MabThera 1400 mg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - MabThera 1400 mg
MabThera е показан при възрастни за неходжкинов лимфом (НХЛ):
MabThera е показан за лечение на нелекувани преди това пациенти с фоликуларен лимфом в ІІІ-ІV стадий в комбинация с химиотерапия.
Поддържащата терапия с MabThera е показана за лечение на фоликуларен лимфом при пациенти, повлияващи се от индукционна терапия.
MabThera е показан за лечение на пациенти с CD20 позитивен дифузен В-едроклетъчен неходжкинов лимфом в комбинация с СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) химиотерапия.
MabThera трябва да се прилага под внимателното наблюдение на опитен лекар и при наличие на условия за незабавно извършване на пълна ресусцитация (вж. точка 4.4).
Преди всяко приложение на MabThera трябва винаги да се прави премедикация, състояща се от антипиретик и антихистамин, напр. парацетамол и дифенхидрамин.
Трябва да се обмисли премедикация с глюкокортикоиди, ако MabThera не се прилага в комбинация с химиотерапия, съдържаща глюкокортикоиди за лечение на неходжкинов лимфом.
Дозировка
Препоръчителната доза на MabThera лекарствена форма за подкожно приложение, използвана при възрастни пациенти, е подкожна инжекция на фиксирана доза 1 400 mg, независимо от телесната повърхност на пациента.
Преди започване на подкожните инжекции с MabThera, всички пациенти трябва винаги да получават предварително една пълна доза на MabThera чрез интравенозна инфузия, като се използва интравенозна лекарствена форма на MabThera (вж. точка 4.4).
Ако пациентите не са били в състояние да получат една пълна доза на MabThera чрез интравенозна инфузия преди преминаването, те трябва да продължат следващите цикли с интравенозна лекарствена форма на MabThera, докато успешно се приложи пълна интравенозна доза.
Поради това, преминаването към MabThera лекарствена форма за подкожно приложение е възможно само при втория или следващите цикли на лечение.
Важно е да се проверят етикетите на лекарствения продукт, за да е сигурно, че на пациента се прилага съответната лекарствена форма (за интравенозно или подкожно приложение) и количество на активното вещество в дозова единица, които са предписани.
MabThera лекарствена форма за подкожно приложение не е предназначена за интравенозно приложение и трябва да се прилага само чрез подкожна инжекция. Количеството активно вещество в дозова единица 1 400 mg е предназначено само за подкожно приложение при Неходжкинов лимфом (НХЛ).
Фоликуларен неходжкинов лимфом
Комбинирана терапия
Препоръчителната доза на MabThera в комбинация с химиотерапия за индукционно лечение на нелекувани преди това пациенти или пациенти с рецидив/рефрактерни пациенти с фоликуларен лимфом е: първи цикъл с MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение 375 mg/m2 телесна повърхност, последван от следващи цикли с MabThera лекарствена форма за подкожно приложение с инжектиране на фиксирана доза 1 400 mg на цикъл за 8 цикъла.
MabThera трябва да се приложи на ден 1 от всеки цикъл на химиотерапия след приложение на глюкокортикоидния компонент на химиотерапията, ако е приложим.
Поддържаща терапия
- Нелекуван фоликуларен лимфом
Препоръчителната доза на MabThera лекарствена форма за подкожно приложение като поддържащо лечение при пациенти с нелекуван дотогава фоликуларен лимфом, които се повлияват от индукционно лечение, е:
1 400 mg веднъж през 2 месеца (като се започне 2 месеца след последната доза на индукционната терапия) до прогресия на заболяването или за максимален период от две години (общо 12 приложения).
- Рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом
Препоръчителната доза на MabThera лекарствена форма за подкожно приложение като поддържащо лечение при пациенти с рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом, които са се повлияли от индукционно лечение, е: 1 400 mg веднъж през 3 месеца (като се започне
3 месеца след последната доза на индукционната терапия) до прогресия на заболяването или за максимален период от две години (общо 8 приложения).
Дифузен В-едроклетъчен неходжкинов лимфом
MabThera трябва да се прилага в комбинация с СНОР химиотерапия. Препоръчителната доза е: първи цикъл, MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение: 375 mg/m2 телесна повърхност, последван от следващи цикли с MabThera лекарствена форма за подкожно приложение с инжектиране на фиксирана доза 1 400 mg на цикъл. Общо: 8 цикъла.
MabThera се прилага на ден 1 от всеки цикъл на химиотерапия след интравенозна инфузия на глюкокортикоидния компонент на CHOP схемата.
Безопасността и ефикасността на MabThera при комбинирано приложение с други химиотерапевтични схеми при дифузен В-едроклетъчен неходжкинов лимфом не са установени.
Коригиране на дозата по време на лечението
Не се препоръчва намаляване на дозата на MabThera. Когато MabThera се прилага в комбинация с химиотерапия, трябва да се прилага стандартното намаляване на дозата при химиотерапевтичните лекарствени продукти (вж. точка 4.8).
Специални популации
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на MabThera при деца на възраст под 18 години не е установена. Липсват данни.
Старческа възраст
Не се изисква коригиране на дозата при пациенти на възраст на и над 65 години.
Начин на приложение
Подкожни инжекции:
MabThera 1 400 mg, лекарствена форма за подкожно приложение трябва да се прилага само като подкожна инжекция за около 5 минути. Иглата за подкожно инжектиране трябва да бъде закрепена към спринцовката непосредствено преди приложение, за да се избегне възможно запушване на иглата.
MabThera лекарствена форма за подкожно приложение трябва да се инжектира подкожно в коремната стена и никога в области, където кожата е зачервена, насинена, болезнена, твърда, или на места, където има бенки или белези.
Няма данни за поставяне на инжекцията в други места на тялото, затова инжекциите трябва да се ограничат до коремната стена.
По време на курса на лечение с MabThera лекарствена форма за подкожно приложение, за предпочитане е други лекарствени продукти за подкожно приложение да се прилагат на различни места.
Ако инжекцията се прекъсне, тя може да се възобнови на същото място или може да се използва друго място, ако е необходимо.
Свръхчувствителност към активното вещество, или към миши протеини, хиалуронидаза, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Активни, тежки инфекции (вж. точка 4.4).
Пациенти в тежко имунокомпрометирано състояние.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, търговското име и партидният номер на прилагания продукт трябва ясно да се записват.
Информацията, представена в точка 4.4, се отнася за употребата на MabThera за подкожно приложение при одобрените показания Лечение на неходжкинов лимфом (количество на активното вещество в дозова единица 1 400 mg) и Лечение на хронична лимфоцитна левкемия (количество на активното вещество в дозова единица 1 600 mg). За информация, свързана с другите показания, моля направете справка с КХП на MabThera за интравенозно приложение.
Не се препоръчва употребата на MabThera за подкожно приложение като монотерапия при пациенти с фоликуларен лимфом III-IV стадий, които не са се повлияли от химиотерапия или са във втори или последващ рецидив след химиотерапия, тъй като безопасността на подкожното приложение веднъж седмично не е установена.
Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия
Употребата на MabThera може да е свързана с повишен риск от прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ). Пациентите трябва редовно да бъдат проследявани за нови или влошаващи се неврологични симптоми или признаци, предполагащи наличие на ПМЛ. Ако съществува подозрение за ПМЛ, по-нататъшното приложение трябва да се преустанови до изключване на ПМЛ. Специалистът трябва да направи оценка на състоянието на пациента, за да прецени, дали симптомите показват нарушена неврологична функция, а при такава – дали тези симптоми предполагат вероятна проява на ПМЛ. Трябва да се обмисли консултация с невролог според клиничните показания.
Ако съществува подозрение, трябва да се обмисли допълнително изследване, включително ядрено-магнитен резонанс, за предпочитане с контраст, изследване на гръбначно-мозъчната течност за JC вирусна ДНК и многократни неврологични прегледи.
Лекарят трябва да бъде изключително внимателен за симптоми, предполагащи ПМЛ, които пациентът може и да не забележи (напр. когнитивни, неврологични или психични симптоми). Пациентите трябва също да бъдат посъветвани да уведомят партньора си или лицето, което се грижи за тях, за лечението им, тъй като те могат да забележат симптоми, които пациентът не е забелязал.
Ако пациентът развие ПМЛ, приложението на MabThera трябва окончателно да се преустанови.
Наблюдавани са последващо възстановяване на имунната система при имунокомпрометирани пациенти с ПМЛ, стабилизиране или подобряване на резултатите. Все още не е известно дали ранното откриване на ПМЛ и прекратяване на лечението с MabThera може да доведе до подобно стабилизиране или подобряване на резултатите.
Реакции, свързани с инфузията/приложението
Лечението с MabThera се свързва с реакции, предизвикани от инфузията/приложението, които може да се дължат на освобождаване на цитокини и/или други химични медиатори. Синдромът на освобождаване на цитокини може да е клинично неразличим от остри реакции на свръхчувствителност.
Серията от реакции, които включват синдром на освобождаване на цитокини, синдром на туморен разпад и анафилактични и реакции на свръхчувствителност, са описани по-долу. Те не
са конкретно свързани с начина на приложение на MabThera и може да се наблюдават и при двете лекарствени форми.
Има съобщения за тежки реакции, свързани с инфузията, с летален изход по време на постмаркетинговата употреба на MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение, с начало, вариращо от 30 минути до 2 часа след започване на първата интравенозна инфузия на MabThera. Те се характеризират с белодробни събития и в някои случаи включват бърз туморен разпад и признаци на синдром на туморен разпад в допълнение към фебрилитет, втрисане, тръпки, хипотония, уртикария, ангиоедем и други симптоми (вж. точка 4.8).
Тежкият синдром на освобождаване на цитокини се характеризира с тежка диспнея, често съпроводена с бронхоспазъм и хипоксия, в допълнение към фебрилитет, втрисане, тръпки, уртикария и ангиоедем. Този синдром може да има връзка с някои от признаците на синдрома на туморен разпад, като хиперурикемия, хиперкалиемия, хипокалциемия, хиперфосфатемия, остра бъбречна недостатъчност, повишена лактат дехидрогеназа (ЛДХ) и може да е свързан с остра дихателна недостатъчност и смърт. Острата дихателна недостатъчност може да бъде съпроводена от събития като белодробен интерстициален инфилтрат или оток, визуализиращи се при рентгенографско изследване на гръдния кош. Синдромът често се проявява до един или два часа от началото на първата инфузия. Пациентите с анамнеза за белодробна недостатъчност или тези с белодробен туморен инфилтрат може да са изложени на по-висок риск по отношение на неблагоприятна прогноза и трябва да бъдат лекувани особено внимателно. При пациентите, които развият тежък синдром на освобождаване на цитокини, инфузията трябва незабавно да се преустанови (вж. точка 4.2) и трябва да им се приложи агресивно симптоматично лечение. Тъй като първоначалното подобрение на клиничните симптоми може да бъде последвано от влошаване, тези пациенти трябва да бъдат внимателно проследявани, докато синдромът на туморен разпад и белодробен инфилтрат отзвучат или се изключат диагностично подобни състояния. По-нататъшното лечение на пациенти, при които има пълно отзвучаване на признаци и симптоми, рядко води до повторно развитие на тежък синдром на освобождаване на цитокини.
Пациенти с висока степен на туморен товар или с висок брой (≥25 х 109/l) циркулиращи злокачествени клетки, при които може да има по-висок риск от особено тежко протичащ синдром на освобождаване на цитокини, трябва да се лекуват изключително внимателно. Тези пациенти трябва да бъдат много внимателно проследявани при първата инфузия. Трябва да се прецени доколко при тези пациенти е подходящо да се намали скоростта на вливане при първата инфузия или да се раздели дозата в два дни през първия цикъл и при следващите цикли, ако броят на лимфоцитите е все още > 25 x 109/l.
Има съобщения за анафилактични и други реакции на свръхчувствителност след интравенозно приложение на протеини при пациентите. За разлика от синдрома на освобождаване на цитокини, истинските реакции на свръхчувствителност обикновено се развиват минути след започване на инфузията. При приложение на MabThera трябва да има на разположение лекарствени продукти за лечение на реакции на свръхчувствителност за незабавна употреба в случай на алергична реакция, напр. епинефрин (адреналин), антихистамини и глюкокортикоиди. Клиничните прояви на анафилаксията може да наподобяват клиничните прояви на синдрома на освобождаване на цитокини (описан по-горе). Реакциите, свързани със свръхчувствителност, се съобщават по-рядко от тези, свързани с освобождаване на цитокини.
Други реакции, съобщени в някои случаи, са миокарден инфаркт, предсърдно мъждене, белодробен оток и остра обратима тромбоцитопения.
Тъй като по време на приложението на MabThera може да се развие хипотония, трябва да се обмисли спиране на антихипертензивните лекарства 12 часа преди да се приложи MabThera.
Различни видове нежелани реакции, свързани с инфузията се наблюдават при 77% от пациентите, лекувани с MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение (включително синдром на освобождаване на цитокини, съпроводен с хипотония и
бронхоспазъм при 10 % от пациентите), вж. точка 4.8. Тези симптоми обикновено са обратими при прекъсване на инфузията с MabThera и прилагане на антипиретици, антихистамини и понякога кислород, интравенозно физиологичен разтвор или бронходилататори, а при нужда и глюкокортикоиди. За тежките реакции, моля, вижте синдром на освобождаване на цитокини по-горе.
Реакции, свързани с приложението, са наблюдавани при до 50% от пациентите, лекувани с MabThera лекарствена форма за подкожно приложение в клиничните изпитвания. Реакциите, настъпващи в рамките на 24 часа след подкожно инжектиране, включват главно еритема, сърбеж, обрив и реакции на мястото на инжектиране, като болка, подуване и зачервяване, и обикновено са леки или умерени (степен 1 или 2) и с преходен характер.
Локалните кожни реакции са много чести при пациенти, получаващи MabThera подкожно в клиничните изпитвания. Симптомите включват болка, подуване, втвърдяване, кървене, еритема, сърбеж и обрив (вж. точка 4.8). Някои локални кожни реакции се наблюдават повече от 24 часа след подкожното приложение на MabThera. По-голямата част от локалните кожни реакции, наблюдавани след приложение на MabThera лекарствена форма за подкожно приложение, са леки или умерени и отзвучават без специфично лечение.
Преди започване на подкожните инжекции с MabThera, всички пациенти трябва винаги да получават предварително една пълна доза на MabThera чрез интравенозна инфузия, като се използва интравенозна лекарствена форма на MabThera. Най-висок риск от поява на реакция, свързана с приложението, по принцип се наблюдава при първия цикъл. Започването на лечението с интравенозна инфузия на MabThera ще даде възможност за по-добро овладяване на реакциите, свързани с приложението чрез забавяне или спиране на интравенозната инфузия.
Ако пациентите не са били в състояние да получат една пълна доза на MabThera чрез интравенозна инфузия преди преминаването, те трябва да продължат следващите цикли с интравенозна лекарствена форма на MabThera, докато успешно се приложи пълна интравенозна доза. Поради това, преминаването към MabThera лекарствена форма за подкожно приложение е възможно само при втория или следващите цикли на лечение.
Както при интравенозната лекарствена форма, MabThera лекарствена форма за подкожно приложение трябва да се прилага при наличие на условия за незабавно извършване на пълна ресусцитация и под внимателното наблюдение на опитен лекар. Преди всяка доза на MabThera лекарствена форма за подкожно приложение трябва винаги да се прави премедикация, състояща се от аналгетик/антипиретик и антихистамин. Премедикация с глюкокортикоиди също трябва да се има предвид.
Пациентите трябва да се наблюдават в продължение на най-малко 15 минути след подкожно приложение на MabThera. По-дълъг период може да е подходящ при пациенти с повишен риск от реакции на свръхчувствителност.
Пациентите трябва да бъдат инструктирани да се свържат незабавно с лекуващия си лекар, ако възникнат симптоми, предполагащи тежка свръхчувствителност или синдром на освобождаване на цитокини по всяко време след приложение на лекарствения продукт.
Сърдечни нарушения
При пациенти, лекувани с MabThera, се наблюдават стенокардия, сърдечни аритмии като предсърдно мъждене и трептене, сърдечна недостатъчност и/или инфаркт на миокарда. Поради това пациентите с анамнеза за сърдечно заболяване и/или кардиотоксична химиотерапия трябва внимателно да се проследяват.
Хематологична токсичност
Независимо че MabThera при монотерапия няма миелосупресивен ефект, е необходимо повишено внимание, когато се обмисля лечение при пациенти с брой на неутрофилните гранулоцити < 1,5 х 109/l и/или брой на тромбоцитите < 75 х 109/l, тъй като клиничният опит при тази популация е ограничен. MabThera е прилаган при 21 пациенти, на които е направена автоложна костно-мозъчна трансплантация, и при други рискови групи с вероятност от потисната костно-мозъчна функция, без да индуцира миелотоксичност.
По време на лечението с MabThera е необходимо редовно да се изследва пълна кръвна картина, включително брой на неутрофили и тромбоцити.
Инфекции
По време на лечението с MabThera може да възникнат сериозни инфекции, включително с летален изход (вж. точка 4.8). MabThera не трябва да се прилага при пациенти с активна, тежка инфекция (напр. туберкулоза, сепсис и опортюнистични инфекции, вж. точка 4.3).
Лекарите трябва да бъдат предпазливи, когато обмислят употребата на MabThera при пациенти с анамнеза за рецидивиращи или хронични инфекции или съпътстващи състояния, които може допълнително да предразположат пациентите към сериозни инфекции (вж. точка 4.8).
Съобщават се случаи на повторно активиране на хепатит В при пациенти, получаващи MabThera, включително фулминантен хепатит с летален изход. Повечето от тези пациенти са били подложени също и на цитотоксична химиотерапия. При всички пациенти трябва да се извършва скрининг за вируса на хепатит В (HBV) преди започване на лечението с MabThera. Като минимум, това трябва да включва HBsAg-статус и HBcAb-статус. Те могат да бъдат допълнени с други подходящи маркери, съгласно местните ръководства. Пациентите с активен хепатит В не трябва да се лекуват с MabThera. Пациентите с положителна за хепатит В серология (HBsAg или HBcAb) трябва да се консултират с експерти по чернодробно заболяване преди започване на лечението и трябва да се наблюдават и лекуват съгласно местните медицински стандарти, с цел да се предотврати повторно активиране на хепатит В.
По време на постмаркетинговата употреба на MabThera при НХЛ има съобщения за много редки случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ) (вж. точка 4.8).
Повечето от пациентите са получавали ритуксимаб в комбинация с химиотерапия или като част от трансплантация на хематопоетични стволови клетки.
Съобщават се случаи на ентеровирусен менингоенцефалит, включително смъртни случаи, след употреба на ритуксимаб.
Фалшиво отрицателни серологични тестове за инфекции
Поради риска от фалшиво отрицателни серологични тестове за инфекции трябва да се обмислят алтернативни диагностични методи в случай на пациенти със симптоми, показателни за рядко инфекциозно заболяване, напр. западнонилска треска и невроборелиоза.
Имунизация
Безопасността на имунизацията с живи вирусни ваксини след лечение с MabThera не е проучвана при пациенти с НХЛ и ваксинирането с живи вирусни ваксини не се препоръчва. Пациентите, лекувани с MabThera, може да получават убити ваксини, но степента на повлияване към убитите ваксини може да бъде намалена. В едно нерандомизирано проучване пациентите с рецидивирал нискостепенен НХЛ, получавали монотерапия с MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение, са имали по-ниска степен на повлияване към ваксинация с тетанус антиген, в сравнение със здрави нелекувани контроли (16% спрямо 81%) и Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) неоантиген (4% спрямо 69%, когато са оценявани за
> двукратно увеличение на титъра на антителата).
Средните титри на антителата преди лечението срещу набор от антигени (Streptococcus pneumoniae, грип A, заушка, рубеола и варицела) са били поддържани поне 6 месеца след лечението с MabThera.
Кожни реакции
Има съобщения за тежки кожни реакции като токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) и синдром на Stevens-Johnson, някои от които с летален изход (вж. точка 4.8). В случай на такова събитие с вероятна връзка с MabThera, лечението трябва окончателно да се прекрати.
Помощни вещества
Това лекарство съдържа 7,02 mg полисорбат 80 във всеки флакон от 15 ml, което е еквивалентно на 0,6 mg/ml. Полисорбатите могат да предизвикат алергични реакции.
Засега има ограничени данни за вероятните лекарствени взаимодействия на MabThera.
Еновременното приложение с MabThera изглежда няма ефект върху фармакокинетиката на флударабин или циклофосфамид. Освен това, няма видим ефект на флударабин и циклофосфамид върху фармакокинетиката на MabThera.
Пациенти с титър на човешки анти-миши антитела (HAMA) или антитела срещу лекарството (ADA) може да развият алергични реакции или реакции на свръхчувствителност при прилагане на други моноклонални антитела с диагностична или терапевтична цел.
Контрацепция при мъже и жени
Поради продължителното време на задържане на ритуксимаб при пациенти с намален брой В-клетки, жените с детероден потенциал трябва да използват ефективни методи за контрацепция по време на лечението и 12 месеца след лечението с MabThera.
Бременност
Известно е, че IgG имуноглобулините преминават плацентарната бариера.
Нивата на В-клетките при новородени след експозиция на MabThera при майката, не са изследвани в клинични изпитвания. Няма достатъчно и добре контролирани данни от проучвания при бременни жени, има съобщения обаче за преходно изчерпване на В-клетките и лимфоцитопения при някои кърмачета, родени от майки с експозиция на MabThera по време на бременността. Подобни ефекти са наблюдавани в проучванията при животни (вж. точка 5.3).
Поради тези причини MabThera не трябва да се прилага при бременни жени, освен ако възможната полза не надвишава потенциалния риск.
Кърмене
Ограничени данни за екскрецията на ритуксимаб в кърмата показват ниски концентрации на ритуксимаб в майчиното мляко (приблизителна доза за кърмачетата по-малко от 0,4%).
Няколко случая на проследяване на кърмачетата описват нормален растеж и развитие до 2-годишна възраст. Въпреки това, тъй като тези данни са ограничени и дългосрочните ефекти за кърмачетата са неизвестни, кърмене не се препоръчва по време на лечение с ритуксимаб и в продължение на 6 месеца след лечение с ритуксимаб.
Фертилитет
Проучванията при животни не показват вредни ефекти на ритуксимаб или рекомбинантна човешка хиалуронидаза (rHuPH20) върху репродуктивните органи.
Не са провеждани проучвания за ефектите на MabThera върху способността за шофиране и работа с машини, въпреки, че данните за фармакологичната активност и нежеланите реакции, съобщени до момента, показват, че MabThera не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Информацията, представена в тази точка, се отнася за употребата на MabThera в онкологията. За информация, свързана с автоимунните показания, моля направете справка с КХП на MabThera за интравенозно приложение.
Обобщение на профила на безопасност
По време на програмата за разработване, профилът на безопасност на MabThera лекарствена форма за подкожно приложение е бил сравним с този на лекарствената форма за интравенозно приложение, с изключение на локални кожни реакции.
Локалните кожни реакции, включително реакции на мястото на инжектиране, са били много чести при пациенти, получаващи MabThera лекарствена форма за подкожно приложение.
Съобщени са локални кожни реакции, при до 20% от пациентите, получаващи MabThera подкожно, в изпитването фаза 3 SABRINA (BO22334). Най-честите локални кожни реакции в групата с подкожно приложение на MabThera са еритем на мястото на инжектиране (13%), болка на мястото на инжектиране (7%) и оток на мястото на инжектиране (4%). Събитията, наблюдавани след подкожно приложение, са били леки или умерени, с изключение на един пациент, който е съобщил за локална кожна реакция с интензитет от степен 3 (обрив на мястото на инжектиране), след първото подкожно приложение на MabThera (цикъл 2). Локалните кожни реакции от всяка степен в групата с подкожно приложение на MabThera са били най-чести по време на първия цикъл на подкожно приложение (цикъл 2), последван от втория, като честотата намалява със следващите инжекции.
Нежелани реакции, съобщени при употреба на MabThera лекарствена форма за подкожно приложение
Рискът от остри реакции, свързани с приложението при подкожната лекарствена форма на MabThera е оценен в две отворени изпитвания, включващи пациенти с фоликуларен лимфом по време на въвеждащо и поддържащо лечение (SABRINA/BO22334) и само по време на поддържащо лечение (SparkThera/BP22333). В SABRINA, тежки реакции, свързани с приложението (степен≥3) са съобщени при двама пациенти (2%) след подкожно приложение на MabThera. Тези реакции са обрив на мястото на инжектиране и сухота в устата от степен 3.
В SparkThera не са съобщени тежки реакции, свързани с приложението.
Нежелани реакции, съобщени при употреба на MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение
Опит с неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия
Общият профил на безопасност на MabThera при неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия се основава на данни от пациенти от клинични изпитвания и от постмаркетинговото наблюдение. Тези пациенти са лекувани или с монотерапия с MabThera (като въвеждащо лечение или като поддържащо лечение след въвеждащо лечение) или в комбинация с химиотерапия.
Най-често наблюдаваните нежелани реакции при пациенти, получаващи MabThera, са реакции, свързани с инфузията, които възникват при повечето пациенти по време на първата инфузия.
Честотата на симптомите, свързани с инфузията, намалява значително при последващите инфузии и е под 1 % след осем дози MabThera.
Инфекциозни събития (предимно бактериални и вирусни) възникват при приблизително
30-55 % от пациентите по време на клиничните изпитвания при пациенти с НХЛ и при 30-50 %
от пациентите по време на клиничните изпитвания при пациенти с ХЛЛ.
Най-често съобщаваните или наблюдавани сериозни нежелани реакции са:
-
Реакции, свързани с инфузията (включително синдром на освобождаване на цитокини, синдром на туморен разпад), вижте точка 4.4.
-
Инфекции, вижте точка 4.4.
-
Сърдечносъдови нарушения, вижте точка 4.4.
Другите съобщени сериозни нежелани реакции включват реактивиране на хепатит В и ПМЛ (вж. точка 4.4.)
Честотата на нежелани реакции, съобщени при прилагане на MabThera самостоятелно или в комбинация с химиотерапия, са обобщени в Таблица 1. Според честотата се определят като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 дo < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Нежеланите реакции, установени само по време на постмаркетинговото наблюдение, за честотата на които не може да бъде направена оценка, се изброяват като „с неизвестна честота“, вижте бележките под линия.
Табличен списък на нежеланите реакции
Таблица 1 Нежелани реакции, съобщени при клиничните изпитвания или по време на постмаркетинговото наблюдение при пациенти със заболяване НХЛ и ХЛЛ, лекувани с монотерапия/поддържаща терапия с MabThera или в комбинация с химиотерапия
Системо-органни класове по MedDRA Много чести Чести Нечести Редки Много редки С неизвестна честота Инфекции и бактериални сепсис, сериозна прогресивна ентеровирусен инфестации инфекции, +пневмония, вирусна мултифокалн менингоенцефа вирусни лит2, 3 +фебрилна инфекция2, а инфекции, инфекция, пневмония левкоенцефа pneumocystisjirovecii лопатия +бронхит +херпес зостер,+инфекция на дихателните пътища, микотични инфекции, инфекции с неизвестна етиология, +остър бронхит, +синузит, хепатит B1 Нарушения на неутропения, анемия, нарушения преходно късна кръвта и лимфната левкопения,+фебрилна +панцитопения,+гранулоцитопе на коагулацията повишение на серумните неутропения4 система неутропения,+тромбоцито ния , апластичнаанемия, нива на IgM4 пения хемолитична анемия, лимфаденопа тия Нарушения на реакции, свръхчувствите анафилаксия синдром на свързана с имунната свързани с лност туморен инфузията, система инфузията5, разпад, остра обратима ангиоедем синдром на тромбоцитопен освобождава ия5 не на цитокини5, серумна болест Нарушения на метаболизма и храненето хипергликемия, намаление на теглото, периферен оток, оток на лицето, увеличение на LDH,хипокалциемия Психични нарушения депресия,нервност Нарушения на парестезия, дизгеузия периферна краниална нервната хипоестезия, невропатия, невропатия, система ажитация, парализа на загуба на друга безсъние, лицевия сетивност6 вазодилатация, нерв6 замайване, тревожност Нарушения на очите нарушения насълзоотделянет о, конюнктивит тежкоувреждане на зрението6 Системо-органни класове по MedDRA Много чести Чести Нечести Редки Много редки С неизвестна честота Нарушения на ухото и лабиринта шум в ушите, болка в ушите загуба на слуха6 Сърдечни +миокарден +левокамерна тежки сърдечна нарушения инфаркт5и7, недостатъчно сърдечни недостатъч аритмия,+предсърдно ст,+надкамерна нарушения 5и7 ност5и7 мъждене, тахикардия, тахикардия, +камерна +сърдечно тахикардия, нарушение +стенокардия,+миокардна исхемия, брадикардия Съдови хипертония, васкулит нарушения ортостатична (предимно хипотония, кожен), хипотония левкоцитокла стичен васкулит Респираторни, бронхоспазъм5, астма, интерстициал дихателна белодробни гръдни и респираторно облитериращ на недостатъч инфилтрати медиастинални заболяване, бронхиолит, белодробна ност5 нарушения болка в белодробно болест8 гърдите, нарушение, диспнея, хипоксия засилена кашлица, ринит Стомашно- гадене повръщане, раздуване на перфорация чревни диария, корема на стомашно- нарушения коремна болка, чревния дисфагия, тракт8 стоматит, запек, диспепсия, анорексия, дразнене в гърлото Нарушения на сърбеж, уртикария, тежки кожата и обрив, изпотяване, булозни подкожната +алопеция нощно кожни тъкан изпотяване,+нарушение на реакции,синдром на кожата Stevens- Johnson токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell)8 Нарушения на хипертонус, мускуло- миалгия, скелетната артралгия, система и болка в гърба, съединителната болка в шията, тъкан болка Нарушения на бъбречна бъбреците и недостатъч пикочните ност5 пътища Системо-органни класове по MedDRA Много чести Чести Нечести Редки Много редки С неизвестна честота Общи фебрилитет, туморна болка, болка на нарушения и студени зачервяване на мястото на ефекти на тръпки, кожата, инфузия мястото на астения, неразположени приложение главоболие е, простуден синдром, +умора, +треперене, +мултиорганна недостатъчност 5 Изследвания понижени нива на IgG За всеки термин, честотата се основава на реакции от всички степени (от леки до тежки), с изключение на термините, отбелязани с "+", при които честотата се основава само на тежките реакции (≥ от степен 3 по критериите за обща токсичност на NCI). Съобщава се само най-високата честота, наблюдавана в изпитванията.1 включва реактивиране и първични инфекции; честотата се основава на схема на лечение R-FC при рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ.2 вижте и раздел „Инфекции“ по-долу.3 наблюдавано по време на постмаркетинговото проследяване4 вижте и раздел „Хематологични нежелани реакции“ по-долу.5 вижте и раздел „Реакции, свързани с инфузията“ по-долу. Рядко се съобщават случаи с летален изход.6 признаци и симптоми на краниална невропатия. Възникват по различно време до няколко месеца след приключване на терапията с MabThera.7 наблюдавани главно при пациенти с предшестващи сърдечни състояния и/или кардиотоксична химиотерапия и са свързани предимно с реакции, свързани с инфузията.8 включва случаи с летален изход. Следните термини се съобщават като нежелани реакции по време на клиничните изпитвания, но са съобщавани с подобна или по-ниска честота в групите с MabThera в сравнение с контролните групи: хематотоксичност, неутропенична инфекция, инфекция на пикочните пътища, сензорно нарушение, пирексия.
Признаци и симптоми, предполагащи реакция, свързана с инфузията, се съобщават при над 50% от пациентите при клиничните изпитвания, включващи MabThera интравенозна лекарствена форма, и са наблюдавани предимно по време на първата инфузия, обикновено през първите един до два часа. Тези симптоми включват главно: фебрилитет, втрисане и студени тръпки. Други симптоми включват: зачервяване на кожата, ангиоедем, бронхоспазъм, повръщане, гадене, уртикария/обрив, умора, главоболие, дразнене в гърлото, ринит, сърбеж, болка, тахикардия, хипертония, хипотония, диспнея, диспепсия, астения и признаци на синдром на туморен разпад. Тежки реакции, свързани с инфузията (като бронхоспазъм, хипотония), възникват при до 12% от случаите. Други реакции, съобщавани в някои случаи, са миокарден инфаркт, предсърдно мъждене, белодробен оток и остра обратима тромбоцитопения.
Обостряне на предхождащи сърдечни заболявания като стенокардия или застойна сърдечна недостатъчност, или тежки сърдечни нарушения (сърдечна недостатъчност, миокарден инфаркт, предсърдно мъждене), белодробен оток, мултиорганна недостатъчност, синдром на туморен разпад, синдром на освобождаване на цитокини, бъбречна недостатъчност и дихателна недостатъчност се съобщават по-рядко или са с неизвестна честота. Честотата на симптомите, свързани с инфузията, намалява значително при последващите инфузии и е <1% при пациентите към осмия цикъл на лечение с MabThera или съдържащо MabThera.
Описание на избрани нежелани реакции
Инфекции
MabThera предизвиква изчерпване на В-клетките при около 70 -80% от пациентите, но се свързва с намаляване на серумните имуноглобулини само при малък брой пациенти.
Локализирани кандидозни инфекции, както и херпес зостер, се съобщават с по-висока честота в групата на лечение, включващо MabThera, при рандомизирани проучвания. Тежки инфекции се съобщават при около 4% от пациентите, лекувани самостоятелно с MabThera. По-висока обща честота на инфекции, включително инфекции степен 3 или 4, е наблюдавана по време на поддържащо лечение с MabThera до 2 години, в сравнение с групата на наблюдение. Няма кумулативна токсичност по отношение на инфекциите, които се съобщават по време на 2-годишния период на лечение. Освен това, по време на лечение с MabThera се съобщават и други сериозни вирусни инфекции - нововъзникнали, повторно активирани или обострени, някои от които фатални. Повечето от пациентите са получавали MabThera в комбинация с химиотерапия или като част от трансплантация на хемопоетични стволови клетки. Пример за тези сериозни вирусни инфекции са инфекциите, причинени от херпесните вируси (Cytomegalovirus, Varicella Zoster Virus и Herpes Simplex Virus), JC вирус (ПМЛ), ентеровирус (менингоенцефалит) и вируса на хепатит C (вж. точка 4.4.). По време на клиничните изпитвания се съобщават също случаи на фатална ПМЛ след прогресия на заболяването и повторно лечение. Съобщават се случаи на повторно активиране на хепатит B, повечето от които при пациенти, получаващи MabThera в комбинация с цитотоксична химиотерапия.
Наблюдавана е прогресия на сарком на Kaposi при пациенти с предшестващ сарком на Kaposi с експозиция на MabThera. Тези случаи са възникнали при неодобрени показания и повечето от пациентите са били HIV положителни.
Хематологични нежелани реакции
При клинични изпитвания с монотерапия с MabThera в продължение на 4 седмици при малка част от пациентите са наблюдавани хематологични отклонения, които обикновено са били леки и обратими. Съобщава се за тежка неутропения (степен 3/4) при 4,2%, анемия при 1,1% и тромбоцитопения при 1,7% от пациентите. По време на поддържащата терапия с MabThera в продължение на до 2 години, левкопения (5% спрямо 2%, степен 3/4) и неутропения (10% спрямо 4%, степен 3/4) се съобщават с по-висока честота в сравнение с групата на наблюдение. Честотата на тромбоцитопенията е била ниска (<1%, степен 3/4) и не са наблюдавани разлики между групите на лечение. В хода на лечението при проучвания с MabThera в комбинация с химиотерапия, левкопения степен 3/4 (R-CHOP 88% спрямо CHOP 79%), неутропения (R-CVP 24% спрямо CVP 14%; R-CHOP 97% спрямо CHOP 88%),обикновено се съобщават с по-висока честота, отколкото само при химиотерапия. По-високата честота на неутропения при пациенти, лекувани с MabThera и химиотерапия, обаче, не е свързана с по-висока честота на инфекции и инфестации в сравнение с пациентите, лекувани само с химиотерапия. Не се съобщават разлики в честотата на анемия. Има съобщения за случаи на късна неутропения, възникнала след повече от четири седмици след последната инфузия на MabThera.
В проучвания с MabThera при пациенти с макроглобулинемия на Waldenström са наблюдавани преходни повишения на серумните нива на IgM след започване на лечението, което може да бъде свързано с хипервискозитет и сродни симптоми. Преходното повишение на IgM обикновено се връща поне към изходното ниво в рамките на 4 месеца.
Сърдечносъдови нежелани реакции
Сърдечносъдови реакции по време на клиничните изпитвания с монотерапия с MabThera се съобщават при 18,8% от пациентите, като най-често съобщаваните събития са хипотония и хипертония. Съобщават се случаи на аритмия степен 3 или 4 (включително камерна и надкамерна тахикардия) и стенокардия по време на инфузията. По време на поддържащата терапия, честотата на сърдечни нарушения степен 3/4 е сравнима при пациентите, лекувани с MabThera, и пациентите на наблюдение. Сърдечните събития се съобщават като сериозни нежелани реакции (включително предсърдно мъждене, миокарден инфаркт, левокамерна недостатъчност, миокардна исхемия) при 3% от пациентите, лекувани с MabThera, в сравнение с до <1% от пациентите на наблюдение. При проучванията, оценяващи MabThera в комбинация с химиотерапия, честотата на сърдечни аритмии степен 3 и 4, предимно надкамерни аримии, като тахикардия и предсърдно мъждене/трептене, е по-висока в R-CHOP групата (14 пациенти, 6,9%) в сравнение с CHOP групата (3 пациенти, 1,5%). Всички тези аритмии са възникнали или във връзка с инфузията на MabThera, или са били свързани с предразполагащи състояния като фебрилитет, инфекция, остър миокарден инфаркт или предшестващо респираторно или
сърдечносъдово заболяване. Не е наблюдавана разлика между групата с R-CHOP и с CHOP по отношение на честотата на други сърдечни събития степен 3 и 4, включително сърдечна недостатъчност, миокардно заболяване и прояви на исхемична болест на сърцето.
Дихателна система
Има съобщения за случаи на интерстициална белодробна болест, някои от които завършили фатално.
Неврологични нарушения
По време на периода на лечение (фаза на индукционно лечение, състояща се от R-CHOP за най-много осем цикъла), четирима пациенти (2%), лекувани с R-CHOP, всички със сърдечносъдови рискови фактори, са получили тромбоемболични мозъчно-съдови инциденти по време на първия цикъл на лечение. Не е имало разлика между групите на лечение по отношение на честотата на другите тромбоемболични събития. Напротив, трима пациенти (1,5%) в групата с CHOP са получили мозъчно-съдови събития, като всички са възникнали в периода на проследяване.
Съобщават се случаи на синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES) / синдром на обратима постериорна левкоенцефалопатия (RPLS). Признаците и симптомите включват зрителни нарушения, главоболие, гърчове и променен психичен статус, със или без свързана хипертония. Поставянето на диагноза PRES/RPLS изисква потвърждение с образна диагностика на мозъка. При съобщените случаи са съществували известни рискови фактори за PRES/RPLS, включително съпътстващи заболявания на пациентите, хипертония, имуносупресивна терапия и/или химиотерапия.
Стомашно-чревни нарушения
Перфорация на стомашно-чревния тракт, в някои случаи водеща до смърт, е наблюдавана при пациенти, получаващи MabThera при лечение на неходжкинов лимфом (НХЛ). В повечето от тези случаи MabThera е прилаган с химиотерапия.
Нива на IgG
При клиничното изпитване, оценяващо поддържащото лечение с MabThera при рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом, медианата на нивата на IgG е била под долната граница на нормата (ДГН) (<7 g/l) след въвеждащо лечение, както в групата на наблюдение, така и в групата на MabThera. В групата на наблюдение, медианата на нивата на IgG след това се е повишила над ДГН, но е останала непроменена в групата на MabThera.
Процентът на пациентите с нива на IgG под ДГН е бил около 60% в групата на MabThera през
2-годишния период на лечение, докато в групата на наблюдение е намалял (36% след 2 години).
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Много рядко се съобщава за токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) и синдром на
Stevens-Johnson, някои от които с летален изход.
Субпопулации пациенти - монотерапия с MabThera
Старческа възраст (на и над 65 години):
Честотата на нежелани реакции от всякаква степен и нежелани реакции степен 3/4 е подобна при пациентите в старческа възраст в сравнение с по-младите пациенти (под 65 години).
Масивно заболяване:
Наблюдавана е по-висока честота на нежелани реакции степен 3/4 при пациенти с масивно заболяване отколкото при пациенти без масивно заболяване (25,6% спрямо 15,4%). Честотата на нежелани реакции от всякаква степен е подобна в тези две групи.
Повторно лечение:
Процентът на пациентите, съобщаващи нежелани реакции по време на повторни курсове на лечение с MabThera, е подобен на процента пациенти, съобщаващи нежелани реакции при
първоначалната експозиция (за всички степени и нежелани реакции със степен 3/4). Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
От клиничните изпитвания при хора е налице ограничен опит с дози, по-високи от одобрената доза на интравенозната лекарствена форма на MabThera. Най-високата интравенозна доза на MabThera, изпитвана при хора досега е 5 000 mg (2 250 mg/m2), изпитвана в проучване с повишаване на дозата при пациенти с хронична лимфоцитна левкемия. Не са установени допълнителни сигнали по отношение на безопасността.
При пациентите, при които има предозиране, трябва да се извърши незабавно прекъсване на инфузията и трябва да се наблюдават внимателно.
На трима пациенти в изпитването SABRINA (BO22334) с MabThera лекарствена форма за подкожно приложение, е приложена интравенозно по невнимание, до максимална доза ритуксимаб 2 780 mg, без нежелани реакции.
Пациентите, при които има предозиране или грешка при лечението, трябва да се наблюдават внимателно.
При постмаркетингови условия се съобщават пет случая на предозиране на MabThera. В три случая не се съобщава за нежелано събитие. Двете съобщени нежелани събития са грипоподобни симптоми при доза 1,8 g ритуксимаб и фатална респираторна недостатъчност при доза 2 g ритуксимаб.
Фармакологични свойства - MabThera 1400 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, моноклонални антитела и конюгати антитяло-лекарство, АТС код: L01FA01
MabThera лекарствена форма за подкожно приложение съдържа рекомбинантна човешка хиалуронидаза (rHuPH20), ензим, който се използва за повишаване на дисперсията и абсорбцията на едновременно приложени вещества при подкожно приложение.
Механизъм на действие
Ритуксимаб се свързва специфично с трансмембранен антиген, CD20 - негликозилиран фосфопротеин, локализиран върху пре-В и зрели В-лимфоцити. Антигенът се експресира върху
>95% от всички В-клетки при неходжкинови лимфоми.
CD20 се открива едновременно върху нормални и злокачествени В-клетки, но не и върху хемопоетични стволови клетки, про-В-клетки, нормални плазмоцити или други нормални тъкани. Този антиген не се интернализира при свързване с антитела и не се отделя от клетъчната повърхност. CD20 не циркулира в плазмата като свободен антиген и поради това не се конкурира за свързването с антитяло.
Областта (домейнът) Fab на ритуксимаб се свързва с CD20 антигена на В-лимфоцитите, а Fc областта (домейнът) може да включи ефекторната функция на имунната система, като медиира
В-клетъчното лизиране. Вероятните механизми на ефектор-медиирано клетъчно лизиране включват комплемент-зависима цитотоксичност (CDC), дължаща се на C1q свързване, и антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност (ADCC), медиирана от един или повече от Fcγ рецепторите върху повърхността на гранулоцитите, макрофагите и NK-клетките. Доказано е, че свързването на ритуксимаб с CD20 антигена върху В-лимфоцитите индуцира клетъчна смърт чрез апоптоза.
Фармакодинамични ефекти
Броят на периферните В-клетки спада под нормата след завършването на първата доза на MabThera. При пациенти, лекувани за хематологично злокачествено заболяване, възстановяването на В-клетките започва в рамките на 6 месеца от лечението, и обикновено те се връщат към нормалните нива до 12 месеца след завършване на лечението, въпреки че при някои пациенти може да е необходимо повече време (медиана на времето за възстановяване 23 месеца за постиндукционна терапия). При пациенти с ревматоиден артрит е наблюдавано
незабавно намаление на В-клетките в периферната кръв след две инфузии с 1 000 mg MabThera, разделени през интервал от 14 дни. Броят на периферните В-клетки в кръвта започва да се повишава от 24-та седмица, като при повечето пациенти данни за нормализиране са установени към 40-та седмица, независимо дали MabThera се прилага като монотерапия или в комбинация с метотрексат.
Клинична ефикасност и безопасност
Клинична ефикасност и безопасност с MabThera лекарствена форма за подкожно приложение при неходжкинов лимфом
Клиничнна ефикасност и безопасност на MabThera лекарствена форма за подкожно приложение при неходжкинов лимфом се основава на данни от едно изпитване фаза III (SABRINA BO22334) при пациенти с фоликуларен лимфом (ФЛ) и едно изпитване за установяване на дозата/потвърждаване на дозата фаза Ib (SparkThera BP22333) при пациенти с ФЛ. Резултатите от изпитване BP22333 са представени в точка 5.2.
Изпитване BO22334 (SABRINA)
Проведено е едно двуетапно, международно, многоцентрово, рандомизирано, контролирано, отворено изпитване фаза III при пациенти с нелекуван фоликуларен лимфом, за изследване на не по-лош фармакокинетичен профил, заедно с не по-лоша ефикасност и безопасност на MabThera лекарствена форма за подкожно приложение в комбинация с CHOP или CVP, спрямо MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение в комбинация с CHOP или CVP.
Целта на първия етап е да се установи подкожна доза на ритуксимаб, която води до сравними серумни нива на Ctrough с MabThera лекарствена форма за подкожно приложение, в сравнение с интравенозната лекарствена форма на MabThera, когато се прилага като част от индукционно лечение през 3 седмици (вж. точка 5.2). Етап 1 включва нелекувани преди това пациенти (n=127) с CD20 позитивен фоликуларен лимфом (ФЛ) степен 1, 2 или 3а.
Целта на етап 2 е да се предоставят допълнителни данни за ефикасност и безопасност за подкожно приложение на ритуксимаб, в сравнение с ритуксимаб интравенозно, като се използва подкожната доза 1 400 mg, установена в етап 1. В етап 2 са включени нелекувани преди това пациенти с CD20 позитивен фоликуларен лимфом степен 1, 2 или 3а (n=283).
Общият дизайн на изпитването е идентичен при двата етапа, а пациентите са рандомизирани в следните две групи на лечение:
-
MabThera лекарствена форма за подкожно приложение (n=205): първи цикъл с MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение плюс 7 цикъла с MabThera лекарствена форма за подкожно приложение в комбинация с до 8 цикъла CHOP или CVP химиотерапия, прилагани на всеки 3 седмици.
MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение е използвана в стандартната доза 375 mg/m2 телесна повърхност.
MabThera лекарствена форма за подкожно приложение е прилагана като фиксирана доза
1 400 mg.
Пациентите, постигнали поне частично повлияване (PR), са включени на поддържаща терапия с MabThera лекарствена форма за подкожно приложение веднъж на всеки 8 седмици в продължение на 24 месеца.
-
MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение (n=205): 8 цикъла с MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение, в комбинация с до 8 цикъла CHOP или CVP химиотерапия, прилагани на всеки 3 седмици.
MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение е използвана в стандартната доза 375 mg/m2 телесна повърхност.
Пациентите, постигнали поне PR, са включени на поддържаща терапия с MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение веднъж на всеки 8 седмици в продължение на 24 месеца.
Ключовите резултати за ефикасност при сборния анализ на 410 пациенти в изпитването
SABRINA етапи 1 и 2, са представени в Tаблица 2
Таблица 2 Резултати за ефикасност за SABRINA (BO22334) (Intent to Treat популация)
| Сборни етапи 1 и 2N = 410 | |||
| Ритуксимаб лекарствена форма за интравенозно приложение(n=205) | Ритуксимаб лекарствена форма за подкожно приложение (n=205) | ||
| ORRа | Оценка | 84,9% (n=174) | 84,4% (n=173) |
| 95% CI | [79,2%, 89,5%] | [78,7%, 89,1%] | |
| CRRа | Оценка | 31,7% (n=65) | 32,2% (n=66) |
| 95% CI | [25,4%, 38,6%] | [25,9%, 39,1%] | |
| PFSб | Процент с PFS събитие | 34,6% (n = 71) | 31,7% (n = 65) |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,90 [0,64%, 1,26%] | ||
ORR – Oбща степен на повлияване
CRR – Степен на пълно повлияване
PFS – Преживяемост без прогресия (процент със събитие, прогресия на заболяването/рецидив или смърт по каквато и да е причина)
a – в края на индукциятаб – по време на окончателния анализ (медиана на проследяване 58 месеца)
Експлоративните анализи показват, че степента на повлияване сред подгрупите в зависимост от телесна повърхност (body surface area, ПТП), химиотерапия и пол, не се различава особено от ITT популацията.
Имуногенност
Данните от програмата за разработване на MabThera лекарствена форма за подкожно приложение показват, че образуването на анти-ритуксимаб антитела след подкожно приложение е сравнимо с наблюдаваното след интравенозно приложение. В изпитването SABRINA (BO22334), честотата на индуцирани от лечението/повишени анти-ритуксимаб антитела е ниска и подобна в групите на интравенозно и подкожно приложение (съответно 1,9% спрямо 2%). Честотата на индуцирани от лечението/повишени анти-rHuPH20 антитела е 8% в групата на интравенозно приложение, в сравнение с 15% в групата на подкожно приложение и нито един от пациентите с положителен резултат за анти-rHuPH20 антитела, не е имал положителен резултат за неутрализиращи антитела.
Общият процент пациенти, за които е установено, че имат анти-rHuPH20 антитела, остава в общи линии постоянен в двете кохорти през периода на проследяване. Клиничното значение на образуването на анти-ритуксимаб антитела или анти-rHuPH20 антитела след лечение с MabThera лекарствена форма за подкожно приложение не е известно. Няма очевидно влияние на наличието на анти-ритуксимаб или анти-rHuPH20 антитела върху безопасността или ефикасността.
Клиничната ефикасност и безопасност с MabThera концентрат за инфузионен разтвор при неходжкинов лимфом
Фоликуларен лимфом
Начално лечение в комбинация с химиотерапия
В едно отворено рандомизирано изпитване, общо 322 нелекувани преди това пациенти с фоликуларен лимфом са били рандомизирани да получават СVР химиотерапия (циклофосфамид 750 mg/m2, винкристин 1,4 mg/m2 до максимум 2 mg на Ден 1-ви и преднизолон 40 mg/m2 дневно в дните от 1-ви до 5-ти) през 3 седмици в продължение на
8 цикъла или 375 mg/m2 MabThera в комбинация с СVР (R-CVP). MabThera е прилаган през първия ден от всеки цикъл на лечение. Общо 321 пациенти (162 с R-CVP, 159 с СVР) са получили лечение и са анализирани за ефикасност на лечението. Медианата на периода на проследяване на пациентите е била 53 месеца. R-CVP е довела до значително по-голяма полза в сравнение с СVР по отношение на първичната крайна точка, времето до неуспех на лечението (27 месеца срещу 6,6 месеца, р < 0,0001, логаритмично трансформиран ренков тест). Процентът на пациенти с туморен отговор (CR, CRu, PR) е значително по-висок (р < 0,0001 Chi-Square тест) в групата с R-CVP (80,9%) в сравнение с групата с СVР (57,2%). Лечението с R-CVP значимо е удължило времето до прогресия на заболяването или смърт в сравнение с CVP, съответно 33,6 месеца и 14,7 месеца (p < 0,0001, логаритмично трансформиран ренков тест ).
Медианата на продължителността на повлияване е 37,7 месеца в групата с R-CVP и 13,5 месеца в групата с СVР (р < 0,0001, логаритмично трансформиран ренков тест).
Между групите на лечение има значима клинична разлика по отношение на общата преживяемост (p = 0,029, логаритмично трансформиран ренков тест стратифициран по център): степента на преживяемост на 53-ия месец е 80,9% при пациентите в групата на R-CVP в сравнение със 71,1% при пациентите в групата на CVP.
Резултатите от три други рандомизирани изпитвания, които използват MabThera в комбинация с химиотерапевтични схеми, различни от CVP (CHOP, MCP, CHVP/интерферон-α), са показали също значимо подобрение в степента на повлияване, показателите, зависими от времето и общата преживяемост. Основните резултати от всичките четири проучвания са обобщени в Таблица 3.
Таблица 3 Обобщение на основните резултати от четири рандомизирани изпитвания фаза III, оценяващи ползата от MabThera при различни химиотерапевтични схеми при фоликуларен лимфом
| Изпитване | Лечение,n | Медиана на периода на проследяване, месеци | Обща степен на повлияване (ORR),% | CR,% | Медиана наTTF/PFS/ EFSмесеци | Степен на OS,% |
| M39021 | CVP, 159R-CVP, 162 | 53 | 5781 | 1041 | Медиана на TTP:14,733,6P < 0,0001 | 53 месеца71,180,9p = 0,029 |
| GLSG’00 | CHOP, 205 R-CHOP, 223 | 18 | 9096 | 1720 | Медиана на TTF: 2,6 годиниНе е достигнатоp < 0,001 | 18 месеца9095p = 0,016 |
| OSHO-39 | MCP, 96R-MCP, 105 | 47 | 7592 | 2550 | Медиана на PFS:28,8Не е достигнатоp < 0,0001 | 48 месеца7487p = 0,0096 |
| FL2000 | CHVP-IFN, 183R-CHVP-IFN, 175 | 42 | 8594 | 4976 | Медианa на EFS:36Не е достигнатоp < 0,0001 | 42 месеца8491p = 0,029 |
EFS – Преживяемост без събития TTP – Време до прогресия или смърт PFS – Преживяемост без прогресия TTF – Време до неуспех на лечението
OS степен – Степен на преживяемост по време на анализа
Поддържаща терапия
Нелекуван фоликуларен лимфом
В едно проспективно, отворено, международно, многоцентрово изпитване фаза III
1193 пациенти с нелекуван авансирал фоликуларен лимфом са получили индукционна терапия с R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) или R-FCM (n = 44) според избора на изследователите.
Общо 1078 от пациентите са се повлияли от индукционната терапия, от които 1018 са рандомизирани за поддържащо лечение с MabThera (n = 505) или за наблюдение (n = 513). Двете групи на лечение са добре балансирани по отношение на изходните характеристики и статуса на заболяването. Поддържащото лечение с MabThera се състои от еднократна инфузия на MabThera с 375 mg/m2 телесна повърхност, прилагана през 2 месеца до прогресия на заболяването или за максимален период от две години.
Предварително определеният първичен анализ е проведен при медиана на времето на наблюдение 25 месеца от рандомизирането, поддържащата терапия с MabThera е довела до клинично и статистически значимо подобрение на първичната крайна точка, оценена от изследователя преживяемост без прогресия (PFS), в сравнение с наблюдението при пациентите с нелекуван дотогава фоликуларен лимфом (Таблица 4).
Значима полза от поддържащото лечение с MabThera е наблюдавана също и при вторичните крайни точки – преживяемост без събития (EFS), време до следващото антилимфомно лечение (TNLT), време до следващата химиотерапия (TNCT) и обща степен на повлияване (ORR) в първичния анализ (Таблица 4).
Данните от разширеното проследяване на пациенти в проучването (медиана на проследяване 9 години) потвърждават дългосрочната полза от поддържаща терапия с MabThera по отношение на PFS, EFS, TNLT и TNCT (Таблица 4).
Таблица 4 Пеглед на резултатите за ефикасност при поддържаща терапия с MabThera спрямо наблюдение, при определения по протокол първичен анализ и след 9 години медиана на проследяване (краен анализ)
| Първичен анализ(медиана на проследяване: 25 месеца) | Краен анализ(медиана на проследяване: 9,0години) | |||
| НаблюдениеN=513 | MabTheraN=505 | НаблюдениеN=513 | MabTheraN=505 | |
| Първична крайна точка за ефикасност | ||||
| Преживяемост безпрогресия (медиана) | NR | NR | 4,06 години | 10,49 години |
| log-rank p стойност | <0,0001 | <0,0001 | ||
| коефициент на риск (95% CI)намаление на риска | 0,50 (0,39, 0,64)50% | 0,61 (0,52, 0,73)39% | ||
| Вторична крайна точка за ефикасност | ||||
| Обща преживяемост(медиана) | NR | NR | NR | NR |
| log-rank p стойност | 0,7246 | 0,7948 | ||
| коефициент на риск (95% CI)намаление на риска | 0,89 (0,45, 1,74)11% | 1,04 (0,77, 1,40)-6% | ||
| Преживяемост без събития(медиана) | 38 месеца | NR | 4,04 години | 9,25 години |
| log-rank p стойност | <0,0001 | <0,0001 | ||
| коефициент на риск (95% CI)намаление на риска | 0,54 (0,43, 0,69)46% | 0,64 (0,54, 0,76)36% | ||
| TNLT (медиана) | NR | NR | 6,11 години | NR |
| log-rank p стойност | 0,0003 | <0,0001 | ||
| коефициент на риск (95% CI)намаление на риска | 0,61 (0,46, 0,80)39% | 0,66 (0,55, 0,78)34% | ||
| TNCT (медиана) | NR | NR | 9,32 години | NR |
| log-rank p стойност | 0,0011 | 0,0004 | ||
| коефициент на риск (95% CI)намаление на риска | 0,60 (0,44, 0,82)40% | 0,71 (0,59, 0,86)39% | ||
| Честота на общо повлияване* | 55% | 74% | 61% | 79% |
| p стойност от хи-квадраттест | <0,0001 | <0,0001 | ||
| съотношение на шансовете(95% CI) | 2,33 (1,73, 3,15) | 2,43 (1,84, 3,22) | ||
| Първичен анализ (медиана на проследяване: 25 месеца) | Краен анализ(медиана на проследяване: 9,0години) | |||
| НаблюдениеN=513 | MabThera N=505 | НаблюдениеN=513 | MabThera N=505 | |
| Честота на пълноповлияване (CR/CRu) * | 48% | 67% | 53% | 72% |
| p стойност от хи-квадрат тест | <0,0001 | <0,0001 | ||
| съотношение на шансовете(95% CI) | 2,21 (1,65, 2,94) | 2,34 (1,80, 3,03) | ||
*в края на поддържащата терапия/наблюдението; резултати от крайния анализ, основани на медиана на времето на проследяване 73 месеца.
NR: Не се достига към датата на заключване на базата данни на клиничното изпитване; TNCT: време до следващата химиотерапия; TNLT: време до следващото антилимфомно лечение.
Поддържащото лечение с MabThera дава сходна полза във всички предварително определени подгрупи: пол (мъже, жени), възраст (< 60 години, >= 60 години), FLIPI скор (<= 1, 2 или >= 3), индукционна терапия (R-CHOP, R-CVP или R-FCM) и независимо от качеството на отговора към индукционното лечение (CR, CRu или PR). Изследователските анализи на ползата от поддържащото лечение показват по-слабо изразен ефект при пациенти в старческа възраст (> 70 години), обаче размерът на извадката е малък.
Рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом
В едно проспективно, отворено, международно, многоцентрово изпитване фаза ІІІ
465 пациенти с рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом са рандомизирани като първа стъпка във въвеждаща терапия с CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон; n = 231) или MabThera плюс CHOP (R-CHOP, n = 234). Двете групи на лечение са добре балансирани по отношение на изходните характеристики и статуса на заболяването. Общо 334 пациенти, постигнали пълна или частична ремисия след въвеждащата терапия, са рандомизирани във втората стъпка за поддържащо лечение с MabThera (n = 167) или за наблюдение (n = 167). Поддържащата терапия с MabThera се състои от еднократна инфузия на MabThera в доза 375 mg/m2 телесна повърхност, приложена през 3 месеца до прогресия на заболяването или за максимален период от две години.
Крайният анализ на ефикасността включва всички пациенти, рандомизирани в двете части на изпитването. След медиана на времето на наблюдение от 31 месеца, при пациентите, рандомизирани във въвеждащата фаза, R-CHOP значимо е подобрил изхода на пациентите с рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом, в сравнение с CHOP (вж. Таблица 5).
Таблица 5 Въвеждаща фаза: преглед на резултатите по отношение на ефикасността на CHOP срещу R-CHOP (31 месеца медиана на времето на наблюдение)
| CHOP | R-CHOP | p-стойност | Намаление на риска1) | |
| Първична ефикасност | ||||
| ORR2) | 74% | 87% | 0,0003 | Na |
| CR2) | 16% | 29% | 0,0005 | Na |
| PR2) | 58% | 58% | 0,9449 | Na |
1) Оценките са изчислени с коефициенти на риск.
2) Последното туморно повлияване, оценено от изследователя. “Първичният” статистически тест за “повлияване” е trend тест на CR срещу PR срещу липса на отговор (p < 0,0001)
Съкращения: NA, няма данни; ORR: обща степен на повлияване; CR: пълно повлияване; PR: частично повлияване.
При пациентите, рандомизирани в поддържащата фаза на клиничното изпитване, медианата на времето за наблюдение е 28 месеца от рандомизирането за поддържане. Поддържащото лечение с MabThera е довело до клинично и статистически значимо подобрение на
първичния краен критерий, PFS, (време от рандомизирането в поддържащата фаза до рецидив, прогресия на заболяването или смърт) в сравнение с пациентите само за наблюдение (p < 0,0001 логаритмично трансформиран ренков тест). Медианата на PFS е 42,2 месеца в групата с поддържащо лечение с MabThera в сравнение с 14,3 месеца в групата за наблюдение. Като се използва cox регресионен анализ, рискът от прогресия на заболяването или смърт е намален с 61% с поддържащата терапия с MabThera в сравнение с групата за наблюдение (95% CI; 45% - 72%). Изчислените степени без прогресия по Kaplan-Meier на 12-ти месец са 78% в групата с поддържащо лечение с MabThera срещу 57% в групата за наблюдение. Анализът на общата преживяемост потвърждава значителната полза от поддържащата терапия с MabThera пред групата за наблюдение (p = 0,0039 логаритмично трансформиран ренков тест). Поддържащото лечение с MabThera намалява риска от смърт с 5% (95% CI; 22%-75%).
Таблица 6 Поддържаща фаза: преглед на резултатите по отношение на ефикасността на MabThera срещу наблюдение (28 месеца медиана на времето на наблюдение)
| Показател за ефикасност | Оценка по Kaplan-Meier медиана на времето до събитието(месеци) | Намаление на риска | |||
| Наблюде ние(N = 167) | MabThera (N = 167) | Log-Rank p-стойност | |||
| Преживяемост без прогресия (PFS) | 14,3 | 42,2 | < 0,0001 | 61% | |
| Обща преживяемост | NR | NR | 0,0039 | 56% | |
| Време до лечение на нов лимфом | 20,1 | 38,8 | < 0,0001 | 50% | |
| Преживяемост без заболяванеa | 16,5 | 53,7 | 0,0003 | 67% | |
| Анализ на подгрупите | |||||
| PFS | |||||
| CHOP | 11,6 | 37,5 | < 0,0001 | 71% | |
| R-CHOP | 22,1 | 51,9 | 0,0071 | 46% | |
| CR | 14,3 | 52,8 | 0,0008 | 64% | |
| PR | 14,3 | 37,8 | < 0,0001 | 54% | |
| OS | |||||
| CHOP | NR | NR | 0,0348 | 55% | |
| R-CHOP | NR | NR | 0,0482 | 56% | |
NR, не е достигнато; a: приложимо само при пациенти, достигащи CR
Ползата от поддържащото лечение с MabThera се потвърждава при всички анализирани подгрупи, независимо от схемата на въвеждане (CHOP или R-CHOP) или от качеството на повлияване на въвеждащото лечение (CR или PR) (Таблица 6). Поддържащата терапия с MabThera значително удължава медианата на PFS при пациенти, отговарящи на въвеждащо лечение с CHOP (медиана на PFS 37,5 месеца срещу 11,6 месеца, p < 0,0001), както и при отговарящите на въвеждане с R-CHOP (медиана на PFS 51,9 месеца срещу 22,1 месеца,
p = 0,0071). Въпреки че подгрупите са били малки, поддържащата терапия с MabThera осигурява значителна полза по отношение на общата преживяемост както при пациентите,
отговарящи на CHOP, така и при пациентите, отговарящи на R-CHOP, макар че е необходимо по-продължително проследяване, за да се потвърди това наблюдение.
Дифузен В-едроклетъчен неходжкинов лимфом
В едно рандомизирано отворено изпитване общо 399 пациенти в старческа възраст (на възраст от 60 до 80 години) с дифузен В-едроклетъчен лимфом, нелекувани преди това, са получили стандартна СНОР химиотерапия (циклофосфамид 750 mg/m2, доксорубицин 50 mg/m2, винкристин 1,4 mg/m2 до максимална доза 2 mg на Ден 1-ви и преднизолон 40 mg/m2 дневно в дните 1-ви - 5-ти) през 3 седмици за осем цикъла или MabThera 375 mg/m2 плюс CHOP (R-CHOP). MabThera е прилаган на ден първи от цикъла на лечението.
Крайният анализ на ефикасността включва всички рандомизирани пациенти (197 CHOP, 202 R-CHOP), а медианата на времето на проследяване е приблизително 31 месеца. Двете групи на лечение са били добре балансирани на изходно ниво по отношение на характеристиките и статуса на заболяването. Крайният анализ потвърждава, че лечението с R-CHOP е свързано с клинически и статистически значимо подобрение на продължителността на преживяемостта без събития (първичен показател за ефикасност, където събития са били смърт, рецидив или прогресия на лимфома или въвеждане на ново антилимфомно лечение) (р = 0,0001).
Изчислената медиана на продължителност на преживяемостта без събития по Kaplan-Meier е 35 месеца в групата с R-CHOP в сравнение с 13 месеца в групата с CHOP, което представлява намаление на риска с 41 %. На 24-ти месец изчислената обща преживяемост е 68,2% в групата с R-CHOP в сравнение с 57,4 % в групата с CHOP. Последващият анализ на продължителността на общата преживяемост, направен при медиана на продължителността на проследяване от
60 месеца, е потвърдил ползата от лечението с R-CHOP в сравнение с CHOP (р = 0,0071),
представляваща намаление на риска с 32 %.
Анализът на всички вторични показатели (степен на повлияване, преживяемост без прогресия, преживяемост без заболяване, продължителност на повлияване) потвърждава ефекта от лечението с R-CHOP в сравнение с CHOP. Степента на пълно повлияване след цикъл 8 е 76,2 % в групата с R-CHOP и 62,4 % в групата с CHOP (р=0,0028). Рискът от прогресия на заболяването е намален с 46 %, а рискът от рецидив – с 51 %.
Във всички подгрупи пациенти (пол, възраст, ІРІ, коригирана по възраст, степен по Ann Arbor, ECOG, β2-микроглобулин, LDH, албумин, В-симптоми, масивно заболяване, екстранодални локализации, засягане на костния мозък) съотношението на риска за преживяемост без събития и обща преживяемост (R-CHOP в сравнение с СНОР) е под 0,83 и 0,95 съответно. Лечението с R-CHOP е свързано с подобрение на изхода както при пациентите с висок риск, така и при тези с нисък риск според ІРІ, коригирана по възраст.
Клинико-лабораторни данни
При 67 пациенти, изследвани за НАМА, не се наблюдава отговор. От 356 пациенти, изследвани за ADA, положителни са били 1,1 % (4 пациенти).
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ритуксимаб във всички подгрупи на педиатричната популация при фоликуларен лимфом. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.
Абсорбция
Фармакокинетиката на ритуксимаб след прилагане на еднократна доза MabThera за подкожно приложение 375 mg/m2, 625 mg/m2 и 800 mg/m2 е сравнима с MabThera за интравенозно приложение в доза 375 mg/m2 при пациенти с ФЛ. След подкожно приложение, абсорбцията на
ритуксимаб е бавна, максимални концентрации се достигат около 3 дни след приложението. Въз основа на популационен ФК анализ е изчислена абсолютна бионаличност 64,6 %.
Експозицията на ритуксимаб нараства пропорционално на дозата за дозовия диапазон от 375 mg/m2 до 800 mg/m2 подкожно. Фармакокинетичните параметри, като клирънс, обем на разпределение и елиминационен полуживот, са сравними между двете лекарствени форми.
Изпитване BP22333 (SparkThera)
Двуетапно изпитване фаза Ib за изследване на фармакокинетиката, безопасността и поносимостта на MabThera лекарствена форма за подкожно приложение при пациенти с фоликуларен лимфом (ФЛ), като част от поддържащо лечение.
В етап 2, MabThera лекарствена форма за подкожно приложение с фиксирана доза 1 400 mg е прилагана като подкожна инжекция по време на поддържащо лечение, след най-малко един цикъл с MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение при пациенти с ФЛ, които са се повлияли от предишно лечение с MabThera за интравенозно приложение по време на индукцията.
Сравняването на данните за прогнозираната медиана на Cmax за MabThera лекарствена форма за подкожно приложение и за интравенозно приложение е обобщено в Таблица 7.
Таблица 7: Изпитване BP22333 (SparkThera): Абсорбция – Фармакокинетични параметри на MabThera за подкожно приложение в сравнение с MabThera за интравенозно приложение
| MabTheraподкожно | MabTheraинтравенозно | |
| Прогнозирана медианана Cmax (през 2мес) µg/ml | 201 | 209 |
| Прогнозирана медианана Cmax (през 3мес) µg/ml | 189 | 184 |
Медианата на Tmax при MabThera лекарствена форма за подкожно приложение е приблизително 3 дни, в сравнение с Tmax в края или близо до края на инфузията при интравенозната лекарствена форма.
Изпитване BO22334 (SABRINA)
MabThera лекарствена форма за подкожно приложение с фиксирана доза 1 400 mg е прилагана в продължение на 6 цикъла подкожно по време на индукцията на 3-седмични интервали след първи цикъл с MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение при нелекувани преди това пациенти с ФЛ в комбинация с химиотерапия. Серумната Cmax на ритуксимаб на цикъл 7 е сходна между двете групи на лечение, с геометрични средни (CV%) стойности съответно 250,63 (19,01) μg/ml и 236,82 (29,41) μg/ml за интравенозната и подкожната лекарствена форма, с получено геометрично средно съотношение (Cmax, SC/Cmax, IV) 0,941
(90% CI: 0,872, 1,015).
Разпределение/Елиминиране
Геометричната средна стойност на Ctrough и геометричната средна стойност на AUCτ от изпитванията BP22333 и BO22334 са обобщени в Таблица 8.
Таблица 8: Разпределение/Елиминиране - Фармакокинетични параметри на MabThera за подкожно приложение в сравнение с MabThera за интравенозно приложение
| Изпитване BP22333 (SparkThera) | ||||
| Геометрична средна Ctrough(през 2мес) µg/ml | Геометрична средна Ctrough(през 3мес) µg/ml | Геометрична средна AUCτцикъл 2 (през 2 мес)µg.ден /ml | Геометрична средна AUCτцикъл 2 (през 3 мес)µg.ден/ml | |
| MabThera лекарствена форма за подкожно приложение | 32,2 | 12,1 | 5430 | 5320 |
| MabThera лекарствена форма за интравенозноприложение | 25,9 | 10,9 | 4012 | 3947 |
| Изпитване BO22334 (SABRINA) | ||||
| Геометрични средни стойности на Ctrough на цикъл 8 преди дозатаµg/ml | Геометрични средни стойности на AUC на цикъл 7 µg.ден/ml | |||
| MabThera лекарственаформа за подкожно приложение | 134,6 | 3778 | ||
| MabThera лекарствена форма за интравенозноприложение | 83,1 | 2734 | ||
При един популационен фармакокинетичен анализ при 399 пациенти с фоликуларен лимфом, които са получавали подкожно и/или интравенозно MabThera, еднократно или многократно инфузии с MabThera като монотерапия или в комбинация с химиотерапия, популационните изчисления на неспецифичния клирънс (CL1), началния специфичен клирънс (CL2), вероятно с приноса на В клетките или туморното натоварване, и обема на разпределение в централния компартимент (V1) са съответно 0,200 l/ден, 0,398 l/ден и 4,54 l. Изчисленият медианен терминален елиминационен полуживот на MabThera лекарствена форма за подкожно приложение е 34 дни (граници 18,9 до 87,1 дни). Наборът от данни за анализ съдържа 8 163 количествени проби от 399 пациенти, на които ритуксимаб е прилаган подкожно и/или интравенозно в изпитване BO22334.
Специални популации
В клиничното изпитване BO22334 е наблюдаван ефект между размера на тялото и съотношенията на експозицията в цикъл 7 между ритуксимаб лекарствена форма за подкожно приложение 1 400 mg през 3 седмици и ритуксимаб лекарствена форма за интравенозно приложение 375 mg/m2 през 3 седмици, със съотношения на Ctrough 2,29, 1,31, и 1,41 съответно при пациенти с малка, средна и голяма телесна повърхност (ПТП) (малка ПТП ≤ 1,70 m2,
1,70 m2 < средна ПТП < 1,90 m2, голяма ПТП ≥ 1,90 m2). Съответстващите съотношения на AUCτ са 1,66, 1,17 и 1,32.
Няма данни за клинично значима зависимост на фармакокинетиката на ритуксимаб от възрастта и пола.
Анти-ритуксимаб антитела са установени само при 22 пациенти и не са довели до клинично значимо повишаване на клирънса при стационарно състояние.
Фармацевтични данни - MabThera 1400 mg
Рекомбинантна човешка хиалуронидаза (rHuPH20) Хистидин
Хистидин хидрохлорид монохидрат
α,α-трехалоза дихидрат Метионин
Полисорбат 80 (Е433) Вода за инжекции
Не са наблюдавани несъвместимости между MabThera лекарствена форма за подкожно приложение и материала за спринцовка от полипропилен или поликарбонат или неръждаемата стомана на иглите за прехвърляне и инжектиране и полиетиленовите Луер конусовидни запушалки.
Неотворен флакон
3 години
След първо отваряне
След прехвърляне от флакона в спринцовката, разтворът на MabThera лекарствена форма за подкожно приложение е физично и химично стабилен в продължение на 48 часа при 2°C – 8°C и след това в продължение на 8 часа при 30°C на разсеяна дневна светлина.
От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, приготвянето трябва да се извърши при контролирани и валидирани асептични условия. Времето и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя.
Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява. Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след първоначално отваряне на лекарствения продукт вижте точка
6.3.
Флакон от прозрачно стъкло тип І със запушалка от бутилова гума, с алуминиева обкатка и розов пластмасов отчупващ се диск, съдържащ 1 400 mg/11,7 ml ритуксимаб.
Всяка картонена опаковка съдържа един флакон.
MabThera се доставя в стерилни, апирогенни флакони за еднократна употреба, без консерванти. Използвайте стерилни игла и спринцовка, за да приготвите MabThera. Върху флаконите има отлепващ се стикер, на който са отбелязани количеството на активното вещество в дозова единица, пътят на въвеждане и показанието. Преди употреба стикерът трябва да се отлепи от флакона и да се залепи върху спринцовката. Следните точки трябва стриктно да се спазват по отношение на използването и изхвърлянето на спринцовки и други остри медицински инструменти:
-
Иглите и спринцовките не трябва да се използват повторно.
-
Поставете всички използвани игли и спринцовки в контейнер за остри отпадъци (непробиваем контейнер за еднократна употреба).
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C82.1: Смесен, дребноклетъчен с назъбени ядра и едроклетъчен, фоликуларен,
C82.2: Едроклетъчен, фоликуларен,
C82.7: Други видове на фоликуларен нехочкинов лимфом,
C82.9: Фоликуларен нехочкинов лимфом, неуточнен,
C83.2: Смесен, дребноклетъчен и едроклетъчен (дифузен),
C83.3: Едроклетъчен (дифузен),
C83.9: Дифузен нехочкинов лимфом, неуточнен