Holoclar 79,000 – 316,000 cells/cm^2 - Living tissue equivalent
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Holoclar 79,000-316,000 cells/cm²
Лечение на възрастни пациенти с умерен до тежък едностранен или двустранен дефицит на лимбални стволови клетки (дефиниран от наличието на повърхностна неоваскуларизация на роговицата в поне два квадранта на роговицата със засягане на централната част на роговицата и тежко нарушена зрителна острота), вследствие на физични или химични изгаряния на окото. За биопсията се изискват най-малко 1 – 2 mm2 неувреден (корнеосклерален) лимб.
Holoclar трябва да се прилага от подходящо обучен и квалифициран хирург и употребата му е ограничена само в болнична среда.
Дозировка
Този лекарствен продукт е предназначен само за автоложна употреба.
Количеството на клетките, които да се приложат, зависи от размера (площта в cm²) на повърхността на роговицата.
Всеки препарат Holoclar съдържа отделна терапевтична доза с достатъчен брой клетки за покриване на цялата повърхност на роговицата. Препоръчителната доза на Holoclar е
79 000 - 316 000 клетки/cm², съответстващо на 1 cm² от продукта/cm² увреден участък. Всяко изготвяне на продукта Holoclar е предназначено за еднократно лечение. Лечението може да се повтори, ако бъде преценено като необходимо от лекуващия лекар.
Приложението трябва да бъде последвано от подходяща схема на лечение с антибиотици и противовъзпалителни средства, според препоръките на лекаря (вж. точка 4.4).
Специални популации
Пациенти в старческа възраст
Данните за употребата на Holoclar в популацията на пациенти в старческа възраст са ограничени. Препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени (вж. точки 4.8 и 5.1).
Чернодробно и бъбречно увреждане
Липсват данни за употребата на Holoclar при пациенти с чернодробно и бъбречно увреждане.
Педиатрична популация
Данните за безопасността и ефикасността на Holoclar при деца и юноши на възраст от 0 до 18 години са ограничени. Наличните понастоящем данни са описани в точки 4.8 и 5.1, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.
Начин на приложение За имплантиране.
Преди приложение трябва да се потвърди, че самоличността на пациента съвпада с уникалните данни за пациента върху етикета на Holoclar и придружаващата документация.
Пълните технически подробности за процедурата, свързана с употребата на Holoclar, са предоставени в обучителното ръководство.
Биопсия
За производството на Holoclar се изисква биопсия на 1 – 2 mm2 неувреден лимб. Биопсията се извършва като се използва локална анестезия. Извършва се промивка на повърхността на окото със стерилен балансиран солеви разтвор за иригация на окото, последван от отделяне на конюнктивата от лимба за откриване на мястото за вземане на проба от роговицата. Прави се инцизия 2 x 2 mm за вземане на материала от биопсията. Материалът от биопсията се поставя в предоставената стерилна тестова епруветка, съдържаща транспортната среда. Производителят трябва да получи материала от биопсията в рамките на 24 часа от придобиването.
Лечение след биопсията
След биопсията, трябва да се приложи подходящ режим на профилактика с антибиотично лечение.
В някои случаи разширяването на лимбалните стволови клетки, изолирани от пациента, може да е невъзможно, или критериите за освобождаване на продукта може да не са удовлетворени поради лошо качество на биопсичния материал, характеристиките на пациента или неуспешно произвеждане. Следователно, възможно е да се случи така, че Holoclar да не може да бъде приложен. Хирургът ще бъде информиран възможно най-рано в процеса и той/тя трябва да избере алтернативно лечение за пациента.
Имплантиране
Holoclar е предназначен единствено за употреба при регенериране на автоложни лимбални стволови клетки, в съответствие с одобреното терапевтично показание, и трябва да се прилага при асептични условия едновременно с лимбална перитомия, отделяне на конюнктивата от
подлежащите тъкани и ексцизия на роговичната фиброваскуларна тъкан с цел подготовка на увредената тъкан. След това култивираната тъкан за имплантиране се поставя под отделената от подлежащите тъкани конюнктива. Излишното количество от материала за имплантиране се изрязва и ръбът се покрива с конюнктивата, като се прилагат 2 или 3 шева с конци викрил или копринени 8/0, за да се оформи физическо затваряне на лезията и да се фиксира имплантът.
Клепачите се държат затворени над имплантата с лепенки steri-strip.
Holoclar по принцип се имплантира с прилагане на локална ретробулбарна или парабулбарна анестезия. По преценка на лекаря може да се използват други процедури анестезия, като се изключи употребата на локално приложен лидокаин или анестетици, съдържащи адреналин.
Следоперативно лечение
След имплантирането трябва да се приложи подходяща схема от локални и системни противовъзпалителни средства и профилактично антибиотично лечение.
Предлага се следната схема: от деня на операцията в продължение на 2 седмици трябва да се приложат доксициклин 100 mg таблетки два пъти дневно (или амоксицилин 500 mg два пъти дневно) и преднизон перорално с дневна доза 0,5 mg/kg (до максимална доза от 25 mg) на ден. След 2 седмици приложението на системни антибиотици трябва да се спре и дневната доза на преднизон трябва да се намали до 0,25 mg/kg (максимално 12,5 mg) на ден за 1 седмица, до 0,125 mg/kg (максимално 5,0 mg) на ден за следващата седмица и след това да се спре.
Две седмици след операцията трябва да се започне локално кортикостероидно лечение с капки за очи дексаметазон 0,1% без консервант, 1 капка три пъти дневно за 2 седмици, след което да се намали до 1 капка два пъти дневно за 1 седмици и 1 капка веднъж дневно за още една седмица. Приложението на локалния кортикостероиден препарат може да се продължи в случай на персистиращо очно възпаление.
Имплантирането трябва да бъде последвано от подходяща схема на наблюдение.
За подробни указания относно приготвянето, мерките, които трябва да се предприемат при случайна експозиция, и изхвърлянето на Holoclar вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1, или към говежди серум и миши 3T3-J2 клетки.
Проследимост
Трябва да се прилагат изискванията за проследимост на лекарствени продукти за модерни терапии на основата на клетки. За да се осигури проследимост, името на продукта, партидният номер и името на лекувания пациент трябва да се съхраняват за период от 30 години след датата на изтичане на срока на годност на продукта.
Автоложна употреба
Holoclar е предназначен само за автоложна употреба и при никакви обстоятелства не трябва да се прилага на други пациенти. Holoclar не трябва да се прилага, ако информацията върху етикетите на продукта и партидният номер не съвпада с идентификаторите на пациента.
Реакции на свръхчувствителност
Holoclar съдържа летално облъчени миши 3T3 фибробластни клетки и може да съдържа следи от фетален говежди серум. Пациентите с известна чувствителност към миши или фетален говежди серум не трябва да бъдат лекувани (вж. точка 4.3).
Трансмисия на инфекциозен агент
Holoclar може да съдържа потенциално инфектиран биологичен материал.
Въпреки че Holoclar е тестван за стерилност и микоплазми, съществува риск от трансмисия на инфекциозни агенти. Поради това медицинските специалисти, които прилагат Holoclar, трябва да наблюдават пациентите за признаци и симптоми на инфекции след лечението и при необходимост да ги лекуват по подходящ начин..
Предпазни мерки при употреба
Трябва да се направи цялостна оценка на пациента, като се вземе предвид не само клиничната нужда на кандидата, но също и биологичните и патофизиологични изменения около раневото ложе, да се дефинира времето за всяка процедура и да се позволи правилното присаждане и растеж на стволовите клетки от живата тъкан, от която се състои Holoclar. Трябва да се изключат съпътстващи операции и те да се предвидят или отложат след имплантирането на Holoclar.
Потенциалните фактори, водещи до усложнения, са съпътстващо неправилно позициониране на клепачите, заздравяла тъкан на конюнктивата със скъсяване на форникса, роговична анестезия и/или анестезия и/или тежка хипоестезия на конюнктивата, птеригиум и тежък случай на сухо око. Съпътстващите очни проблеми трябва да бъдат отстранени преди имплантирането на Holoclar.
На всяка от стъпките от лечението с Holoclar трябва да се избягват локално приложен лидокаин или анестетици, съдържащи адреналин.
Лечението на пациентите с остро очно възпаление или инфекции трябва да се отложи до документиране на възстановяването им, тъй като възпалението може да компрометира успеха на лечението.
Не се препоръчва съпътстваща употреба на Holoclar с капки за очи, съдържащи бензалкониев хлорид и/или други консерванти (вж. точка 4.5).
Процедурата по прилагането на Holoclar включва използването на антибиотици и кортикостероиди (вж. точка 4.2). За съответната информация за безопасност лекарите трябва да се консултират с кратките характеристики на тези лекарствени продукти.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията.
Съпътстващата употреба на локално приложен лидокаин или анестетици, съдържащи адреналин, трябва да се избягва, тъй като те намаляват ефективността при формирането на колония.
Трябва да се избягват капки за очи, съдържащи бензалкониев хлорид и/или други консерванти. Бензалкониевият хлорид (както и други четвъртични амониеви съединения) е цитотоксичен и капките за очи, съдържащи този консервант, могат да увредят роговичния епител, конкретно пролиферативния базален слой, който е открит по време на процедурата за имплантиране.
Трябва да се избягват други цитотоксични агенти.
Няма съобщения за взаимодействия между Holoclar и лечението след биопсията/операцията, предложено в точка 4.2.
Бременност
Липсват данни от употребата на Holoclar при бременни жени.
Липсват проучвания при животни по отношение на репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3).
Като предпазна мярка и в светлината на изискването за следоперативно фармакологично лечение, за предпочитане е да се избягва употребата на Holoclar по време на бременност.
Кърмене
Като предпазна мярка, Holoclar не се препоръчва за имплантиране в периода на кърмене.
Фертилитет
Липсват данни за ефектите на Holoclar върху фертилитета.
Holoclar повлиява в значителна степен способността за шофиране и работа с машини поради хирургическото естество на процедурата за имплантиране. Поради това, след лечение с Holoclar шофирането и работата с машини трябва да се отложат и пациентите трябва да спазват съветите на лекуващия лекар.
Резюме на профила на безопасност
Най-сериозните нежелани реакции са перфорация на роговицата и улцерозен кератит, които може да се появят в рамките на 3 месеца от имплантирането на Holoclar и са свързани с лошо присадени роговични стволови клетки и вазовагален синкоп, възникващ на първия ден след операцията, поради болка в окото. Най-честите нежелани реакции са очни нарушения. Най- често възникващите реакции, свързани с хирургическата процедура, са болка в окото (4,0 %), дефект на роговичния епител (3,4 %) и кървене в областта на конюнктивата (2,2%), като последното се появява предимно през първия ден след операцията и в повечето случаи е слабо и изчезва до няколко дни без лечение.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, съобщени при пациенти с имплантиран Holoclar в клиничните проучвания и от постмаркетинговия опит, са предоставени в таблицата.
Използвани са следните категории за групиране на нежеланите реакции по честота: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
| MedDRA Системо- органен клас | Нежелана реакция | Честота |
| Инфекции и инфестации | Инфекция на роговицата, конюнктивит | Нечести |
| Нарушения на нервната система | Вазовагален синкоп, главоболие | Нечести |
| Нарушения на очите | Кървене в областта на конюнктивата, кървене в окото, дефект на роговичния епител, абразия/ерозия на роговицата, глаукома/повишено вътреочно налягане, кератит/улцерозен кератит, блефарит, болка в окото | Чести |
| Адхезия на конюнктивата, гранулом на конюнктивата, хиперемия на конюнктивата, | Нечести |
| оток на роговицата, перфорация на роговицата, изтъняване на роговицата, помътняване на роговицата, хипертрофия на роговицата, възпаление на окото, хифемия, дразнене в окото, фотофобия, ентропион, трихиазис,мидриаза, увеличено сълзене | ||
| Стомашно-чревни нарушения | Гадене | Нечести |
| Нарушения на кожата иподкожната тъкан | Подкожно кървене, алергичен дерматит | Нечести |
| Общи нарушения иефекти на мястото на приложение | Метаплазия на импланта, екстравазация на мястото на имплантата, усещане за чуждо тяло | Нечести |
| Наранявания, отравяния и усложнения,възникнали в резултат на интервенции | Усложнение при очната операция | Чести |
| Неуспешна присадка, скъсване на шев,персистиращ дефект на роговичния епител, повръщане при процедурата | Нечести |
Описание на избрани нежелани реакции
Болка в окото (4,0%) и дефект на роговичния епител (3,4%) са най-честите отделни нежелани реакции, които не са свързани с хирургическата процедура. Глаукома (1,9%) е най-честата нежелана реакция, свързана с кортикостероидното лечение (вж. точки 4.2 и 4.4). Съобщенията за глаукома включват нежелани реакции, свързани с вътреочното налягане.
Педиатрична популация
Липсва информация относно безопасността на Holoclar при деца до 5-годишна възраст и са налични само ограничени данни за пациентите на възраст 6 - 17 години. При педиатричните пациенти, включени в проучванията HLSTM01 (на възраст 13, 14 и 16 години), HLSTM02 (на възраст 8 и 14 години) и HOLOCORE (6 до 13 години), профилът на нежеланите реакции не се различава от този в популацията на възрастните пациенти.
Пациенти в старческа възраст
Налична е само ограничена информация при пациентите в старческа възраст (n=16, >65 години) и напреднала старческа възраст (n= 4, 75-84 години).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Holoclar 79,000-316,000 cells/cm²
Фармакотерапевтична група: Офталмологични средства, други офталмологични средства, ATC код: S01XA19
Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти
Механизмът на действие на Holoclar е заместване на роговичния епител и изгубените лимбални стволови клетки при пациенти с разрушаване на лимба в следствие на изгаряния на очите. По време на процеса на възстановяване на роговицата, приложените стволови клетки са предназначени да се делят симетрично и асиметрично, като водят до диференциране и мигриране с цел регенериране на роговичния епител, както и за поддържане на резервоара от стволови клетки, които могат непрекъснато да регенерират роговичния епител.
Не са провеждани конвенционални фармакодинамични проучвания на Holoclar. Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на лекарствения продукт е оценена в три ретроспективни,
нерандомизирани, неконтролирани проучвания на серии от случаи (HLSTM01, HLSTM02 и HLSTM04), които събират цялата клинична информация от всички лекувани пациенти с налична начална документация с проследяване до 10 години. Ефикасността и безопасността на Holoclar е оценена също в едно проспективно, интервенционално, многонационално, многоцентрово, открито, неконтролирано проучване (HLSTM03 или HOLOCORE), включващо общо 80 пациенти, и в неговото дългосрочно проследяване (HOLOCORE FOLLOW-UP или HOLOCORE-FU).
Основното проучване HLSTM01 е многоцентрово, неконтролирано, нерандомизирано, ретроспективно клинично проучване на серии случаи, проведено, за да се оцени потенциалната ефикасност и безопасност на Holoclar при популация от 106 пациенти от двата пола с умерен до тежък недостиг на лимбални стволови клетки (LSCD), дължащ се на изгаряния на очите.
Умереният до тежък LSCD е дефиниран според засягането на поне два квадранта от повърхността на роговицата от повърхностна неоваскуларизация.
В първичния анализ на ефикасността са включени общо 104 пациента на възраст между 13 и 79 години (средно 46,8 години). Към момента на прилагането на продукта, средната продължителност на състоянието след нараняването е 18 години (медианата на продължителността 10 години) при 99% от пациентите е налице помътняване на роговицата, а при 90% се наблюдава тежко увреждане на зрението (1/10та или по-малко по таблицата на Snellen). Успехът на процедурата е оценен на базата на наличие на стабилен роговичен епител (т.е. отсъствие на недостиг на епител) без значима повторна поява на неоваскуларизация (не повече от един квадрант без засягане на централната част на роговицата) 12 месеца след интервенцията. Съобщава се за общо 75 (72,1%) приложения на лечението с успешен резултат. Тези резултати са потвърдени в анализ на чувствителността, където повърхностната неоваскуларизация е оценена от независим оценител от заслепени снимки на очите на пациентите, направени преди и след имплантирането на Holoclar.
Като вторични оценки за ефикасността са оценени и допълнителни значими за клиничната употреба параметри.
Частта от пациентите със симптоми (болка, парене или фотофобия) намалява значимо от състоянието преди операцията (40 пациенти с поне един симптом; 38,5%) до една година след процедурата (12 пациенти; 11,5%).
При петдесет и един пациенти (49,0%) се наблюдава подобрение на зрителната острота от поне една пълна линия по таблицата на Snellen (или една категория при случаите с тежко увреждане). Частта от пациентите с подобрение в зрителната острота е по-голяма при пациентите без заздравяла тъкан на роговична строма (15/18 пациенти, 83,%), отколкото при пациентите с такава тъкан (36/81 пациенти, 44,4%). При преобразуване на категорийните стойности на зрителната острота в логаритъм от минималния ъгъл на резолюция (LogMAR), при 47% от случаите (40 спрямо 85 без липсващи стойности) се наблюдава подобрение, което е равно или по-голямо от 3 еквивалента на линия по Snellen.
На петдесет и седем пациенти е направена кератопластика след използването на продукта с честота на успех от 42,1% (N=24) една година след трансплантирането на роговица (т.е. със стабилен роговичен епител без значима повторна поява на неоваскуларизация).
Основното проучване HOLOCORE е многонационално, многоцентрово, проспективно, открито, неконтролирано, интервенционално клинично изпитване за оценка на ефикасността и безопасността на Holoclar за възстановяване на роговичния епител при пациенти с умерен до тежък LSCD, дължащ се на изгаряния на очите. Проучването включва общо 76 възрастни и
4 педиатрични пациенти от двата пола. Педиатричните пациенти са включени за оценка на безопасността.
Първичната крайна точка за ефикасност е процентът пациенти с успешна трансплантация 12 месеца след първото лечение. Успешната трансплантация се оценява от независими оценители въз основа на 2D изображения като успех при 41% от възрастните пациенти с оценими резултати една година след първото лечение, като 57,8% от пациентите имат понижаване на степента на повърхностна роговична неоваскуларизация в същия период.
Делът на пациентите с успешна трансплантация, а също и с други подобрения, по преценка на изследователите от центъра, извършена чрез пряка инструментална и клинична оценка, е по- висок, отколкото според независимите оценители по изображения; по-конкретно изследователите от центъра преценяват общия резултат от лечението като успешен при 77,0% от пациентите и 82% от пациентите нямат дефекти на епитела.
Освен това успехът на трансплантацията по преценка на независимите оценители е по-висок, когато е оценен в съответствие с насоките на глобалния консенсус (Global Consensus paper), като 50,9% от пациентите са с благоприятен резултат. По подобен начин подобрението в стадиите на LSCD според насоките на глобалния консенсус е по-голямо (60,9%), отколкото степента, оценена по метода на квадрантите (57,8% от пациентите имат понижение на степента на повърхностна роговична неоваскуларизация според независимите оценители).
При последната визита 82% от присъствалите пациенти нямат дефекти на епитела, 49,2% имат нормална лимбална хиперемия и 44,3% имат нормална роговична чувствителност.
Продължителните симптоми на LSCD се подобряват, 75,4% от пациентите нямат усещане за парене, а 78,7% не съобщават повече за болка. Зрението като цяло има подобрение в най- добрата коригирана зрителна острота (Best Corrected Visual Acuity, BCVA) във всички статистически значими времеви точки (p<0,001), а общото здравословно състояние като цяло се запазва.
Пациентите с успешно присаждане на Holoclar в края на проучването HOLOCORE (резултат една година след имплантирането на Holoclar) влизат в проучването HOLOCORE-FU, предназначено да установи дългосрочната безопасност и поносимост на имплантирането на Holoclar и да потвърди ползата до шест години след лечението. Ефикасността се запазва по време на целия период на проследяване с минимум 60,0% успех на една година от трансплантацията (Ден 1 от проучването HOLOCORE-FU) до максимум 100% на шест години от трансплантацията (Ден 1 8001800 от проучването HOLOCORE-FU). За оценка на дългосрочната безопасност и поносимост нежеланите събития са сборни от основното проучване и проучването за проследяване, за да се установи също и потенциалният профил на безопасност при продължено проследяване. Няма нови тежки нежелани събития при проучването за проследяване (Follow-Up); съобщава се 1 случай на помътняване на роговицата, свързано с Holoclar.
Освен това две години след имплантирането на Holoclar пациентите, на които е извършена кератопластика, показват успешна роговична трансплантация: 85,7% (n/N = 12/14 при оценка, основана на метода на квадрантите, и 93,3% (n/N =14/15), когато успехът се основава на общата клинична оценка на изследователя).
Резултатите от проучването показват също синергията между ACLSCT с Holoclar и кератопластика при лечението на LSCD.
Пациенти в старческа възраст
В проучването HLSTM01 са включени общо седем пациенти (6,7% от популацията на проучването) с възраст на изходно ниво 65 или повече години, седем пациенти (24,1%) са включени първоначално в проучването HLSTM02 и 6 пациенти (8,2%) са включени в HOLOCORE. Независимо от ограничението по отношение на броя на участниците, данните от тези проучвания показват честота на успех и ниво на ефикасност, подобни на наблюдаваното общо ниво при лекуваните пациенти.
Дългосрочните данни, събрани в проучването HOLOCORE-FU, потвърждават безопасността на Holoclar, тъй като няма свързани нежелани събития, докато степента на ефикасност се запазва. Двама от 4-мата пациенти, проследени в дългосрочното проучване, имат успешен резултат:
1 запазва успеха, както в HOLOCORE, а 1 отбелязва успех след кератопластиката. Сред другите двама с неуспешен резултат въз основа на измерването на хороидалната неоваскуларизация (CNV) в квадранти, един е оценен като успешен при клиничната оценка на изследователя, като окончателната степен на успех е 75% по общата оценка на изследователя.
Педиатрична популация
Проучванията HLSTM01 и HLSTM02 включват общо петима пациенти на възраст 8–17 години. Профилът на нежеланите реакции при тези педиатрични пациенти не се различава от този на популацията възрастни.
Проучването HOLOCORE включва 4 пациенти на възраст от 6 до 13 години (2 момчета и 2 момичета). Тези няколко пациенти не са включени в анализа за ефикасност, но всички
параметри показват ниво на ефикасност, подобно на наблюдаваното при лекуваните пациенти като цяло. В педиатричната група възникват общо 12 нежелани събития, никое не се счита за сериозно, 2 са преценени като възможно свързани с хирургичната процедура при трансплантацията на Holoclar, но нито едно с Holoclar.
Дългосрочните данни, събрани в проучването HOLOCORE-FU за 2-мата включени в проучването педиатрични участници (на 6 и 13 години), потвърждават безопасността на Holoclar, тъй като няма възникнали свързани нежелани събития. Резултатът за ефикасност при тези пациенти е неуспешен, което потвърждава негативния резултат в HOLOCORE за тях при 1-годишното проследяване. Не е предоставена дългосрочна информация за другите двама педиатрични пациенти, лекувани в проучването HOLOCORE, с успешен резултат на 1 година и невключени в проучването за проследяване (Follow-Up).
Продуктът се имплантира локално.
Естеството и предвидената клинична употреба на Holoclar са такива, че конвенционалните фармакокинетични проучвания на абсорбцията, биотрансформацията и елиминирането са неприложими. Имунохистохимичен анализ на роговица, взета от пациенти с кератопластика след лечение с Holoclar, показва, че трансплантираните стволови клетки установяват нормален слой стратифициран корнеален епител, който не мигрира в конюнктивата или надолу и не навлиза в базалните очни структури.
