Savene 20 mg/ml - Powder and solvent for concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Savene 20 mg/ml
Savene трябва да се прилага под наблюдението на лекар с опит в приложението на противоракови лекарствени продукти.
Дозировка
Лечението трябва да се прилага един път дневно в 3 последователни дни. Препоръчителната доза е:
Ден 1: 1 000 mg/m2
Ден 2: 1 000 mg/m2
Ден 3: 500 mg/m2
Първата инфузия трябва да се започне колкото е възможно по-скоро, в рамките на първите шест часа след инцидента.
Лечението в Ден 2 и Ден 3 трябва да започне в същия час (+/- 3 часа), в който е започнало в Ден 1.
При пациенти с телесна повърхност над 2 m2 еднократната доза не трябва да надвишава 2 000 mg.
Бъбречно увреждане
При пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 40 ml/min) дозата на Savene трябва да бъде намалена с 50% (вж. точки 4.4 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Дексразоксан не е проучван при пациенти с увредена чернодробна функция и употребата му при такива пациенти не се препоръчва (вж. точка 4.4).
Cтарческа възраст
Безопасността и ефикасността не са оценени при хора в старческа възраст и употребата на дексразоксан при такива пациенти не се препоръчва.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Savene при деца под 18-годишна възраст не са установени и няма налични данни.
Начин на приложение
За интравенозно приложение след разтваряне и разреждане.
За инструкции относно разтварянето и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Посочената доза трябва да се приложи като интравенозна инфузия в продължение на 1–2 часа в голяма вена на крайник или област, незасегнат/а от екстравазацията. Процедурите за охлаждане на мястото, например компреси с лед, трябва да бъдат прекратени най-малко 15 минути преди прилагането на Savene, за да се осигури достатъчен кръвоток.
Продължително мониториране
Трябва редовно да се извършва преглед на засегнатото място след приключване на лечението до оздравяване.
При съмнение за екстравазация на други везикатори, различни от антрациклини, на същото място на i.v. достъп, напр. винкристин, митомицин и винорелбин, Savene няма да е ефективен срещу ефектите от тези вещества.
Тъй като Savene ще се прилага на пациенти, подложени на цитотоксична терапия с антрациклини, неговият цитотоксичен потенциал (особено водещия до обратима хематологична токсичност с най-ниско ниво на 11–12 ден) ще се добави към този на другата прилагана химиотерапия. Поради това трябва да се провежда редовно мониториране на хематологичните показатели.
Мониториране на чернодробната и бъбречната функция
Тъй като е възможно да се появи нарушение на чернодробната функция (увеличаване на трансаминазите и билирубина) (особено след дози на дексразоксан над 1 000 mg/m2), се препоръчва преди всяко прилагане на дексразоксан да се извършват стандартни тестове за проверка на чернодробната функция при пациенти с известни нарушения на последната (вж. точка 4.2).
Тъй като нарушената бъбречна функция може да намали степента на елиминиране на дексразоксан, пациентите с известно увреждане на бъбречната функция трябва да се мониторират за признаци на хематологична токсичност (вж. точка 4.2 относно препоръки за дозата при пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс
< 40 ml/min)).
Анафилактична реакция
Анафилактична реакция, която включва ангиоедем, кожни реакции, бронхоспазъм, респираторен дистрес, хипотония и загуба на съзнание, се наблюдава при пациенти, лекувани с дексразоксан и антрациклини (вж. точка 4.8). Анамнестичните данни за алергия към дексразоксан трябва внимателно да се преценяват преди прилагането му (вж. точка 4.3).
Жени с детероден потенциал/Контрацепция при мъже и жени
Тъй като дексразоксан притежава мутагенна активност и се използва с антрациклини, за които е известно, че имат цитотоксични, мутагенни и ембриотоксични свойства, сексуално активните мъже и жени с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да не зачеват дете/да не забременяват и трябва да използват ефективни контрацептивни мерки по време на лечението и до 6 месеца след него. Ако забременеят, жените трябва незабавно да информират своя лекар (вж. точки 4.3 и 4.6).
Съдържание на калий и натрий
Разтворителят на Savene съдържа 98 mg калий на 500 ml бутилка. Това трябва де се има предвид от пациенти с намалена бъбречна функция или пациенти, подложени на диета с контролиран прием на калий. Плазменото ниво на калия трябва да се проследява внимателно при пациенти с риск от хиперкалиемия.
Разтворителят на Savene съдържа и 1,61 g натрий на 500 ml бутилка, еквивалентни на 81% от препоръчителния максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен от СЗО.
Противопоказана е едновременната употреба с:
Ваксина против жълта треска: Риск от фатално генерализирано заболяване, причинено от ваксината (вж. точка 4.3).
Не се препоръчва съпътстваща употреба с:
-
Други живи атенюирани ваксини: риск от системно, вероятно фатално заболяване. Рискът се увеличава при пациенти, чиято имунна система е вече подтисната от подлежащо заболяване или съпътстваща химиотерапия. Използвайте инактивирана ваксина, когато съществува такава (полиомиелит).
-
Диметилсулфоксид (DMSO) не трябва да се използва при пациенти, на които се прилага дексразоксан за лечение на екстравазация на антрациклини (вж. точка 5.3).
-
Фенитоин: цитотоксични лекарствени продукти може да намалят абсорбцията на фенитоин, което води до влошаване на конвулсиите. Дексразоксан не се препоръчва в комбинация с фенитоин.
Съпътстваща употреба, която трябва да се оцени внимателно:
Циклоспорин, такролимус: Прекомерна имуносупресия с риск от лимфопролиферативно заболяване.
Взаимодействия, общи за всички цитотоксични препарати:
-
Поради увеличения риск от тромбоза при пациенти със злокачествени заболявания често се прилага антикоагулантна терапия. Пациенти, лекувани с антикоагуланти, трябва да се мониторират по-често, тъй като цитотоксичните средства могат да взаимодействат с пероралните антикоагуланти.
-
Дексразоксан може да допринесе за увеличаване на токсичността от цикъла химиотерапия, по време на който се е получил инцидентът, което налага внимателно мониториране на хематологичните показатели (вж. точка 4.4).
Взаимодействия, специфични за дексразоксан:
При изследване с пет основни цитохром P450 изоензима: CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, нито един не е инхибиран от дексразоксан.
Едновременното приложение на доксорубицин (50 до 60 mg/m2) или епирубицин (60 до
100 mg/m2) няма значимо влияние върху фармакокинетиката на дексразоксан. В проучвания дексразоксан не влияе върху фармакокинетиката на доксорубицин. Има ограничени данни от проучвания, които предполагат, че клирънсът на епирубицин може да бъде увеличен при предварително приложение на дексразоксан – това се наблюдава при високи дози епирубицин (120 – 135 mg/m2). Имайте предвид, че в тези проучвания дексразоксан е прилаган преди приложението на антрациклин.
Жените с детероден потенциал/Контрацепция при мъже и жени
Тъй като дексразоксан притежава мутагенна активност и се използва с антрациклини, за които е известно, че имат цитотоксични, мутагенни и ембриотоксични свойства, сексуално активните мъже и жени с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да не зачеват дете/да не забременяват и трябва да използват ефективни контрацептивни мерки по време на лечението и до 6 месеца след него. Ако забременеят, жените трябва незабавно да информират своя лекар (вж. точка 4.3).
Бременност
Липсват данни от употребата на дексразоксан при бременни жени. Дексразоксан може да предизвика увреждане на фетуса при прилагане на бременни. Проучвания при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Дексразоксан не трябва да се прилага на бременни жени освен в случай на категорична необходимост.
Кърмене
Не е известно дали дексразоксан се екскретира в кърмата. Поради възможността от сериозни нежелани реакции при кърмачета с експозиция на дексразоксан, кърменето е противопоказано по време на лечението със Savene (вж. точка 4.3).
Фертилитет
Налични са ограничени данни за фертилитета от проучвания при животни, но при многократно прилагане са наблюдавани изменения в тестисите при плъхове и зайци (вж. точка 5.3).
Замаяност, сънливост и синкоп са съобщавани при няколко пациенти, включени в проучванията TT01 и TT02 на Savene (вж. точка 4.8). Дексразоксан има слабо влияние върху способността за шофиране и работа с машини.
Голям брой публикувани съобщения, включващи над 1 000 пациенти, показват еднакъв модел на дозозависими нежелани реакции. Най-честите нежелани реакции са гадене/повръщане, потискане на костния мозък (неутропения, тромбоцитопения), реакции в мястото на инжектиране, диария, стоматит и повишени нива на чернодробните трансаминази (ALT/AST). Всички нежелани реакции са бързообратими.
Информацията по-долу е базирана на две клинични проучвания, TT01 и TT02, при прилагане на Savene при пациенти с екстравазация, които вече получават цикли на лечение с химиотерапевтични средства.
Нежеланите реакции са тези, които обикновено се наблюдават при стандартна химиотерапия и при лечение с дексразоксан: гадене/повръщане при около една трета от пациентите, неутропения и тромбоцитопения при около половината от пациентите, и по-рядко увеличаване на концентрацията на чернодробните ензими (ALT/AST).
Нежеланите реакции, наблюдавани при двете проучвания, са изброени по-долу:
Честота на нежеланите реакции (MedDRA) при проучвания TT01 и TT02 (n=80 пациенти) (Обърнете внимание, че данните за нарушенията на кръвта и лимфната система са описани в отделна таблица с лабораторните изследвания).
Съобщените нежелани реакции са изброени според следната честота:
Много чести (≥1/10) Чести (≥1/100 до < 1/10)
Нечести (≥1/1 000 до <1/100) Редки (≥1/10 000 до <1/1 000) Много редки (<1/10 000)
| Системо-органни класове (SOC) | Честота | Нежелани реакции |
| Инфекции и инфестации | Много чести | Постоперативна инфекция |
| Чести | Инфекция | |
| Неутропенична инфекция | ||
| Нарушения на имунната система | С неизвестна честота | Анафилактични реакции |
| С неизвестна честота | Свръхчувствителност | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Чести | Намален апетит |
| Нарушения на нервната система | Чести | Замайване |
| Загуба на сетивност | ||
| Синкоп | ||
| Тремор | ||
| Съдови нарушения | Чести | Флебит |
| Повърхностен тромбофлебит | ||
| Венозна тромбоза на крайник | ||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Чести | Диспнея |
| Пневмония | ||
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | Гадене |
| Чести | Повръщане | |
| Диария | ||
| Стоматит | ||
| Сухота в устата | ||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Чести | Алопеция |
| Пруритус | ||
| Нарушения на мускулно- скелетната система исъединителната тъкан | Чести | Миалгия |
| Системо-органни класове (SOC) | Честота | Нежелани реакции |
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | Чести | Влагалищно кървене |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Много чести | Болка на мястото на инжектиране |
| Чести | Пирексия | |
| Флебит на мястото на инжектиране | ||
| Еритем на мястото на инжектиране | ||
| Умора | ||
| Индурация на мястото на инжектиране | ||
| Оток на мястото на инжектиране | ||
| Периферен оток | ||
| Сънливост | ||
| Изследвания | Чести | Намаляване на теглото |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | Чести | Раневи усложнения |
Честота на абнормни резултати от лабораторни изследвания при TT01 и TT02 (n=80 пациенти)
| Лабораторен тест | Брой пациенти съсстойност след изходно ниво | CTC степен 3–4 | |
| N | % | ||
| Хемоглобин | 80 | 2 | 2,5% |
| Левкоцити | 80 | 36 | 45,0% |
| Неутрофили | 78 | 36 | 46,2% |
| Тромбоцити | 80 | 17 | 21,3% |
| Натрий (хипо) | 79 | 5 | 6,3% |
| Калий (хипо) | 79 | 2 | 2,5% |
| Калий (хипер) | 79 | 0 | 0,0% |
| Алкална фосфатаза | 77 | 0 | 0,0% |
| Билирубин | 77 | 1 | 1,3% |
| AST | 57 | 2 | 3,5% |
| ALT | 71 | 3 | 3,9% |
| Креатинин | 76 | 2 | 2,6% |
| LDH | 78 | 0 | 0,0% |
| Общ калций (хипо) | 28 | 2 | 7,1% |
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Savene 20 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Детоксикиращи средства при лечение с антинеопластични средства, ATC код: V03AF02
В литературата са описани две фармакодинамични свойства на дексразоксан:
-
Превенция на антрациклинова кардиотоксичност и
-
Антинеопластичен ефект
Механизъм на действие
Дексразоксан притежава два основни механизма на действие:
-
Хелиране на желязото, най-вече чрез своя метаболит с отворен пръстен, като така намалява желязозависимия оксидативен стрес, причиняващ индуцирана от антрациклини кардиотоксичност.
-
Инхибиране на топоизомераза II.
Не е известно до каква степен всеки от тези механизми допринася за профилактичния ефект против увреждане на тъканите след екстравазация на антрациклини.
Способността за хелиране вероятно също е отговорна за увеличаване на отделените с урината желязо и цинк и за намалената серумна концентрация на калций, както е описано в няколко проучвания.
Клинична ефикасност и безопасност
Клиничната програма за Savene (дексразоксан) е включвала две отворени, с едно рамо, многоцентрови проучвания.
Общата цел на всяко проучване е била да изследва ефикасността на приложения интравенозно Savene за превенция на тъканните увреждания от случайна екстравазация на антрациклини и по този начин избягване на необходимостта на пациентите да бъде извършено рутинно прилаганото хирургично отстраняване на засегнатата тъкан.
Поради рядката честота на състоянието за сравнение е било възможно използването само на исторически данни (показващи честота на хирургичните процедури от 35–50%, в една държава 100%, при доказани с биопсия случаи).
И при двете проучвания дозовият режим е бил еднакъв. Лечението със Savene е трябвало да започне до 6 часа след инцидента и да се повтори след 24 и 48 часа. Първата и втората доза са били 1 000 mg/m2 , а третата – 500 mg/m2.
Изискване за включване в частта от проучването за изследване на ефикасността е била екстравазацията на антрациклин да е доказана чрез флуоресцентна микроскопия на една или повече биопсични проби.
За целите на проучването пациенти с екстравазации от централен венозен достъп (CVAD) не са включвани в оценката на ефикасността.
Пациенти с неутропения и тромбоцитопения > CTC степен 1 (Общи критерии за токсичност) не са били включени в клиничните проучвания.
В проучване TT01 са били включени 23 пациенти, на които е приложено лечение със Savene. При осемнадесет от пациентите е била възможна оценка на ефикасността и безопасността, а при другите пет – само на токсичността. При никой от пациентите не се е наложила хирургична интервенция.
В проучване TT02 са били включени 57 пациенти и са получили първата доза Savene. При 36 пациенти е била възможна оценка на ефикасността. Само при един от 36-те пациенти се е наложила хирургична процедура.
И при двете проучвания всички пациенти са получавали антрациклини. Като цяло, най-често прилаганият антрациклин е бил епирубицин (56% от пациентите).
И в двете проучвания лечението с дексразоксан е предотвратило развитието на некроза, позволило е продължаване на планираното противораково лечение при по-голямата част от пациентите (70,4%) и е намалило появите на последици (наблюдавани малко на брой и леки дълготрайни последици).
Savene трябва да се прилага само интравенозно. Разпределение
Библиографските данни сочат, че серумната кинетика на дексразоксан след интравенозно приложение следва отворен двукомпартаментен модел, независим от режима и дозата.
Привидните обеми на разпределение са 0,13–1,3 l/kg (медиана 0,49 l/kg). Обемът на разпределение е независим от дозата. AUC са били пропорционални на дозата. Тъканното разпределение е бързо, като най-високите нива на непроменено изходно съединение и хидролизиран продукт се наблюдават в черния дроб и бъбреците. Около 2% от дексразоксан е свързан с протеините.
Биотрансформация
Дексразоксан претърпява интрацелуларна хидролиза, първо до неговите два отворени еднопръстенни междинни продукта (В и С) и след това до двупръстенната отворена форма (ADR-925), която е със структура, подобна на EDTA, и е силен хелатор на желязо и двувалентни катиони като калциеви йони.
Елиминиране
Дексразоксан показва двуфазова кинетика на елиминиране. Първоначалните елиминационни полуживоти (алфа) са 0,18–1 часа (медиана 0,34 часа) и терминалните елиминационни полуживоти – 1,9–9,1 часа (медиана 2,8 часа). Общото количество непроменен дексразоксан в урината е 34–60%. Системният клирънс е независим от дозата. Фармакокинетиката на метаболитите е получена от едно проучване с 5 пациенти. Средните елиминационни полуживоти на отворения еднопръстенен метаболит В и метаболит С са съответно 0,9–3,9 часа (n=5) и 0,5–0,8 часа (n=3). Елиминационният полуживот на отворения двупръстенен метаболит ADR-925 не е посочен в литературата. Съобщено е, че ADR-925 се увеличава трикратно до 15 минути след инфузия на 1 500 mg/m2 и се запазва относително постоянен на плато в продължение на 4 часа, след което намалява до около половината от това количество на 24-тия час.
In vitro проучвания на дексразоксан при изследване в човешки микрозоми показват висока стабилност на дексразоксан, което означава, че основен метаболизъм чрез цитохром P450 е малко вероятен.
Няма достатъчно налични данни за да се направят окончателни заключения относно присъщи фармакокинетични фактори като възраст, пол, раса и тегло. Интер- и интраиндивидуалните фармакокинетични вариабилностти не са проучени систематично. Интериндивидуалната
вариабилност, изчислени като коефициент на вариация (CV %) на базата на ограничен брой пациенти, е приблизително 30% за основните фармакокинетични параметри.
Бъбречно увреждане
В сравнение с участници с нормална бъбречна функция (креатининов клирънс (CLCR)
>80 ml/min) експозицията е 2 пъти по-голяма при участници с умерено (CLCR от 30 до
50 ml/min) до тежко (CLCR < 30 ml/min) бъбречно увреждане. Моделирането предполага, че може да се постигне еквивалентна експозиция (AUC0-inf), ако дозата се намали с 50% при участници със CLCR под 40 ml/min в сравнение с контролните участници (CLCR > 80 ml/min) (вж. точка 4.2).
Фармакокинетика при пациенти с екстравазации
Проведено е клинично изпитване TT04 при 6 пациенти от женски пол, подложени на лечение за екстравазации на антрациклин. Целта е да се изследва фармакокинетиката на 3- дневна схема на прилагане на дексразоксан и нейната ефикасността при пациенти с екстравазация на антрациклин. Системният клирънс е подобен на ден 1 (9,9 l/часа ± 3,1) и ден 2
(11,1 l/часа ± 4,5) и не се различават от този, съобщаван в литературата. Обемът на разпределение на дексразоксан в стационарно състояние е 30,5 l ± 11,1 на ден 1 и 35,8 l ± 19,7 на ден 2. Терминалният елиминационен полуживот е подобен на ден 1 – 3 (2,1 – 2,2 часа).
Средните стойности на AUC0-24 на ден 1 и ден 2 са сравними помежду си, а AUC0-last на ден 3 е приблизително наполовина по-малка от тази в първите два дни, което предполага, че фармакокинетиката на дексразоксан е зависима от дозата. Цялостните диапазони и средни стойности на AUC0-24 в отделните дни са много подобни. Изглежда, че няма значимо кумулиране на дексразоксан.
Фармацевтични данни - Savene 20 mg/ml
Флакон с прах няма
Бутилка с разтворител:
Натриев хлорид Калиев хлорид
Магнезиев хлорид хексахидрат Натриев ацетат трихидрат Натриев глюконат
Натриев хидроксид Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Прах и разтворител:
3 години
След разтваряне и разреждане:
Доказана е химична и физична стабилност по време на употреба за 4 часа при температура от 2 до 8 °C.
От микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва незабавно.
Ако не се използва незабавно, потребителят носи отговорност за времето и условията на съхранение преди приложение и те не трябва да надвишават 4 часа при температура от 2 до 8 °C.
Да се съхранява под 25 °C.
Съхранявайте флаконите и бутилките в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след разтваряне и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Savene прах:
Флакон 36 ml от тъмно стъкло тип I с гумена запушалка от хлоробутилова гума и отчупваща се капачка.
Savene разтворител:
500 ml разтвор в бутилки от стъкло тип І (Ph.Eur.).
Видове опаковки:
Savene се доставя като спешен набор, състоящ се от 10 флакона Savene прах и 3 бутилки Savene разтворител, снабдени с 3 държача за бутилки.
Преди инфузия Savene прах трябва да се разтвори с 25 ml Savene разтворител до получаване на концентрация от 20 mg дексразоксан на ml. Концентратът е бледожълт. След това концентратът трябва да се разреди допълнително в останалото количество Savene разтворител.
Трябва да се подхожда с повишено внимание при разтварянето и разреждането, и да се спазват обичайните процедурите за правилна работа с цитотоксични лекарствени продукти.
Бременните от персонала не трябва да работят с този препарат. Препоръчва се използването на ръкавици и други предпазни средства, за да се избегне контакт с кожата. Съобщава се за кожни реакции след контакт с дексразоксан. Ако прах или разтвор попадне върху кожата или лигавиците, незабавно измийте обилно с вода.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.