и 66,3% (45,3; 96,9) при пациенти с лека степен на чернодробно

увреждане и 50,9% (31,7; 81,6) и 44,0% (28,9; 67,1) при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане в сравнение с експозицията при пациенти с нормална чернодробна функция. Въз основа на популационния ФK анализ, няма връзка между маркерите на чернодробната функция (ALT, AST, билирубин) и експозицията на озимертиниб. Маркерът за чернодробно увреждане серумен албумин показва ефект на озимертиниб върху ФК. В проведените клинични проучвания са изключвани пациенти с AST или ALT >2,5x над горната

граница на нормата (ГГН) или ако се дължат на подлежащо злокачествено заболяване, >5,0x над ГГН, или с общ билирубин >1,5x над ГГН. Въз основа на фармакокинетичен анализ на 134 пациенти с леко чернодробно увреждане, 8 пациенти с умерено чернодробно увреждане и 1 216 пациенти с нормална чернодробна функция, експозициите на озимертиниб са подобни. Липсват данни относно пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).

Бъбречно увреждане

В клинично проучване, при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (CLcr 15 до под 30 ml/min; n=7) в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция (CLcr по-голям или равен на 90 ml/min; n=8) след единична перорална доза 80 mg TAGRISSO има 1,85-кратно повишение на AUC (90% CI; 0,94, 3,64) и 1,19-кратно повишение на Cmax (90% CI: 0,69, 2,07). Освен това въз основа на популационен фармакокинетичен анализ на 593 пациенти с лека степен на бъбречно увреждане (CLcr 60 до под 90 ml/min), 254 пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане (CLcr 30 до под 60 ml/min), 5 пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (CLcr 15 до под 30 ml/min) и 502 пациенти с нормална бъбречна функция (по-голям или равен на 90 ml/min), експозициите на озимертиниб са подобни. Пациенти с CLcr под или равен на10 ml/min, не са включвани в клиничните проучвания.

Пациенти с метастази в мозъка

Изображения от позитронно-емисионна томография (PET) при положителни за EGFR мутация пациенти с НДРБД с мозъчни метастази (n=4) и здрави доброволци (n=7), на които са приложени микродози [¹¹C]озимертиниб, показват че съотношението мозък/плазма (Kp) е подобно, и че [¹¹C]озимертиниб преминава бързо през кръвно-мозъчната бариера и се разпределя хомогенно във всички области на мозъка както при пациенти, така и при здрави доброволци.

Ядро на таблетката

Манитол

Целулоза, микрокристална

Ниско субституирана хидроксипропил целулоза Натриев стеарилфумарат

Таблетна обвивка

Поли(винилов алкохол) Титанов диоксид (E 171) Макрогол 3350

Талк

Железен оксид, жълт (E 172) Железен оксид, червен (E 172) Железен оксид, черен (E 172)

Неприложимо

3 години

Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.

Перфорирани еднодозови блистери от алуминий/алуминий. Картонени кутии от 30 х 1 таблетки (3 блистера).

Перфорирани еднодозови блистери от алуминий/алуминий. Картонени кутии от 28 х 1 таблетки (4 блистера).

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.