Cimzia 200 mg - Solution for injection

Фармакотерапевтична група: имуносупресори, инхибитори на тумор-некротизиращия фактор алфа (TNFα), ATC код: L04AB05.

Механизъм на действие

Cimzia има висок афинитет към човешкия TNFα и се свързва с KD на 90 pM. TNFα е ключов провъзпалителен цитокин, с основна роля в процеса на възпалението. Cimzia селективно неутрализира TNFα (IC⁹⁰ от 4 ng/ml за инхибирането на човешкия TNFα при in vitro анализ върху L929 цитотоксичността при фибросарком при мишки), но не неутрализира лимфотоксин α (TNFβ).

Установено е, че Cimzia има дозозависимо действие по отношение на неутрализиране на мембранно свързвания и разтворимия човешки TNFα . Инкубирането на моноцитите с цертолизумаб пегол води до дозозависимо инхибиране на липополизахарид (LPS)-индуцираното образуване на TNFα и IL1β в човешките моноцити.

Cimzia не съдържа кристализиращ фрагмент (Fc участък), който нормално присъства в пълното антитяло, в резултат на което не свързва комплемента или не води до антитяло зависима клетъчномедиирана цитотоксичност in vitro. Тя не индуцира апоптоза in vitro на взетите от периферна човешка кръв моноцити или лимфоцити, или дегранулация на неутрофилите. Cimzia не се свързва с ревматоиден фактор (RF, автоантитяло, което взаимодейства с Fc областта на IgG), не образува имунни комплекси с RF и не е обект на RF-зависим клирънс от макрофаги in vitro.

Клинична ефикасност

Ревматоидeн артрит

Ефикасността и безопасността на Cimzia е оценена в 2 рандомизирани, плацебо контролирани, двойнослепи клинични изпитвания при пациенти ≥ 18-годишна възраст с ревматоиден артрит, диагностицирани съгласно критериите на Американския колеж по ревматология (ACR), RA-I (RAPID 1) и RA-II (RAPID 2). Всеки от пациентите е имал ≥ 9 подути и болезнени стави и активен ревматоиден артрит (RA) най-малко 6 месеца преди включването в изпитването.

Cimzia е прилагана подкожно в комбинация с перорален MTX за минимум 6 месеца в постоянни дози от поне 10 mg седмично за 2 месеца и в двете изпитвания. Няма опит с приложението на Cimzia в комбинация с други DMARDs, различни от MTX.

Ефикасността и безопасността на Cimzia е оценена в DMARD-наивни възрастни пациенти с активен RA в рандомизирано, плацебо-контролирано, двойносляпо клинично изпитване

(C-EARLY). Пациентите от изпитването C-EARLY са били на възраст ≥ 18 години и всеки с ≥ 4 подути и болезнени стави, както и трябва да са били диагностицирани с умерен до тежък активен и прогресиращ RA рамките на 1 година (както е определено по критериите за класификация от 2010 ACR / Европейската лига за борба с ревматизма (European League Against Rheumatism, EULAR)). Пациентите са имали средно време от диагноза при изходно ниво от 2,9 месеца и са били DMARD наивни (включително MTX). За двете рамена Cimzia и плацебо, MTX е иницииран на седмица 0 (10 mg/седмица), титриран до максималната поносима доза до седмица 8 (позволено е било min 15 mg/седмица, max 25 mg/седмица), като се поддържа през цялото изследване (средна доза MTX след седмица 8 за плацебо и Cimzia е съответно 22,3 mg/седмица и 21,1 mg/седмица).

Таблица 2 Описание на клиничните изпитвания

mTSS: modified Total Sharp Score (модифициран общ скор по Sharp)

*Трайна ремисия на седмица 52 се определя като DAS28[ESR]<2,6 както на Седмица 40, така и на Седмица 52.

Признаци и симптоми

Резултатите от клинични изпитвания RA-I и RA-II са представени в таблица 3. Статистически значимо по-големи ACR 20 и ACR 50 отговори са постигнати съответно от Седмица 1 и Седмица 2 в двете клинични изпитвания сравнение с плацебо. Отговорите са се запазили до седмица 52 (RA-I) и 24 (RA-II). От 783 пациенти първоначално рандомизирани на активно лечение в RA-I, 508 са били 52 седмици на плацебо контролирано лечение и са влезли в отворено разширение на изпитването. От тях 427 са преминали 2 години отворено проследяване и така са имали обща експозиция на Cimzia от 148 седмици. Наблюдавания ACR 20 ниво на отговор за този период е 91%. Намалението (RA-I) от изходното ниво в DAS28 (ESR) също е значително по-високо (p<0.001) на Седмица 52 (RA-I) и Седмица 24 (RA-II) сравнение с плацебо и поддържано през 2-те години в отвореното разширение на изпитването към RA-I.

Таблица 3 ACR отговор при клинични изпитвания RA-I и RA-II

Cimzia спрямо плацебо: * p≤0,01, ** p<0,001

а Основният клиничен отговор се дефинира като постигането на ACR 70 отговор при всяка оценка по време на непрекъснатия 6-месечен период

Wald p-стойностите са определени за сравнение на леченията при използването на логистична регресия с фактори за лечение и област.

Процентният отговор, базиран на броя индивиди, подпомага данните (n) в крайната точка и времевата точка, които може да са различни от N.

Изследването C-EARLY постига поставените първични и основни вторични крайни точки. Ключовите резултати от изследването са представени в таблица 4.

Таблица 4: Изследването C-EARLY: процент от пациентите в трайна ремисия и трайна ниска болестна активност на Седмица 52

*Първични крайни точки на изследване C-EARLY (до Седмица 52)

Пълен аналитичен набор, приспадане на неотговорилите за липсващите стойности.

**Cimzia+MTX спрямо плацебо+MTX: p<0,001

р-стойността е определена по логистичен регресионен модел с фактори за лечение, регион и време от диагностицирането с RA при изходното ниво (≤4 месеца срещу> 4 месеца)

Пациентите от групата на Cimzia + MTX са имали по-голямо намаление от изходното ниво на DAS28 (ESR) в сравнение с групата на плацебо + MTX, наблюдавано още на Седмица 2 и продължава до Седмица 52 (р <0,001 при всяко посещение). Оценките на ремисия (DAS28 (ESR) <2,6), статут на ниска активност на заболяването (DAS28 (ESR) ≤3,2), ACR50 и ACR70 при посещение доказва, че лечението с Cimzia + MTX довежда до по-бързи и по-големи отговори отколкото лечението с РВО + MTX. Тези резултати се подържат през 52 седмици лечение при DMARD-наивни пациенти.

Рентгенографски отговор

В RA-I, инхибирането на прогресията на структурното увреждане на ставите е оценено с помощта на рентгенография и показано чрез промяна в mTSS и неговите компоненти, ерозионният скор и скора на стеснението на ставното пространства (JSN), на Седмица 52, спрямо изходните стойности. Пациентите на Cimzia са показали значително по-малка рентгенографска прогресия спрямо пациентите на плацебо на Седмица 24 и Седмица 52

(вж. Таблица 5). В плацебо групата 52% от пациентите са нямали рентгенографска прогресия (mTSS ≤0,0) на седмица 52 в сравнение с 69% при групата на лечение с Cimzia 200 mg.

Таблица 5 Промени за 12 месеца в RA-I

От 783 пациенти, първоначално рандомизирани на активно лечение в RA-I 508, са били 52 седмици на плацебо контролирано лечение и са влезли в отворено разширение на изпитването. Устойчиво инхибиране на прогресията на структурното увреждане е наблюдавано в подгрупа от 449 от пациентите, преминали период от поне 2 години лечение с Cimzia (RA-I и отворено разширение на изпитването) и са притежавали оценими данни в 2-годишния срок.

В C-EARLY, Cimzia + MTX инхибира рентгенографската прогресия в сравнение с плацебо + MTX на Седмица 52 (вж. Таблица 6). В групата на плацебо + MTX, 49,7% от пациентите са нямали никаква рентгенографска прогресия (промяна в MTSs ≤0,5) на седмица 52 в сравнение с 70,3% в групата на Cimzia + MTX (р <0,001).

Таблица 6 Рентгенографски промени на седмица 52 в изпитване C-EARLY

Рентгенографски набор с линейна екстраполация.

* Hodges-Lehmann точка за оценка на промяната и 95% асимптотичен (Moses) доверителен интервал.

** Cimzia + MTX спрямо плацебо + MTX P <0,001. P-стойност е оценена по модела ANCOVA на категориите с лечение, регион, време от диагностицирането с RA при изходното ниво (≤4 месеца срещу> 4 месеца) като фактори, и категорията изходно ниво като ковариата.

Повлияване на физическата функция и резултати, свързани със здравето

В RA-I и RA-II пациентите, лекувани с Cimzia, съобщават за значително подобрение на физическата функция, оценено с помощта на Health Assessment Questionnaire – Disability

Index(HAQ-DI) и на умората (изтощението), съобщено по Fatigue Assessment Scale (FAS) още през седмица 1 до края на изпитванията в сравнение с плацебо. И в двете клинични изпитвания пациентите, лекувани с Cimzia, са съобщили значително по-големи подобрения в SF-36 Обобщения на физическата и умствената компонента и всички скор области.

Подобренията във физическата функция и свързано със здравето качество на живот (HRQoL) са поддържани през 2-те години в отвореното разширение на изпитване RA-I. Пациентите, лекувани с Cimzia, съобщават за значително подобрение в Work Productivity Survey (Изследване за прозивоителността на труда), в сравнение с плацебо.

В C-EARLY, пациентите лекувани с Cimzia + MTX докладват значителни подобрения, засягащи болката на Седмица 52 в сравнение с плацебо + MTX, както е оценено в оценката на пациента за артритната болка (Patient Assessment of Arthritis Pain, PAAP) - 48,5 срещу - 44,0 (стойност на най-малките квадрати) (р <0,05).

Клинично изпитване DoseFlex:

Ефикасността и безопасността на две схеми на приложение (200 mg на всеки 2 седмици и 400 mg на всеки 4 седмици) на Cimzia спрямо плацебо са оценени в 18-седмично отворено, с начален период без лечение, и 16-седмично рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване при възрастни пациенти с активен ревматоиден артрит, диагностициран по критериите на ACR, които са имали недостатъчен отговор към MTX.

Пациентите са получили натоварващи дози Cimzia 400 mg на седмица 0, 2 и 4, последвани от Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици по време на първоначалния отворен период. Отговорилите (достигнали ACR 20) на седмица 16 са били рандомизирани на седмица 18 на Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици, Cimzia 400 mg на всеки 4 седмици или плацебо, в комбинация с MTX за още 16 седмици (обща продължителност на изпитването: 34 седмици). Тези 3 групи са били добре балансирани по отношение на клиничния отговор след активен начален период без лечение (ACR 20: 83-84 % на седмица 18).

Първичната крайна точка на изпитването е била честотата на отговорилите (ACR 20) участници на седмица 34. Резултатите на седмица 34 са показани в таблица 7. Двете схеми на приложение на Cimzia са показали продължителен клиничен отговор и са били статистически значими, в сравнение с плацебо, на седмица 34. Крайната точка ACR 20 е постигната както за Cimzia

200 mg на всеки 2 седмици, така и за 400 mg на всеки 4 седмици.

Таблица 7 ACR отговор в клиничното изпитване DoseFlex на седмица 34

N/A: Неприложимо

* Wald р-стойности за сравнението на Cimzia 200 mg спрямо плацебо и Cimzia 400 mg спрямо плацебо са изчислени,като е използван модела на логистична регресия с фактори за лечение.

Аксиален спондилоартрит (субпопулации с нерентгенографски аксиален спондилоартрит и анкилозиращ спондилит)

AS001

Ефикасността и безопасността на Cimzia са оценени в едно многоцентрово, рандомизирано , двойносляпо, плацебо-контролирано изпитване (AS001) при 325 пациенти, на възраст ≥ 18 години, с начало на активен аксиален спондилоартрит като възрастни, от поне 3 месеца, както е определено по критериите за класифициране на аксиален спондилоартрит на Международното дружество за оценка на спондилоартрит (Assessment of Spondyloarthritis International Society, ASAS). Общата популация с аксиален спондилоартрит включва субпопулации с и без (аксиален спондилоартрит без рентгенографски данни [nr-axSpA] рентгенографски данни за анкилозиращ спондилит (АS) (известен също като рентгенографски аксиален спондилоартрит). Пациентите са имали активно заболяване, както е определено по Индекса за активност на заболяването анкилозиращ спондилит по Bath (BASDAI) ≥ 4, болка в гръбначния стълб ≥ 4 по 0-10 цифровата оценъчна скала (NRS) и повишен CRP или настоящи доказателства за сакролит от ядрено-магнитен резонанс (MRI). Пациентите трябва да са с непоносимост или да са имали недостатъчен отговор към поне едно НСПВС. Общо 16% от пациентите са имали преди това експозиция на TNF-антагонист. Пациентите са лекувани с натоварваща доза от 400 mg Cimzia в седмица 0, 2 и 4 (за двете рамена на лечение) или плацебо, последвано от 200 mg Cimzia на всеки 2 седмици или 400 mg Cimzia на всеки 4 седмици, или плацебо. Едновременно НСПВС са получавали 87,7% от пациентите. Първичната крайна точка за ефикасност е степен на отговор ASAS20 на седмица 12. Това 24-седмично двойносляпо, плацебо-контролирано проучване е последвано от 24-седмичен дозо-заслепен период на лечение и 156-седмичен отворен период на лечение. Максималната продължителност на проучването е 204 седмици. Всички пациенти са получавали Cimzia както в дозо-заслепения, така и в отворения последващ период. Общо 199 пациенти (61,2% от рандомизираните пациенти) са приключили проучването, достигайки седмица 204.

Ключови резултати за ефикасност

В клинично изпитване AS001 на седмица 12 отговор ASAS20 е постигнат при 58% от пациентите, получаващи Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици и 64% от пациентите, получаващи Cimzia 400 mg на всеки 4 седмици, сравнено с 38% от пациентите, лекувани с плацебо (р<0,01). В общата популация, процентът на ASAS20 отговорилите е клинично значим и значително по-висок в групите на лечение с Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици и Cimzia 400 mg на всеки 4 седмици, сравнено с плацебо групата, при всяко посещение от седмица 1 до седмица 24 (р≤0,001 при всяко посещение). На седмица 12 и 24 процентът на пациенти с отговор ASAS40 е по-висок в групите на лечение с Cimzia, сравнено с плацебо.

Подобни резултати са постигнати и в двете субпопулации: анкилозиращ спондилит и аксиален спондилоартрит без рентгенографски данни. При жени отговорите ASAS20 не са статистически значимо различни спрямо плацебо до времето след седмица 12.

Подобрения в ASAS 5/6 , частична ремисия и BASDAI-50 са статистически значими на Седмица 12 и Седмица 24, като се задържат до Седмица 48 в общата популация, както и в субпопулациите. Основни резултати за ефикасност от клинично изпитване AS001 са показани в Таблица 8.

Сред пациентите, които остават в проучването, подобрения във всички гореспоменати ключови резултати за ефикасност са поддържани до седмица 204 в общата популация, както и в субпопулациите.

Таблица 8 Ключови резултати за ефикасност в клинично изпитване AS001 (проценти пациенти)

(а) Cimzia всички схеми на приложение = данни от Cimzia 200 mg, прилаган на всеки 2 седмици, предшествани от натоварваща доза от 400 mg на седмица 0, 2 и 4 плюс Cimzia 400 mg, прилагана на всеки 4 седмици, предшествани от натоварваща доза от 400 mg на седмица 0, 2 и 4

(б) Резултатите са от рандомизиран набор

-(в) Wald р-стойности са цитирани за сравнението на лечения като е използвана логистична регресия с фактори за лечение и регион.

(г) Пълен набор за анализ NA = не е наличен

* р ≤ 0,05, Cimzia спрямо плацебо

** р < 0,001, Cimzia срещу плацебо

Подвижност на гръбначния стълб

Подвижността на гръбначния стълб се оценява в двойносляпо, плацебо-контролирано изпитване чрез използване на BASMI на няколко времеви точки, включващи изходно ниво, седмица 12 и седмица 24. Клинично и статистически значими разлики при пациентите, лекувани с Cimzia, в сравнение с пациенти на плацебо, са демонстрирани на всяко посещение след изходно ниво. Разликата с плацебо е с тенденция да бъде по-голяма в nr-axSpA отколкото в AS субпопулацията, което може да се дължи на по-малко хронични структурни увреждания при nr-axSpA пациентите.

Подобрението в линейния скор BASMI, постигнато на седмица 24 се задържа до седмица 204 при пациентите, които са останали в проучването.

Отговор по отношение на физическата функция и свързаните със здравето резултати

В клиничното изпитване AS001 пациентите, лекувани с Cimzia, съобщават за значително подобрение на физическата функция, оценена по BASFI, и на болката, оценена по NRS скалите – обща и за нощна болка в гърба, в сравнение с плацебо. Пациентите, лекувани с Cimzia, са съобщили за значително подобрение на отпадналостта (умората), съобщено по BASDAI-умора, и свързано със здравето качество на живот, измерено чрез QoL анкилозиращ спондилит

(ASQoL) и SF-36 обобщение на физическите и психическите компоненти, и всички домейн скорове, сравнени с плацебо. Пациентите, лекувани с Cimzia, са съобщили за значително подобрение на аксиален спондилоартрит, свързано с производителността на труда и в домакинството, съобщено от Изследване за производителността на труда, сравнено с плацебо. За пациентите, които са останали в проучването, подобрението във всички гореспоменати резултати се задържа в голяма степен до седмица 204.

Инхибиране на възпалението при ядрено-магнитен резонанс (ЯМР)

В подизпитване с образно изследване, включващо 153 пациенти, признаците на възпаление са оценени чрез MRI на седмица 12 и са изразени като промяна от изходното ниво в SPARCC (Консорциум на Канада за изследване на спондилоартрита) скора на сакроилиачните стави и ASspiMRI-a скора при Берлиновите модификации за гръбначния стълб. На седмица 12, значимо инхибиране на възпалителните признаци в двете сакроилиачните стави и в гръбначния стълб се наблюдава при пациентите на лечение с Cimzia (всички дозови групи), в общата популация с аксиален спондилоартрит, както и в подпопулациите с анкилозиращ спондилит и с аксиален спондилоартрит без рентгенографски данни.

Сред пациентите, останали в проучването, които са имали стойности както в началото на лечението, така и на седмица 204, инхибиране на възпалителните признаци както в двете сакроилиачни стави (п = 72), така и гръбначния стълб (п = 82) е поддържано в голяма степен до седмица 204 за общата популация с аксиален спондилоартрит, както в AS така и в NR-axSpA субпопулацията.

C-OPTIMISE

Ефикасността и безопасността на намаляване на дозата и отпадане от лечението при пациенти с трайна ремисия са оценени при възрастни пациенти (18-45 годишна възраст) с ранен активен axSpA (продължителност на симптомите по-малко от 5 години), скор по ASDAS ≥2,1 (и сходни болестни критерии за включване, както в изпитването AS001), и които са с неадекватен отговор към поне 2 НСПВС или непоносимост към, или противопоказания за НСПВС. Популацията на пациентите с axSpA включва, както субпопулацията с АS, така и с nr-axSpA. Те са включени в открития 48-седмичен въвеждащ период (Част A), през който получават 3 натоварващи дози Cimzia 400 mg на седмици 0, 2 и 4, последвани от Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици от седмица 6 до седмица 46.

Пациентите, които са постигнали трайна ремисия (дефинирана като неактивно заболяване [ASDAS<1,3] за период от поне 12 седмици) и остават в ремисия на седмица 48, са рандомизирани в Част Б и получават или Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици (N=104), Cimzia 200 mg на всеки 4 седмици (намаляване на дозата, N=105), или плацебо (отпадане от лечение, N=104) за период от 48 седмици.

Първичната променлива за ефикасност е процентът пациенти, които нямат обостряне по време на Част Б.

Пациентите, които имат обостряне по време на Част Б, т.е. имат ASDAS ≥2,1 при две последователни визити или ASDAS >3,5 на някоя визита, получават лечение за овладяване на обострянето с Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици в продължение на поне 12 седмици (с натоварваща доза 400 mg на седмици 0, 2 и 4 при лекуваните с плацебо пациенти).

Клиничен отговор

Процентът пациенти, които са постигнали трайна ремисия на седмица 48 от Част А е 43,9% за общата популация с axSpA и е подобен при субпопулациите с nr-axSpA (45,3%) и AS (42,8%).

Сред пациентите, рандомизирани в Част Б (N=313), статистически значима (p<0,001, NRI) по-голяма част от пациентите няма обостряне, докато продължават лечението с Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици (83,7%) или Cimzia 200 mg на всеки 4 седмици (79,0%) в сравнение с тези, отпаднали от лечението (20,2%).

Разликата във времето до обостряне между групата с отпаднали от лечение и всяка от групите на лечение с Cimzia е статистически значима (p<0,001 за всяко сравнение) и клинично съществена. В плацебо групата обострянето започва приблизително 8 седмици след преустановяване на Cimzia, като болшинството обостряния възникват в рамките на 24 седмици след отпадане от лечение (Фигура 1).

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Време (седмици)

CZP 200 mg на всеки 2 седмици

Фигура 1 Крива на Kaplan-Meier за времето до обостряне

При нереспондериса използвани приписани стойности (NRI); Резултатите са за рандомизирания набор

Забележка: Времето до обостряне е дефинирано като времето от датата на рандомизиране до датата на обостряне. За участници в изпитването, които нямат обостряне, времето до обостряне е цензурирано на датата на Визитата на седмица 96.

Графиката на Kaplan-Meier есъкратена до 97 седмици, когато<5% от пациентите все още остават в изпитването.

Резултатите за Част Б са представени в Таблица 9.

Таблица 9 Поддържане на клиничния отговор в Част Б на седмица 96

1 При нереспондери саизползвани приписани стойности (NRI); Резултатите са за рандомизирания набор

2 Използван е смесен модел с многократни измервания (MMRM); Резултатите са за рандомизирания набор

ASDAS-MI = Отговор с голямо подобрение в скора за активност на заболяването анкилозиращ спондилит (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score-Major Improvement); ASAS: Оценка на международното дружество за оценка на спондилоартрит(Assessment of Sponyloarthritis international Society); ASAS40= ASAS критерий за 40% отговор (повлияване); SE = Стандартна грешка; Забележка: Основно подобрение на ASDAS се дефинира като намаляване на резултата спрямо изходно ниво ≥2,0.

Забележка: Изходното ниво за Част А е използвано като отправна точка при определяне на променливите на ASDAS за клинично подобрение и на ASAS променливите

* Номинална p-стойност<0,001, CIMZIA спрямо плацебо

Инхибиране на възпалението при ядрено-магнитен резонанс (ЯМР)

В част Бпризнаците на възпаление са оценени чрез ЯМР на седмица 48 и седмица 96 и са изразени като промяна от изходното ниво в SPARCC (Консорциум на Канада за изследване на спондилоартрита) скора на сакроилиачните стави и ASspiMRI-a скора при Берлиновите модификации за гръбначния стълб. Пациентите с трайна ремисия на седмица 48 нямат или имат много слабо възпаление и не се наблюдава съществено повишаване на възпалението към седмица 96 независимо от групата на лечение.

Повторно лечение при пациенти, които получават обостряне

В част Б, 70% (73/104) от пациентите на плацебо, 14% (15/105) от пациентите, лекувани с Cimzia 200 mg на всеки 4 седмици, и 6,7% (7/104) от пациентите, лекувани с Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици имат обостряне и впоследствие са лекувани с Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици.

Сред 15-те пациенти с обостряне в групата, разпределена на Cimzia 200 mg на всеки 4 седмици, всички пациенти са преминали 12-седмична спасителна терапия с Cimzia и имат налични данни за ASDAS, от които 12 (80%) имат ASDAS за слабо или неактивно заболяване (т.е. всички ASDAS резултати <2,1) 12 седмици след повторното започване на открито лечение.

Сред 73-те пациенти с обостряне, в групата разпределена за отпадане от лечението, 71 пациенти са преминали 12-седмична спасителна терапия с Cimzia и имат налични данни за ASDAS, от които 64 (90%) имат ASDAS за слабо или неактивно заболяване (т.е. всички ASDAS резултати

<2,1) 12 седмици след повторното започване на открито лечение.

На база на резултатите от C-OPTIMISE може да се обмисли намаляване на дозата при пациенти с трайна ремисия след едногодишно лечение с Cimzia (вж. Раздел 4.2). Преустановяването на лечението с Cimzia е свързано с висок риск от обостряне.

Нерентгенографски аксиален спондилоартрит (nr-axSpA)

Ефикасността и безопасността на Cimzia са оценени в 52-седмично многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване (AS0006) при 317 пациенти на възраст ≥18 години, с начало на активен аксиален спондилоартрит като възрастни и болка в гърба в продължение най-малко на 12 месеца. Пациентите е трябвало да покриват критериите на ASAS за nr- axSpA (без да се включва фамилна анамнеза и добър отговор към НСПВС) и да са имали обективни признаци на възпаление, показано от нива на C-реактивен протеин (CRP) над горната граница на нормата, и/или сакроилеит при образна диагностика с ядрено-магнитен резонанс (ЯМР), показателна за възпалително заболяване [положителен CRP (>ULN) и/или положителен ЯМР], но без дефинитивно рентгенографско доказателство за структурно увреждане на сакроилиачните стави. Пациентите са били с активно заболяване, както е

определено от BASDAI ≥4 и болка в гърба ≥4 по скала от 0 до 10 по NRS. Пациентите е трябвало да имат непоносимост към или да са имали незадоволителен отговор най-малко към две НСПВС. Пациентите са лекувани с плацебо или с натоварваща доза Cimzia 400 mg на седмици 0, 2 и 4, последвана от 200 mgCimzia на всеки 2 седмици. Използването и коригирането на дозата на лекарство за “стандартна грижа” (SC) (напр. НСПВС, DMARD, кортикостероиди, аналгетици) е било позволено по всяко време. Основната променлива за ефикасност е бил отговор с голямо подобрение в скора за активност на заболяването анкилозиращ спондилит (AnkylosingSpondylitisDiseaseActivityScoremajorimprovement, ASDAS-MI) на Седмица 52. ASDAS-MI отговорът е бил определен като намаление на ASDAS (подобрение) ≥ 2,0 спрямо изходното ниво или като достигане на най-ниския възможен скор. ASAS 40 е била вторична крайна точка.

На изходното ниво 37 % и 41% от пациентите са имали висока активност на заболяването (ASDAS ≥2,1, ≤3,5) и 62% и 58% от пациентите са били с много висока активност на заболяването (ASDAS>3.5) – съответно в групата на CIMZIA и групата на плацебо.

Клиничен отговор

Проучването AS0006, проведено с участници без рентгенографски признаци на възпаление в СИ стави, потвърждава ефекта, доказан преди това в тази подгрупа на проучването AS001.

На седмица 52 статистически значимо по-голям дял от пациентите, лекувани с Cimzia, постигнали ASDAS-MI отговор в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо. Пациентите, лекувани с Cimzia, също имали подобрения в сравнение с плацебо по отношение на различни компоненти на активността на заболяването аксиален спондилоартрит, включително CRP. На седмици 12 и 52, ASAS 40 отговорите са били значително повече, в сравнение с плацебо.

Основните резултати са представени в Таблица 10.

Таблица 10: ASDAS-MI и ASAS 40 отговори в AS0006 (процент на пациентите)

aCimzia, прилаган на всеки 2 седмици след натоварваща доза от 400 mgна седмици 0, 2 и 4

* p<0.001

Всички проценти отразяват процента на пациентите, които са отговорили, вцялата анализирана група.

На седмица 52 процентът на пациентите, постигналинеактивно заболяване споредASDAS (ASDAS< 1,3), е бил 36,4 % за групата наCimzia,в сравнение с 11,8 % за групата на плацебо.

На седмица 52 пациентите, лекувани сCimzia, са показали клинично значимо подобрение вMASES,в сравнение с плацебо (промяна в средните стойности на LS от изходното нивосъответно -2.4; -0.2).

Псориатичен артрит

Ефикасността и безопасността на Cimzia са оценени в многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване ( PsA001 ) при 409 пациенти на възраст ≥ 18 години, с активен псориатичен артрит, с начало в зряла възраст, поне от 6 месеца, както е определено по критериите за класифициране на псориатичен артрит (CASPAR).

Пациентите са имали ≥ 3 подути и болезнени стави и повишени острофазови реактанти.

Пациентите са имали също и активни псориатични кожни лезии или документирани данни за псориазис и не са се повлияли от едно или повече DMARD. Допускано е предишно лечение с един TNF - антагонист и 20% от пациентите са имали предходна експозиция на TNF-антагонист. Пациентите са получили натоварваща доза Cimzia 400 mg на седмица 0, 2 и 4 (и за двете рамена на лечение) или плацебо, последвани от Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици или 400 mg на всеки 4 седмици, или от плацебо на всеки 2 седмици. Пациенти, получаващи едновременно НСПВС и конвенционални DMARD, са били съответно 72,6% и 70,2%. Двете първични крайни точки са били процента на пациентите, постигащи ACR20 отговор на седмица 12 и промяна от изходното ниво на модифициран общ скор по Sharp (modified Total Sharp Score (mTSS) на седмица 24. Ефикасността и безопасността на Cimzia при пациенти с PsA с преобладаващи симптоми на сакроилиит или аксиален спондилоартрит не са анализирани поотделно.

24-седмичното двойносляпо, плацебо-контролирано проучване е последвано от 24-седмичен дозо-заслепен период на лечение и 168-седмичен отворен период на лечение. Максималната продължителност на проучването е 216 седмици. В последващия период, както дозо-заслепен така и отворен, всички пациенти са получавали Cimzia. Общо 264 пациенти (64,5%) са приключили изпитването, достигайки седмица 216.

ACR отговор

Пациентите, лекувани с Cimzia, са имали статистически значимо по-висока степен на ACR20 отговор на седмица 12 и седмица 24 в сравнение с пациентите на плацебо (р< 0,001). Процентът на ACR20 отговорилите е бил клинично значим при групите на лечение Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици и Cimzia 400 mg на всеки 4 седмици, в сравнение с плацебо групата при всяко посещение след изходното ниво до седмица 24 (номинална р-стойност ≤ 0,001 при всяко посещение). Пациентите, лекувани с Cimzia, са имали също значимо подобрение в степента на ACR50 и ACR70 отговора. На седмица 12 и 24 при пациентите, лекувани с Cimzia, е наблюдавано подобрение (номинална р-стойност <0,01) в показателите за периферна активност на псориатичния артрит (напр. брой оточни стави, брой болезнени /чувствителни стави, дактилит и ентезит).

Ключовите резултати за ефикасност от клинично изпитване PsA001 са показани в таблица 11.

Таблица 11: Ключови резултати за ефикасност от клинично изпитване PsA001 (процент пациенти)

(a) Cimzia, приложена всяка 2-ра седмица, предшествана от натоварваща доза от 400 mg на седмица 0, 2 и 4

(б) Cimzia, приложена на всеки 4 седмици, предшествана от натоварваща доза от 400 mg на седмица 0, 2 и 4

(в) При участници с поне 3% засегната от псориазис телесна повърхност на изходно ниво

* p<0,01, Cimzia спрямо плацебо

** p<0,001, Cimzia спрямо плацебо

*** p<0,001(номинална), Cimzia спрямо плацебо

Резултатите са от рандомизираната популация. Разлика в лечението: Cimzia 200 mg-плацебо, Cimzia 400 mg-плацебо (и съответните 95% CI и р-стойност) са оценени с помощта на стандартен двустранен Wald тест за асимптотична стандартна грешка. Пациентите, които са прекъснали лечението или при които липсват данни са считани за неотговорили (Non-responder Imputation (NRI)).

От 273 пациенти, първоначално рандомизирани на Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици и Cimzia 400 mg на всеки 4 седмици, 237 (86,8%) са били все още на това лечение на седмица 48. При 138 пациенти рандомизирани на Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици, ACR 20/50/70 отговор са имали съответно 92, 68 и 48 пациенти. При 135 пациенти, рандомизирани на Cimzia 400 mg на всеки 4 седмици, ACR 20/50/70 отговор на седмица 48 са имали съответно 89, 62 и 41 пациенти.

Сред пациентите, останали в проучването, ACR 20, 50 и 70 отговор са поддържани до седмица 216. Това е така и за другите параметри на периферната активност (например брой на подути стави, брой на болезнени / чувствителни стави, дактилит и ентезит).

Рентгенографски отговор

В клинично изпитване PsA001 инхибирането на прогресията на структурното увреждане е била оценена рентгенографски и изразена като промяна в модифициран общ скор по Sharp (mTSS) и неговите компоненти, скора за ерозията (ES) и скора за стесняване на ставното пространство (JSN) на седмица 24 в сравнение изходните стойности. Скорът mTSS е бил модифициран за псориатичен артрит чрез прибавяне на дисталните интерфалангеални стави на ръката.

Лечението с Cimzia инхибира рентгенографската прогресия в сравнение с плацебо на седмица 24, измерено чрез промяната от изходното ниво в общия mTSS скор (LS среден [±SE] скор 0,28 [± 0,07] в плацебо-групата в сравнение с 0,06 [± 0,06] в групата на Cimzia при всички дози, р=0,007). Инхибирането на рентгенографска прогресия се е запазило при лечение с Cimzia до седмица 48 в подгрупата пациенти с висок риск от рентгенографска прогресия (пациенти с изходно ниво на mTSS скор от > 6). Инхибирането на рентгенографската прогресия е поддържано до седмица 216 за пациентите, които са останали в проучването.

Отговор за физическата функция и свързаните със здравето резултати

В клинично изпитване PsA001 пациентите, лекувани с Cimzia, са съобщили за значително подобрение на физическата функция, установена съгласно Въпросник за оценка на здравето – Индекс за инвалидност (Health Assessment Questionnaire – Disability Index, HAQ-DI), на болката, установена съгласно PAAP и на умората (отпадналост), както е съобщено по Скала за оценка на умората (Fatigue Assessment Scale (FAS) в сравнение с плацебо. Лекуваните с Cimzia пациенти са съобщили значително подобрение на свързаното със здравето качеството на живот, измерено чрез Качество на живот с псориатичен артрит (psoriatic arthritis QoL (PsAQoL) и SF-36 физически и психически компоненти и в свързаните с псориатичния артрит производителност на труда и грижа за дома, както е съобщено от Изследването за производителност на труда, в сравнение с плацебо. Подобрения във всички гореспоменати резултати са поддържани до седмица 216.

Плакатен псориазис

Ефикасността и безопасността на Cimzia са били оценени в две плацебо-контролирани проучвания (CIMPASI-1 и CIMPASI-2) и едно плацебо- и активно-контролирано проучване (CIMPACT) при пациенти ≥18-годишна възраст с умерен до тежък хроничен плакатен псориазис в продължение на най-малко 6 месеца. Пациентите са имали Индекс за площ на засягане и тежест на псориазис (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 12, засегната телесна повърхност (body surface area, BSA) ≥ 10%, Глобална оценка на лекаря (Physician Global Assessment, PGA) ≥ 3 и са били кандидати за системна терапия и/или фототерапия и/или химиофототерапия. Пациентите, които са били „първично“ неотговорили на предишна биологична терапия (определени като неотговорили през първите 12 седмици на лечение), са изключени от проучванията фаза ІІІ (CIMPASI-1, CIMPASI-2 и CIMPACT). Ефикасността и безопасността на Cimzia са били оценени спрямо етанерцепт в проучването CIMPACT.

В проучванията CIMPASI-1 и CIMPASI-2, крайните копървични точки за ефикасност са делът на пациентите, постигнали PASI 75 и PGA „чист“ или „почти чист“ (с понижение от поне 2 точки спрямо изходното ниво) в седмица 16. В проучването CIMPACT първичната крайна точка за ефикасност е делът на пациентите, постигнали PASI 75 в седмица 12. PASI 75 и PGA в седмица 16 са били ключови вторични крайни точки. PASI 90 в седмица 16 е била ключова вторична крайна точка във всичките 3 проучвания.

В проучванията CIMPASI-1 и CIMPASI-2 са били оценени съответно 234 пациенти и 227 пациенти. И в двете проучвания пациентите са били рандомизирани да получават плацебо или Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици (след натоварваща доза Cimzia 400 mg на седмици 0, 2 и 4) или Cimzia 400 mg на всеки 2 седмици. На седмица 16 пациентите, рандомизирани на Cimzia, които са постигнали отговор PASI 50, са продължили да приемат Cimzia до седмица 48 при същата доза. Пациентите, първоначално рандомизирани на плацебо, които са постигнали отговор PASI 50, но не и отговор PASI 75 на седмица 16, получават Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици (с натоварваща доза Cimzia 400 mg на седмици 16, 18 и 20). Пациентите с недостатъчен отговор на седмица 16 (PASI 50 неотговорили) са били подходящи да получават отворено Cimzia 400 mg на всеки 2 седмици в продължение на максимум 128 седмици.

В проучването CIMPACT са оценени 559 пациенти. Пациентите са били рандомизирани да получават плацебо или Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици (след натоварваща доза Cimzia 400 mg на седмици 0, 2 и 4), или Cimzia 400 mg на всеки 2 седмици до седмица 16, или етанерцепт 50 mg два пъти седмично, до седмица 12. Пациентите, първоначално рандомизирани на Cimzia, които са постигнали отговор PASI 75 на седмица 16, са били повторно рандомизирани въз основа на тяхната първоначално схема на приложение. Пациентите на Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици са били повторно рандомизирани на Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици, Cimzia 400 mg на всеки 4 седмици или плацебо. Пациентите на Cimzia 400 mg на всеки 2 седмици са били повторно рандомизиран на Cimzia 400 mg на всеки 2 седмици, Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици или плацебо. Пациентите са били оценени двойносляпо с плацебо-контрол през целия период до седмица 48. Всички пациенти, които не са постигнали отговор PASI 75 на седмица 16, са преминали към група на допълнително лечение и са получавали отворено Cimzia 400 mg на всеки 2 седмици в продължение на максимум 128 седмици.

Във всичките три проучвания заслепеният 48-седмичен период на поддържане е последван от 96-седмичен период на отворено лечение за пациентите, които са постигнали PASI 50 отговор (Индекс за площ на засягане и тежест на псориазиса - Psoriasis Area and Severity Index) на седмица 48. Всички тези пациенти, включително тези, получаващи Cimzia 400 mg на всеки 2 седмици, са започнали отворения период с Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици.

Пациентите са преобладаващо мъже (64%) и от бялата раса (94%), със средна възраст 45,7 години (18 до 80 години); от тях 7,2% са били на възраст ≥ 65 години. От общо 850 пациенти, рандомизирани да получават плацебо или Cimzia в тези плацебо-контролирани проучвания, 29% от пациентите са били нелекувани с предходна системна терапия за лечение на псориазис. 47% са получавали предишна фототерапия или химиофототерапия, а 30% са получавали предходна биологична терапия за лечение на псориазис. От общо 850-те пациенти, 14% са

получавали поне един TNF-антагонист, 13% са получавали анти-IL-17, а 5% са получили анти-IL 12/23. Осемнадесет процента от пациентите са съобщили за наличие на псориатичен артрит на изходно ниво. Средният PASI скор на изходно ниво е бил 20 и е варирал от 12 до 69. PGA скорът на изходно ниво е варирал от умерен (70%) до тежък (30%). Средният BSA скор на изходно ниво е бил 25% и е варирал от 10% до 96%.

Клиничен отговор в седмица 16 и седмица 48

Ключовите резултати от проучванията CIMPASI-1 и CIMPASI-2 са представени в Таблица 12.

Таблица 12: Клиничен отговор при проучвания CIMPASI-1 и CIMPASI-2 на седмица 16 и седмица 48

a) Cimzia 200 mg, прилаган на всеки 2 седмици, предшествано от натоварваща доза от 400 mg на седмица 0, 2, 4.

б) PGA 5 категорийна скала.Успехът на лечението „чист“ (0) или „почти чист“ (1) се състои в липса на признаци на псориазис или нормално до розово оцветяване на лезиите, без удебеляване на плаката и липса на фокално лющене до минимално фокално лющене.

* Cimzia спрямо плацебо: p<0,0001.

Степента на отговор и p-стойностите за PASI и PGA са били определени по логистичен регресионен модел, при който липсващите данни са били импутирани чрез множествено приписване въз основа на метода MCMC. Участник, който е преминал на допълнително лечение или се е оттеглил (въз основа на това, че не е постигнал отговор PASI 50), е бил считан за неотговорил на седмица 48.

Резултатите са от рандомизирания набор.

Ключовите резултати от проучването CIMPACT са представени в Таблица 13.

Таблица 13: Клиничен отговор при проучване CIMPACT на седмица 12 и седмица 16

a) Cimzia 200 mg, прилагана на всеки 2 седмици, предшествана от натоварваща доза от 400 mg в седмица 0, 2, 4.

б) PGA 5 категорийна скала.Успехът на лечение с „чист“ (0) или „почти чист“ (1) отговор се състои в липса на признаци на псориазис или нормално до розово оцветяване на лезиите, без удебеляване на плаката и никакво до минимално фокално лющене.

* Cimzia спрямо плацебо: p<0,0001.

** Cimzia спрямо плацебо <0,001. Степените на отговор и p-стойностите са основани на логистичен регресионен модел.

§Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици спрямо етанерцепт 50 mg два пъти седмично показва неинфериорност( разликата между етанерцепт и Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици е 8,0%, 95% CI -2,9, 18,9) въз основа на предварително определена граница на неинфериорност от 10%).

§§ Cimzia 400 mg на всеки 2 седмици спрямо етанерцепт 50 mg два пъти седмично показва превъзходство (р <0,05).

** Cimzia спрямо плацебо р <0,001. Степен на отговор и р-стойности, базирани на логистичен регресионен модел.

Липсващите данни са били изчислени чрез множествено приписване въз основа на метода MCMC.

Резултатите са от рандомизирания набор.

Във всичките 3 проучвания, честотата на отговор PASI 75 е значително по-голяма за Cimzia в сравнение с плацебо, считано от седмица 4.

И при двете дози на Cimzia е доказана ефикасност в сравнение с плацебо, независимо от възрастта, пола, телесното тегло, индекса на телесна маса (ИТМ), продължителността на псориатичното заболяване, предишно лечение със системни терапии и предишно лечение с биологични средства.

Поддържане на отговор

При интегриран анализ на CIMPASI-1 и CIMPASI-2 сред пациентите, които са имали отговор PASI 75 на седмица 16 и са получавали Cimzia 400 mg на всеки 2 седмици (N=134 от

175 рандомизирани участници) или Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици (N=132 от

186 рандомизирани участници), поддържането на отговор на седмица 48 е било съответно 98,0% и 87,5%. При пациентите, които са имали PGA „чист“ или „почти чист“ на седмица 16 и са получавали Cimzia 400 mg на всеки 2 седмици (N=103 от 175) или Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици (N=95 от 186), поддържането на отговор на седмица 48 е било съответно 85,9% и 84,3%.

След допълнителни 96 седмици на отворено лечение (Седмица 144) е направена оценка на поддържането на отговор. Двадесет и един процента от всички рандомизирани участници са били изгубени за проследяване преди седмица 144. Приблизително 27% от завършилите проучването участници, които са влезли в отвореното лечение между седмици 48 до 144 с Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици, са получили увеличение на дозата Cimzia на 400 mg на всеки 2 седмици за поддържане на отговор. В анализ, при който всички пациенти с неуспех на лечението са считани за нонреспондери, поддържането на отговор в групата на лечение с Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици за съответната крайна точка след допълнителни 96 седмици на отворено лечение е бил 84,5% отговор по PASI 75 за участниците в проучването, които са били респондери на седмица 16 и 78,4% за PGA „изчистен“ или „почти изчистен“.

Поддържането на отговор при пациентите в групата на лечение с Cimzia 400 mg на всеки 2 седмици, които са влезли в периода на отворено лечение с Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици, е бил 84,7% отговор по PASI 75 за участниците в проучването, които са отговорили в седмица 16 и 73,1% за PGA „изчистен“ или „почти изчистен.“

Тези честоти на отговор се основават на логистичен регресионен модел, при който липсващите данни се приписват за 48 или 144 седмици чрез множествено приписване (метод MCMC), съчетано с NRI за случаите на неуспех на лечението.

В проучването CIMPACT сред пациентите с отговор PASI 75 на седмица 16, които са получавали Cimzia 400 mg на всеки 2 седмици и са били повторно рандомизирани или на

Cimzia 400 mg на всеки 2 седмици, или на Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици, или на плацебо, е имало по-висок процент PASI 75 респондери на седмица 48 в групите на Cimzia в сравнение с тези на плацебо (съответно 98,0%, 80,0% и 36,0%). Сред PASI 75 респондерите на седмица 16, които получават Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици и са повторно рандомизирани или на Cimzia 400 mg на всеки 4 седмици, или на Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици, или на плацебо, също е имало по-висок процент PASI 75 респондери на седмица 48 в групите на Cimzia в сравнение с плацебо (съответно 88,6%, 79,5% и 45,5%). За липсващите данни е бил използван метод на импутиране на пациентите без отговор.

Качество на живот / съобщени от пациента резултати

Статистически значимо подобрение на седмица 16 (CIMPASI-1 и CIMPASI-2) от изходното ниво в сравнение с плацебо е доказано при Дерматологичния индекс на качеството на живот (Dermatology Life Quality Index, DLQI). Средното понижение (подобрение) в DLQI спрямо изходното ниво варира от -8,9 до -11,1 при Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици, от -9,6 до -10,0 при Cimzia 400 mg на всеки 2 седмици, спрямо -2,9 до -3,3 за плацебо на седмица 16.

В допълнение на седмица 16 лечението с Cimzia се свързва с по-голям дял на пациенти, постигнали DLQI скор 0 или 1 (Cimzia 400 mg на всеки 2 седмици, съответно 45,5% и 50,6%,

Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици, съответно 47,4% и 46,2%, спрямо плацебо, съответно 5,9% и

8,2%).

Подобрението на DLQI скора е било запазено или леко понижено през седмица 144.

При пациентите, лекувани с Cimzia, е било съобщено по-голямо подобрение спрямо плацебо по Клиничната скала за тревожност и депресия (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS).

Имуногенност

Данните по-долу отразяват процента на пациентите, чиито резултати са преценени като положителни за антитела към цертолизумаб пегол при ELISA и по-късно при един по-чувствителен метод и са силно зависими от чувствителността и специфичността на изследването. Наблюдаваната честота на позитивните за антитела резултати (включително неутрализиращи антитела) в дадено изследване е силно зависима от няколко фактора, включително чувствителност и специфичност на метода на изследването, методика на изследването, обработването на пробата, определяне на времето на вземане на пробата, съпътстващи лекарства и подлежащи заболявания. Поради тези причини сравняването на честотата на образуване на антитела към цертолизумаб пегол в описаните по-долу изпитвания с честотата на образуване на антитела в други изпитвания или към други лекарствени продукти може да бъде подвеждащо.

Ревматоиден артрит

Общият процент на пациентите с антитела към Cimzia, установени при поне 1 случай, е бил 9,6% по време на RA плацебо-контролирани изпитвания. Около една трета от положителните за антитела пациенти са имали антитела с неутрализираща активност in vitro. При пациентите, лекувани едновременно с имуносупресори (МТХ), е наблюдавана по-ниска честота на развитие на антитела, в сравнение с пациентите, които не са приемали имуносупресори. Образуването на антитела е било свързано с по-ниски плазмени концентрации на лекарственото вещество, a при някои пациенти с намалена ефикасност.

В 2 дългосрочни (до 5 години експозиция) отворени изпитвания, общият процент на пациенти с антитела към Cimzia, открити поне веднъж, е 13% (8,4% от общия брой пациенти са били с преходно образуване на антитела и допълнително 4,7% са били с постоянно образуване на антитела към Cimzia). Общият процент пациенти, които са били положителни за антитела, при постоянно намаляване на плазмената концентрация на лекарството, е оценен на 9,1%. Подобно на плацебо-контролираните изпитвания, при някои пациенти, положителни за антитела, наличието на антитела е свързано с намалена ефикасност.

Фармакодинамичният модел въз основа на данните от фаза ІІІ прогнозира, че около 15% от пациентите развиват антитела до 6 месеца при препоръчваната доза (200 mg на всеки 2 седмици след натоварващата доза) без съпътстващо лечение с MTX. Този брой намалява с увеличение на дозите на съпътстващото лечение с МХТ. Тези данни са в приемливо съответствие с наблюдаваните резултати.

Псориатичен артрит

Общият процент на пациентите с антитела към Cimzia, откриваеми поне един път до седмица 24 е бил 11,7% по време на плацебо-контролирано изпитване фаза III при пациенти с псориатичен артрит. Образуването на антитела е било свързано с намалена плазмена концентрация на лекарството.

В продължение на цялото проучване (експозиция до 4 години), общият процент пациенти с антитела към Cimzia, открити поне веднъж е 17,3% (8,7% са с преходно и допълнително 8,7% са с постоянно образуване на антитела към Cimzia). Общият процент пациенти, които са антитяло положителни с устойчиво намаление на плазмената концентрация на лекарството се оценява на 11,5%.

Плакатен псориазис

При плацебо- и активно-контролираните проучвания фаза ІІІ, процентът пациенти, които са положителни за антитела към Cimzia поне веднъж по време на лечението до седмица 48, 8,3% (22/265) и 19,2% (54/281), съответно за Cimzia 400 mg на всеки 2 седмици и за Cimzia 200 mg на всеки 2 седмици. В проучванията CIMPASI-1 и CIMPASI-2, шестдесет пациенти са били положителни за антитела, 27 от тези пациенти са били оценими за неутрализиращи антитела и са дали положителен резултат на теста. Първа поява на положителни резултати за антитела в отворения период на лечение е наблюдавана при 2,8% (19/668) от пациентите. Образуването на антитела се свързва с понижена плазмена концентрация на лекарството, а при някои пациенти и с намалена ефикасност.

Аксиален спондилоартрит

AS001

Общият процент на пациентите с антитела към Cimzia, установени най-малко един път до седмица 24, е 4,4% в плацебо-контролирано изпитване AS001 фаза III при пациенти с аксиален спондилоартрит (субпопулации с анкилозиращ спондилит и нерентгенографски аксиален спондилоартрит). Образуването на антитела се свързва с намалена плазмена концентрация на лекарството.

В продължение на цялото проучване (до 192 седмици), общият процент пациенти с антитела към Cimzia, установени поне веднъж е 9,6% (4,8% са с преходно и допълнително 4,8% са с трайно образуване на антитела към Cimzia). Общият процент пациенти, които са положителни за антитела с трайно намаление на плазмената концентрация на лекарството се оценява на 6,8%.

AS0006 и C-OPTIMISE

За пръв път е използван един по-чувствителен и съвместим с лекарството метод в изпитването AS0006 (а по-късно също и в изпитване C-OPTIMISE), в резултат на това, по-голяма част от пробите имат измерими антитела към Cimzia и така по-голяма част от пациентите са класифицирани като позитивни за антитела. В AS0006,общият процент на пациентите, които са имали положителен резултат за антитела към Cimzia е 97% (248/255 пациенти) след период на лечение 52 седмици. Само най-високите титри са свързани с намалени плазмени нива на Cimzia, но не е наблюдавано влияние върху ефикасността. Подобни резултати по отношение на антитела към Cimzia са наблюдавани и в C-OPTIMISE. Резултатите от C-OPTIMISE показват също, че намаляването на дозата Cimzia на 200 mg на всеки 4 седмици не променя резултатите за имуногенност.

Около 22% (54/248) от пациентите в AS0006, които са имали положителен резултат за антитела срещу Cimzia по което и да е време, имат антитела, класифицирани като неутрализиращи.

Неутрализиращият статус на антителата в C-OPTIMISE не е оценяван.

Плазмените концентрации на цертолизумаб пегол са до голяма степен пропорционални на дозата. Фармакокинетичните данни, наблюдавани при пациентите с ревматоиден артрит и псориазис, съответстват на тези, установени при здрави индивиди.

Абсорбция

След подкожно приложение пикови плазмени концентрации на цертолизумаб пегол се достигат между 54 и 171 часа след инжектирането. Цертолизумаб пегол има бионаличност (F) от порядъка на 80% (от 76% до 88%) след подкожно приложение, в сравнение с интравенозното приложение.

Разпределение

Привидният обем на разпределение (V/F) е от порядъка на 8,0 l при популационните фармакокинетични анализи при пациенти с ревматоиден артрит и 4,71 l при популационен фармакокинетичен анализ на пациенти с плакатен псориазис.

Биотрансформация и елиминиране

Пегилирането − ковалентното свързване на PEG полимерите към пептидите − забавя елиминирането на тези единици от циркулацията с помощта на множество механизми, включително понижен бъбречен клирънс, понижена протеолиза и понижена имуногенност. Съответно, цертолизумаб пегол е Fab’ антитяло фрагмен, свързан с PEG с цел удължаване на терминалният плазмен елиминационен полуживот на Fab’ до стойности, сравними с цяло образувано антитяло. Времето на терминалният елиминационен полуживот (t^1/2) е около 14 дни при всички изследвани дози.

Клирънсът след подкожно приложение е определен като 21,0 ml/h при популационен фармакокинетичен анализ при ревматоиден артрит, с вариабилност при даден индивид от порядъка на 30,8% (CV) и вариабилност между отделните случаи от порядъка 22,0%. При оценка чрез предишния ELISA метод, наличието на антитела към цертолизумаб пегол води до около три пъти повишение на клирънса. В сравнение с човек, тежащ 70 kg, клирънсът при пациенти с RA, тежащи 40 kg и 120 kg, е съответно 29% по-нисък и 38% по-висок. Клирънсът след подкожно приложение при пациенти с псориазис е бил 14 ml/h с интраиндивидуална вариабилност от порядъка на 22,2% (CV).

Fab’ фрагментът включва протеинова компонента и се очаква да се разпадне чрез протеолиза до пептиди и аминокиселини. Деконюгираната PEG компонента бързо се елиминира чрез плазмата и в неопределена степен се екскретира и чрез бъбреците.

Специални популации

Бъбречно увреждане

Не са провеждани конкретни клинични изпитвания за оценка на ефекта на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на цертолизумаб пегол или неговата PEG фракция. Въпреки това, популационният фармакокинетичен анализ при индивиди с леко до умерено бъбречно нарушение не е показал влияние върху креатининовия клирънс. Съществуват недостатъчно данни за определяне на дозата при умерено и тежко бъбречно увреждане.

Фармакокинетиката на PEG фракцията на цертолизумаб пегол се очаква да бъде зависима от бъбречната функция, но при пациенти с бъбречно увреждане не е определена.

Чернодробно увреждане

Не са провеждани конкретни клинични изпитвания за оценка на ефекта на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на цертолизумаб пегол.

Пациенти в старческа възраст (≥65-годишна възраст)

Не са провеждани конкретни клинични изпитвания при лица в старческа възраст. Въпреки това, не е наблюдавано влияние на възрастта при проведен популационен фармакокинетичен анализ при пациенти с ревматоиден артрит, в който 78 индивиди (13,2% от популацията) са били на възраст на и над 65 години, като най-възрастният индивид е бил на 83 години. Не е наблюдаван ефект на възрастта при популационен фармакокинетичен анализ на възрастни пациенти с плакатен псориазис.

Бременност

В клинично проучване 21 жени са получили поддържаща доза Cimzia 200 mg или 400 mg на всеки 2 седмици, или 400 mg на всеки 4 седмици по време на бременност и най-малко

13 седмици след раждането (вж. точка 4.6).

На база популационно ФК моделиране е изчислено, че медианата на системната експозиция на Cimzia за проучваните схеми на прилагане е 22% (AUC) и 36% (C^min) по-ниска по време на бременността (като най-голямо намаление се наблюдава през третия триместър) спрямо периода след раждането или при небременни жени. Въпреки че плазмените концентрации на цертолизумаб пегол са по-ниски през бременността, в сравнение с периода след раждането, те все още са в рамките на диапазона на концентрациите, наблюдаван при небременни възрастни пациентки с псориазис, axSpA и ревматоиден артрит.

Пол

Няма влияние на пола върху фармакокинетиката на цертолизумаб пегол. Тъй като клирънсът намалява с намаляването на телесното тегло, обикновено жените могат да имат някаква

по-висока системна експозиция на цертолизумаб пегол. Връзка фармакокинетика-фармакодинамика

Въз основа на данните от клинични проучвания във фаза II и фаза III при пациенти с ревматоиден артрит е установена популационна зависимост експозиция-отговор между средната плазмена концентрация на цертолизумаб пегол по време на дозовия интервал (C^avg) и ефикасността (определение на отговор ACR 20). Обикновено C^avg, водеща до половината от максималния възможен ACR 20 отговор (ЕС⁵⁰) е 17 µg/ml (95% CI: 10-23 µg/ml). По подобен начин, въз основа на данни от клинични проучвания фаза III при пациенти с псориазис, е установена популационна зависимост експозиция-отговор между плазмената концентрация на цертолизумаб пегол и PASI с EC⁹⁰ 11,1 μg/ml.

Натриев ацетат Натриев хлорид Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

2 години

Вижте също точка 6.4 относно срока на годност във връзка със съхранението на стайна температура до максимум 25°C.

Съхранявайте в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява.

Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

Предварително напълнените спринцовки може да се съхраняват при стайна температура (до 25°C) за еднократен период от максимум 10 дни, защитени от светлина. В края на този период предварително напълнените спринцовки трябва да бъдат използвани или изхвърлени.

Предварително напълнена спринцовка (стъкло тип I) от 1 ml с бутало (бромбутилова гума), съдържаща 200 mg цертолизумаб пегол. Капачетонаиглата е от стирен-бутадиенова гума, която съдържа производно на естествен каучук (вж. точка 4.4 ).

Опаковка от 2 предварително напълнени спринцовки и 2 тампона, напоени със спирт.

Групова опаковка, съдържаща 6 (3 опаковки по 2) предварително напълнени спринцовки и 6 (3 опаковки по 2) тампона, напоени със спирт.

Групова опаковка, съдържаща 10 (5 опаковки по 2) предварително напълнени спринцовки и 10 (5 опаковки по 2) тампона, напоени със спирт.

Опаковка от 2 предварително напълнени спринцовки, с предпазител за иглата и 2 тампона, напоени със спирт (за използване единствено от медицински специалисти).

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

Подробни инструкции за приготвянето и приложението на Cimzia в предварително напълнена спринцовка са предоставени в листовката за пациента.

Този лекарствен продукт е само за еднократна употреба.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.