Eurartesim 320 mg + 40 mg - Film-coated tablet

Eurartesim е показан за лечение на неусложнена малария, предизвикана от Plasmodium falciparum, при възрастни, юноши, деца и кърмачета на 6 месеца и повече, и с тегло 5 kg или повече.

Трябва да се обърне внимание на официалните насоки за подходяща употреба на антималарийните лекарствени продукти, включително информация за разпространението на резистентност към артенимол/пипераквин в географския регион, където е придобита инфекцията (вж. точка 4.4).

Дозировка

Дозата Eurartesim трябва да се прилага в три последователни дни до общо три дози, приемани по едно и също време всеки ден.

Дозирането трябва да се основава на телесното тегло, както е указано в таблицата по-долу:

* Вижте точка 5.1

Ако пациентът повърне в рамките на 30 минути от приема на Eurartesim, цялата доза трябва да се приложи повторно, а ако пациентът повърне в рамките на 30-60 минути, трябва да се приложи повторно половината от дозата. Дозата Eurartesim не трябва да се повтаря повече от веднъж. Ако и втората доза бъде повърната, трябва да се приложи алтернативна антималарийна терапия.

Ако се пропусне доза, тя трябва да се приеме веднага, щом разберете това, и после препоръчаната схема да се продължи, докато се завърши пълният курс на лечението.

Няма данни за втори курс на лечение.

В рамките на 12 месеца не могат да се прилагат повече от два курса Eurartesim (вж. точки 4.4 и 5.3).

Втори курс Eurartesim не трябва да се прилага в рамките на 2 месеца след първия курс поради дългия елиминационен полуживот на пипераквина (вж. точки 4.4 и 5.2).

Специални популации

Старческа възраст

Клиничните проучвания с Eurartesim не са включвали пациенти на възраст на и над 65 години, следователно не могат да се направят препоръки за дозирането. Като се има предвид възможността от свързано с възрастта намаляване на чернодробната и бъбречната функция, а така също и потенциалът за сърдечни нарушения (вж. точки 4.3 и 4.4), трябва да се подхожда предпазливо, когато продуктът се прилага на хора в старческа възраст.

Чернодробно и бъбречно увреждане

Eurartesim не е изследван при пациенти с умерена или тежка бъбречна, или чернодробна недостатъчност. Затова се препоръчва да се подхожда предпазливо при прилагането на Eurartesim на тези пациенти (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Eurartesim при кърмачета на възраст под 6 месеца и при деца с тегло под 5 kg не са установени. Липсват данни за тези педиатрични подгрупи.

Начин на приложение

При пациенти, които не могат да преглъщат таблетките, като кърмачета и малки деца, Eurartesim може да се разтроши и смеси с вода. Сместа трябва да се използва незабавно след приготвянето.

• Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Тежка малария, съгласно определението на СЗО.

• Фамилна анамнеза за внезапна смърт или конгенитално удължен QTc интервал.

• Известен конгенитално удължен QTc интервал или клинично състояние, за което е известно, че удължава QTc интервала.

• Анамнеза за симптоматични сърдечни аритмии или с клинично значима брадикардия.

• Сърдечни заболявания предразполагащи към аритмия като тежка хипертония, лявокамерна хипертрофия (включително хипертрофична кардиомиопатия) или застойна сърдечна недостатъчност, съпроводена с понижена лявокамерна фракция на изтласкване.

• Електролитни нарушения, особено хипокалиемия, хипокалциемия или хипомагнезиемия

• Прием на лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc интервала. Те включват (но без да се ограничават до):

  • антиаритмични средства (напр. амиодарон, дизопирамид, дофетилид, ибутилид, прокаинамид, хинидин, хидрохинидин, соталол).

  • невролептици (напр. фенотиазини, сертиндол, султоприд, хлорпромазин, халоперидол, мезоридазин, пимозид или тиоридазин), антидепресанти.

  • определени антибактериални лекарствени продукти (включително лекарствени продукти от следните класове:

    • макролиди (напр. еритромицин, кларитромицин),

    • флуорхинолони (напр. моксифлоксацин, спарфлоксацин),

    • имидазолови и триазолови противогъбични лекарствени продукти,

    • и също пентамидин и саквинавир).

  • определени неседиращи антихистаминови лекарствени продукти (напр. терфенадин, астемизол, мизоластин)

  • цизаприд, дроперидол, домперидон, бепридил, дифеманил, пробукол, левометадил, метадон, винка алкалоиди, арсениев триоксид.

• Скорошно лечение с лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc интервала, които все още може да са в циркулацията по времето, когато се започне Eurartesim (напр. мефлоквин, халофантрин, лумефантрин, хлороквин, хинин и други антималарийни лекарствени продукти), като се има предвид техния елиминационен полуживот.

Eurartesim не трябва да се използва за лечение на тежка малария фалципарум (вж. точка 4.3) и, поради недостатъчни данни, не трябва да се използва за лечение на малария, предизвикана от Plasmodium vivax, Plasmodium malariae или Plasmodium ovale.

Дългият полуживот на пипераквин (около 22 дни) трябва да се има предвид, в случай че сe започва лечение с друго антималарийно средство поради неуспех от лечението или нова маларийна инфекция (вж. по-долу и точки 4.3 и 4.5).

Пипераквин е слаб инхибитор на CYP3A4. Препоръчва се повишено внимание, когато Eurartesim се прилага едновременно с лекарствени продукти, проявяващи различни начини на инхибиране, индуциране или конкуренция за CYP3A4, тъй като терапевтичните и/или токсични ефекти на някои прилагани едновременно лекарствени продукти биха могли да се променят.

Пипераквин е също субстрат на CYP3A4. Наблюдава се умерено увеличение на плазмените концентрации на пипераквин (< 2-пъти), когато той се прилага едновременно със силни инхибитори на CYP3A4, което води до потенциално обостряне на ефекта върху удължаването на QTc интервала (вж. точка 4.5).

Експозицията на пипераквин може да се увеличи и когато той се прилага едновременно със слаби или умерени инхибитори на CYP3A4 (напр. перорални контрацептиви). Ето защо трябва да се подхожда с повишено внимание, когато Eurartesim се прилага с който и да е инхибитор на CYP3A4, и трябва да се помисли за ЕКГ проследяване.

Поради липсата на ФК данни за многократни дози пипераквин, приложението на всякакви силни инхибитори на CYP3A4 трябва да се избягва след започването (т.е. първата доза) на Eurartesim (вж. точки 4.5 и 5.2).

Eurartesim не трябва да се използва през първия триместър на бременността в случаи, когато са налични други подходящи и ефективни антималарийни средства (вж. точка 4.6).

В отсъствието на данни от проучвания за карциногенност и поради липсата на клиничен опит с повторни курсове на лечение при хора в рамките на 12-месечен период не трябва да се прилагат повече от два курса Eurartesim (вж. точки 4.2 и 5.3).

Ефекти върху сърдечната реполяризация

В клинични проучвания с Eurartesim по време на лечението са направени ограничен брой ЕКГ изследвания. Те показват, че удължаване на QTc интервала се получава по-често и в по-голяма степен във връзка с терапията с Eurartesim, отколкото със сравнителните продукти (вж.

точка 5.1 за подробности за сравнителните продукти). Анализът на сърдечните нежелани събития при клинични проучвания показва, че те се съобщават по-често при пациенти, лекувани с Eurartesim, отколкото при тези, лекувани със сравнителни антималарийни лекарства (вж. точка 4.8). Преди третата доза Eurartesim в едно от двете фаза III проучвания се съобщава, че 3/767 пациенти (0,4%) имат стойност на QTcF > 500 msec спрямо нито един в сравнителната група.

Потенциалът на Eurartesim да удължава QTc интервала е изследван при паралелни групи здрави доброволци, които са приели всяка доза с диета с високо (~1000 Kcal) или ниско (~400 Kcal) съдържание на мазнини/калории или на гладно. В сравнение с плацебо максималното средно удължаване на QTcF в Ден 3 от приложението на Eurartesim е 45,2, 35,5 и 21,0 msec при съответните условия на дозиране. Удължаването на QTcF, наблюдавано при прием на гладно, продължава между 4 и 11 часа след като последната доза е приложена на Ден 3. Средното удължаване на QTcF интервала в сравнение с плацебо намалява до 11,8 msec след 24 часа и до 7,5 msec след 48 часа. Нито един здрав индивид, приемал дозата на гладно, не показва QTcF над 480 msec или повишение на общите изходни стойности с над 60 msec. Броят на индивидите с QTcF по-голям от 480 msec след прилагане с храна с ниско съдържание на мазнини е 3/64,

докато 10/64 имат QTcF стойности над тази пределна стойност след прилагане с храна с високо съдържание на мазнини. Никой от участниците не е имал стойност на QTcF по-висока от 500 msec при никое от условията на дозиране.

ЕКГ изследване трябва да се направи колкото е възможно по-рано при лечение с Eurartesim и да се прилага ЕКГ проследяване при пациенти, които може да имат повишен риск от развитие на аритмия във връзка с удължаване на QTc интервала (вж. по-долу).

Когато е клинично уместно, трябва да се помисли за получаване на ЕКГ от всички пациенти преди приемането на последната от трите дневни дози и приблизително 4-6 часа след последната доза, тъй като рискът от удължаване на QTc интервала може да бъде най-голям през този период (вж. точка 5.2). QTc интервали по-големи от 500 ms се асоциират с подчертан риск от потенциално животозастрашаващи камерни тахиаритмии. Ето защо през следващите 24-48 часа трябва да се прилага ЕКГ наблюдение при пациенти, за които се установи, че имат удължаване в такава степен. Тези пациенти не трябва да получават нова доза Eurartesim и трябва да се назначи алтернативно антималарийно лечение.

Жените и пациентите в старческа възраст имат по-дълги QTc интервали в сравнение с възрастните мъже. Следователно, те може да са по-чувствителни към ефектите на лекарствата, които удължават QTc, като Eurartesim, затова е нужно повишено внимание.

Хемолитична анемия със забавено начало

Хемолитична анемия със забавено начало се наблюдава до един месец след употребата на

i.v. артезунат и комбинирана перорална терапия на основата на артемизинин (АСТ), включваща Eurartesim, понякога достатъчно тежка, за да се налага трансфузия. Рискови фактори могат да бъдат ранната възраст (деца под 5-годишна възраст) и предходно лечение с i.v. артезунат.

Пациентите и обгрижващите ги лица трябва да бъдат посъветвани да внимават за признаци и симптоми на хемолиза след лечението като бледост, жълтеница, тъмно оцветена урина, висока температура, умора, задъхване, замаяност и обърканост.

Освен това, тъй като при част от пациентите със забавена хемолитична анемия след приложение на Eurartesim се наблюдават данни за автоимунна хемолитична анемия, трябва да се обмисли провеждането на директен антиглобулинов тест, за да се определи дали е необходима терапия, напр. с кортикостероиди.

Педиатрична популация

Препоръчва се специално внимание към малките деца, когато повръщат, тъй като има вероятност да развият електролитни нарушения. Те могат да увеличат ефекта на удължаване на QTc интервала на Eurartesim (вж. точка 4.3).

Чернодробно и бъбречно увреждане

Eurartesim не е оценяван при пациенти с умерена или тежка бъбречна, или чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.2). Поради възможността от поява на по-високи плазмени концентрации на пипераквин, се препоръчва повишено внимание, ако Eurartesim се прилага на пациенти с жълтеница и/или умерена, или тежка бъбречна, или чернодробна недостатъчност, като се препоръчва проследяване на ЕКГ и кръвния калий.

Географски различия в лекарствената резистентност

Характеристиките на лекарствената резистентност на P. falciparum може да са различни в зависимост от географския регион. Съобщава се за повишена резистентност на P. falciparum към артемизинини и/или пипераквин предимно в Югоизточна Азия. В случай на доказани или подозирани рецидивиращи маларийни инфекции след лечение с артенимол/пипераквин пациентите трябва да бъдат лекувани с друго антималарийно средство.

Eurartesim е противопоказан при пациенти, които вече приемат други лекарствени продукти, за които се знае, че удължават QTc интервала, поради риска от фармакодинамично взаимодействие, водещо до адитивен ефект върху QTc интервала (вж. точки 4.3 и 4.4).

Проведени са ограничен брой проучвания за фармакокинетични взаимодействия от типа

„лекарство-лекарство“ с Eurartesim при здрави възрастни лица. Следователно, оценката на потенциала за възникване на взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ се основава на in vivo или in vitro проучванията.

Ефект на Eurartesim върху едновременно прилаганите лекарствени продукти

Пипераквин се метаболизира от и е инхибитор на CYP3A4. Едновременното приложение на перорален Eurartesim със 7,5 mg перорален мидазолам, тестов субстрат на CYP3A4, води до слабо увеличение (≤ 2 пъти) на експозициите на мидазолам и неговите метаболити при здрави възрастни лица. Този инхибиторен ефект вече не се наблюдава една седмица след последното приложение на Eurartesim. Ето защо, особено внимание трябва да се обръща, когато лекарствени продукти, които имат тесен терапевтичен индекс (напр. антиретровирусни лекарствени продукти и циклоспорин) се прилагат едновременно с Eurartesim.

От in vitro данните, пипераквин се метаболизира в малка степен от CYP2C19 и също така е инхибитор на този ензим. Съществува потенциал за намаляване на скоростта на метаболизма на други субстрати на този ензим като омепразол с последващо повишение на техните плазмени концентрации и следователно на тяхната токсичност.

Пипераквин притежава потенциала да повишава скоростта на метаболизма на субстратите на CYP2E1, което води до понижение на плазмените концентрации на субстрати като парацетамол или теофилин и газови анестетици като енфлуран, халотан и изофлуран. Главното последствие от това взаимодействие може да е понижение на ефикасността на прилаганите едновременно лекарствени продукти.

Приложението на артенимол може да доведе до леко понижение на активността на CYP1A2. Затова се препоръчва да се подхожда внимателно, когато Eurartesim се прилага едновременно с лекарствени продукти, които се метаболизират от този ензим и имат тесен терапевтичен индекс като теофилин. Малко вероятно е каквито и да е ефекти да персистират повече от 24 часа след последния прием на артенимол.

Ефект на едновременно прилаганите лекарствени продукти върху Eurartesim

Пипераквин се метаболизира от CYP3A4 in vitro. Едновременното приложение на единична доза перорален кларитромицин (силен тестов инхибитор на CYP3A4) с единична доза перорален Eurartesim води до слабо увеличение (≤ 2-пъти) на експозициите на пипераквин при здрави възрастни лица. Това увеличение на експозицията на антималарийната комбинация може да причини обостряне на ефекта върху QTc (вж. точка 4.4). Ето защо се изисква особена предпазливост, ако Eurartesim се прилага на пациенти, приемащи мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. някои HIV-протеазни инхибитори [атазанавир, дарунавир, индинавир, лопинавир, ритонавир] или верапамил), и трябва да се помисли за ЕКГ проследяване поради риска от по-високи плазмени концентрации на пипераквин (вж. точка 4.4).

Съществува вероятност индуциращите ензими лекарствени продукти като рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, жълт кантарион (Hypericum perforatum) да доведат до понижени плазмени концентрации на пипераквин. Концентрацията на артенимол също може да бъде понижена.

Когато се прилага едновременно с ефавиренц, плазмената концентрация на пипераквин се понижава с 43%.

Понижените плазмени концентрации на пипераквин и/или артенимол може да доведат до неуспех на терапията. Ето защо не се препоръчва едновременно лечение с такива лекарствени продукти.

Педиатрична популация

Проучвания на междулекарствените взаимодействия са провеждани само при възрастни. Степента на взаимодействията при педиатричната популация е неизвестна. Гореспоменатите взаимодействия при възрастни и предупрежденията в точка 4.4 трябва да се имат предвид при педиатричната популация.

Перорални контрацептиви

Когато се прилага едновременно на здрави жени, Eurartesim оказва само минимален ефект върху лечението с комбиниран перорален контрацептив с естроген/прогестин, като увеличава степента на абсорбция на етинилестрадиол (изразена посредством геометричната средна стойност C^max) с около 28%, но не променя значимо експозицията на етинилестрадиол и левоноргестрел и не повлиява контрацептивната активност, което се демонстрира от подобните плазмени концентрации на фоликулостимулиращия хормон (FSH), лутеинизиращия хормон (LH) и прогестерона, наблюдавани след лечение с перорален контрацептив с или без едновременно приложение на Eurartesim.

Взаимодействие с храната

Абсорбцията на пипераквин се повишава при наличие на мазни храни (вж. точки 4.4 и 5.2), което може да засили ефекта му върху QTc интервала. Затова Eurartesim трябва да се приема с вода само както е описано в точка 4.2. Eurartesim не трябва да се приема със сок от грейпфрут, тъй като има вероятност той да доведе до повишени плазмени концентрации на пипераквин.

Бременност

Има само ограничени данни (n=3) от употребата на артенимол/пипераквин през първия триместър на бременността.

Въз основа на данните при животни се предполага, че Eurartesim причинява сериозни вродени дефекти, когато се прилага през първия триместър на бременността (вж. точки 4.4 и 5.3).

Проучванията върху репродукцията с производни на артемизинин показват тератогенен потенциал с повишен риск в началото на гестацията (вж. точка 5.3). Пипераквин не е тератогенен при плъхове или зайци.

Следователно Eurartesim не трябва да се използва през първия триместър на бременността в случаи, когато са налични други подходящи и ефективни антималарийни средства (вж. точка 4.4).

Голям обем данни (за изхода на повече от 3 000 експонирани случая на бременност) от употребата на артенимол/пипераквин през 2^ия и 3^ия триместър не показват фетотоксичност. В проучванията на перинаталното и постнаталното развитие при плъхове пипераквин се свързва с усложнения на раждането. Въпреки това няма никакво забавяне на неонаталното развитие след експозиция in utero или чрез млякото (вж. точка 5.3).

Следователно, ако Eurartesim е по-подходящ за бременна жена, отколкото други комбинирани терапии на базата на артемизинин, които са използвани по-широко (или сулфадоксин– пириметамин), Eurartesim може да се използва през 2^ия и 3^ия триместър.

Кърмене

Данните от проучванията при животни предполагат екскреция на пипераквин в кърмата, но липсват данни при хора. Жените, приемащи Eurartesim, не трябва да кърмят по време на тяхното лечение.

Фертилитет

Липсват конкретни данни относно ефектите на пипераквин върху фертилитета, досега обаче не са съобщени нежелани събития по време на клиничната употреба. Освен това данните,

получени от проучвания при животни, показват, че фертилитетът не се влияе от артенимол нито при женските, нито при мъжките животни.

Данните за нежелани събития, събрани при клиничните проучвания, предполагат, че Eurartesim не повлиява способността за шофиране и работа с машини, след като пациентът се е възстановил от острата инфекция.

Обобщение на профила на безопасност

Безопасността на Eurartesim е оценена при две фаза III открити проучвания, включващи

1 239 педиатрични пациенти на възраст до18 години и 566 възрастни пациенти на възраст

>18 години, лекувани с Eurartesim.

При едно рандомизирано проучване, при което 767 възрастни и деца с неусложнена

P. falciparum малария са експонирани на Eurartesim, за 25% от пациентите е преценено, че са получили нежелана лекарствена реакция (НЛР). Не е имало нито един тип НЛР с честота ≥5%. Най-честите НЛР, наблюдавани с честота ≥1,0%, са: главоболие (3,9%), електрокардиографски установен удължен QTc (3,4%), инфекция с P. falciparum (3,0%), анемия (2,8%), еозинофилия (1,7%), понижен хемоглобина (1,7%), синусова тахикардия (1,7%), астения (1,6%), [понижен]

хематокрит (1,6%), пирексия (1,5%), понижен брой еритроцити (1,4%). Общо 6 (0,8%) пациенти са имали сериозни НЛР при това проучване.

При второ рандомизирано проучване 1 038 деца на възраст между 6 месеца и 5 години са експонирани на Eurartesim и за 71% е преценено, че са получили НЛР. Следните НЛР са наблюдавани с честота ≥5,0%: кашлица (32%), пирексия (22,4%), грип (16,0%), P. falciparum инфекция (14,1%), диария (9,4%), повръщане (5,5%) и анорексия (5,2%). Общо 15 (1,5%) пациенти са имали сериозни НЛР при това проучване.

Таблица с нежелани реакции

В таблиците по-долу НЛР са изброени по системо-органни класове и подредени по честота. При всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност според следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Таблицата в тази подточка се отнася само за възрастни пациенти. Съответната таблица за деца е дадена в специалната подточка по-долу.

Честота на НЛР при възрастни пациенти, участващи в клиничните проучвания с Eurartesim, и от постмаркетинговите данни:

Описание на подбрани нежелани реакции

НЛР, забелязани при приложение на Eurartesim, по правило са леки и повечето не са сериозни. Реакциите като кашлица, пирексия, главоболие, P. falciparum инфекция, анемия, астения, анорексия и наблюдаваните промени в параметрите на кръвните клетки съответстват на

очакваните при пациенти с остра малария. Ефектът върху удължението на QTc интервала се наблюдава на Ден 2 и отшумява до Ден 7 (следващия времеви момент, в който са провеждани ЕКГ изследвания).

Педиатрична популация

По-долу е представена таблица с преглед на честотата на НЛР при педиатрични пациенти. По-голямата част от педиатричния опит е получен от африкански деца на възраст от 6 месеца до 5 години.

Честотата на НЛР при педиатрични пациенти, участвали в клиничните проучвания с Eurartesim, и от постмаркетинговите данни:

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

При клиничните проучвания девет пациенти са получили два пъти над очакваната кумулативна доза Eurartesim. Профилът на безопасност при тези пациенти не се различава от този при пациентите, получаващи препоръчваната доза, като никой пациент не съобщава за сериозни нежелани събития.

В случаи на съмнение за предозиране трябва да се приложи съответна симптоматична и поддържаща терапия, включително и проследяване на ЕКГ поради възможността от удължаване на QTc интервала (вж. точка 4.4).