Oxaliplatin Bulgermed 5 mg/ml concentrate for solution for infusion

Оксалиплатин в комбинация с 5-флуороурацил (5-FU) и фолинова киселина (FA) е показан като:

• адювантно лечение на карцином на дебелото черво, стадий III (Dukes С), след пълна резекция на първичния тумор

• лечение на метастатичен колоректален карцином.

САМО ЗА ВЪЗРАСТНИ

Препоръчителната доза на оксалиплатин при адювантно лечение е 85 mg/m² интравенозно на всеки две седмици за 12 цикъла (6 месецец)

Препоръчителната доза на оксалиплатин при лечение на метастатичен колоректален карцином е 85 mg/m² интравенозно на всеки 2 седмици до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

Дозировката трябва да се коригира според поносимостта (вж. точка 4.4).

Оксалиплатин трябва винаги да се прилага преди флуоропиримидините, т.е. 5- флуороурацил.

Оксалиплатин се прилага като 2 до 6-часова интравенозна инфузия в 250 до 500 ml 5% (50 mg/ml) разтвор на глюкоза, така че да се постигне концентрация между 0,20 mg/ml и 0,70mg/mg; 0,70 mg/ml е най-високата концентрация в клиничната практика при доза оксалиплатин от 85 mg/m2.

Оксалиплатин се използва главно в комбинация със схеми на лечение с 5-флуороурацил като продължителна инфузия. При схемата на лечение през две седмици, 5-флуороурацил се прилага като комбинация на болус и продължителна инфузия.

Специални популации

• Пациенти с нарушена бъбречна функция

Оксалиплатин не трябва да се прилага при пациенти с нарушение на функцията на бъбреците в тежка степен (вж. точки 4.3 и 5.2). При пациенти с нарушение на функцията на бъбреците в лека до умерена степен, препоръчителната доза на оксалиплатин е 85 mg/m² (вж. точки 4.4 и 5.2).

• Пациенти с нарушена чернодробна функция

В проучване от фаза I, включващо пациенти с няколко степени на чернодробна недостатъчност, честотата и тежестта на хепато-билиарните нарушения са свързани с прогресирането на заболяването и влошени изследвания на функцията на черния дроб на изходно ниво. Не е извършвано специфично адаптиране на дозата при пациенти с отклонения в чернодробните функционални тестове по време на клиничното разработване.

• Старческа възраст

Не е наблюдавано увеличаване на тежката токсичност при използване на оксалиплатин като монотерапия или в комбинация с 5-флуороурацил при пациенти над 65-годишна възраст. Следователно, не е необходимо специално адаптиране на дозата за пациенти в старческа възраст.

• Педиатрична популация

Няма съотносимо показание за употреба на оксалиплатин при деца. Ефективността на монотерапия с оксалиплатин при педиатрични популации със солидни тумори не е установена

(вж. точка 5.1).

Оксалиплатин се прилага чрез интравенозна инфузия.

Приложението на оксалиплатин не изисква хиперхидратация.

Оксалиплатин се разрежда с 250 до 500 ml 5 % (50 mg/ml) разтвор на глюкоза за постигане на концентрация не по-ниска от 0,20 mg/ml и трябва да се въведе чрез инфузия през централен венозен път или периферна вена в продължение на 2 до 6 часа. Инфузията на оксалиплатин трябва винаги да предхожда приложението на 5-флуороурацил.

В случай на екстравазация, прилагането трябва да се спре незабавно.

Указания за употреба

Оксалиплатин трябва да се разреди преди употреба.

За разреждане на концентрата за инфузионен разтвор като разредител трябва да се използва само 5 % разтвор на глюкоза. За инструкции за разреждане на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

Оксалиплатин е противопоказан при пациенти, които:

• са свръхчувствителнни към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1

• кърмят

• имат миелосупресия преди започване на първия курс, което се установява от броя на неутрофилите <2х 10⁹/1 и/или тромбоцитите <100х 10⁹/l при изследването на изходните стойности

• имат периферна сензорна невропатия с функционално увреждане преди първи курс

• имат тежко нарушена бъбречна функция (креатининов клирънс по-малко от 30 ml/min) (вижте точка 5.2)

Оксалиплатин трябва да се използва само в специализирани отделения по онкология и трябва да се прилага под наблюдението на опитен онколог.

Нарушение на функция на бъбреците

Пациенти с нарушение на функцията на бъбреците в лека до умерена степен трябва да бъдат внимателно наблюдавани за нежелани реакции и дозата трябва да се коригира в съответствие с токсичността (вж, точка 5.2).

Реакции на свръхчувствителност

За пациенти с анамнеза за алергични прояви към други продукти, съдържащи платина, трябва да се осигури специално наблюдение. В случаи на прояви на анафилаксия, инфузията трябва да се прекрати незабавно и да започне подходящо симптоматично лечение. Повторното приложение на оксалиплатин при такива пациенти е противопоказано. Кръстосани реакции, понякога с фатален изход, са наблюдавани при всички съединения на платината.

В случай на екстравазация на оксалиплатин, инфузията трябва незабавно да се прекрати и да започне обичайното локално симптоматично лечение.

Неврологични симптоми

Неврологичната токсичност на оксалиплатин трябва да се следи внимателно, особено ако се прилага едновременно с други лекарствени продукти със специфична невротоксичност. Неврологичен преглед трябва да се провежда преди всяко приложение и периодично след това.

При пациенти, които развият остра ларинго-фарингеална дизестезия (вж. точка 4.8) по време на 2- часовата инфузия или няколко часа след нея, следващата инфузия на оксалиплатин трябва да се приложи за период с продължителност над 6 часа.

Периферна невропатия

Ако се появят неврологични симптоми (парестезия, дизестезия), препоръчително коригиране на дозата на оксалиплатин трябва да се основава на продължителността и тежестта на тези симптоми, както следва:

• Ако симптомите продължават повече от седем дни и са обезпокоителни, следващата доза оксалиплатин трябва да се намали от 85 на 65 mg/m² (метастатично лечение) или 75 mg/m² (адювантно лечение);

• В случай на парестезия без функционални нарушения, персистираща до следващия цикъл, следващата доза оксалиплатин трябва да се намали от 85 на 65 mg/m² (метастатично лечение) или 75 mg/m² (адювантно лечение);

• Ако парестезия с функционално увреждане персистира до следващия цикъл, приложението на оксалиплатин трябва да се прекрати;

• При отзвучаване на симптомите след спиране на лечението с оксалиплатин може да се обмисли възобновяването на терапията.

Пациентите трябва да бъдат информирани, че след края на лечението е възможно персистиране на симптомите на периферна сензорна невропатия. Локализирана умерена парестезия или парестезия, съпроводена с функционални нарушения, може да се задържи до 3 години след

прекратяване на адювантното лечение.

Синдром на обратима постериорна левкоенцефалопатия(RPLS)

Съобщени са случаи на синдрома на обратима постериорна левкоенцефалопатия (RPLS познат и

като PRES, Синдром на постериорна обратима енцефалопатия) при пациенти лекувани с

оксалиплатин в комбинирана химиотерапия, RPLS е рядко, обратимо, бързо развиващо се неврологично състояние, което може да включва припадъци, хипертония, главоболие, объркване, слепота и други зрителни и неврологични нарушения (вж. точка 4.8). Диагностицирането на RPLS е въз основа на потвърждение от образно изследване на мозъка, за предпочитане МРИ (магнитно резонансно изобразяване).

Гадене, повръщане, диария, дехидратаиия и хематологични промени

Стомашно-чревна токсичност, която се проявява с гадене и повръщане, задължително изисква профилактична и/или терапевтична антиеметична терапия (вж. точка 4.8).

Дехидратация, паралитичен илеус, чревна непроходимост, хипокалиемия, метаболитна ацидоза и увреждане на функцията на бъбреците може да бъдат провокирани от тежка диария/повръщане, особено при комбинирането на оксалиплатин с 5-флуороурацил.

Ако възникне хематологична токсичност (неутрофили <1,5x10⁹/1 или тромбоцити <50x10⁹/1), провеждането на следващия курс на лечение трябва да бъде отложено, докато хематологичните стойности се върнат до приемливи стойности. Трябва да се извършват пълни хематологични изследвания с диференциално броене на левкоцити преди началото на лечението и преди всеки следващ курс. Миелосупресивни ефекти може да бъдат добавени към тези на съпътстваща химиотерапия. Пациент с тежка и продължителна миелосупресия е изложен на висок риск от инфекциозни усложнения. Сепсис, неутропеничен сепсис и септичен шок са докладвани при пациенти, лекувани с оксалиплатин включително с фатален изход (виж точка 4.8.).

Пациентите трябва да бъдат адекватно информирани за риска от диария/повръщане, мукозит/стоматит и неутропения след приложение на оксалиплатин и 5-флуороурацил, така че да може спешно да се свържат със своя лекуващия лекар за подходящо лечение.

При поява на мукозит/стоматит с или без неутропения, последващото лечение трябва да се отложи до възстановяването от мукозита/стоматита до степен 1 или по-малко и/или докато броят на

неутрофилите стане ≥1,5 х 10⁹/1.

За оксалиплатин в комбинация с 5-флуороурацил (с или без фолинова киселина), следва да се приложат препоръчителните корекции на дозата за свързаната с 5-флуороурацил токсичност.

В случай, че е налице диария от степен 4, 3-4 степен неутропения (неутрофили <1,0 х 10⁹/1), 3 до 4 степен тромбоцитопения (тромбоцити <50 х 10⁹/1), дозата на оксалиплатин трябва да бъде намалена от 85 на 65 mg/m² (метастатично лечение) или 75 mg/m² (адювантно лечение), като допълнение към коригирането на дозата на 5-флуороурацил.

Белодробни заболявания

В случай на неизяснени респираторни симптоми, като непродуктивна кашлица, задух, хрипове или видими при рентгенография белодробни инфилтрати, приложението на оксалиплатин трябва да бъде спряно до провеждане на допълнителни изследвания на белите дробове и изключване на интерстициална белодробна болест (вижте точка 4.8).

Заболявания на кръвта

Хемолитично-уремичен синдром (ХУС) е животозастрашаваща нежелана реакция (с неизвестна

честота). Приложението на оксалиплатин трябва да се преустанови при първите признаци на всяка проява на микроангиопатична хемолитична анемия, като бързо понижаване на хемоглобина със съпътстваща тромбоцитопения, повишаване билирубина в серума, креатинина в серума, урея в кръвта, или LDH. Бъбречната недостатъчност може да бъде необратима и може да се изисква спиране на лечението и диализа.

Чернодробни нарушения

В случай на отклонения в резултатите на чернодробните функционални тестове или портална хипертония, които не е ясно дали произлизат от чернодробни метастази, трябва да се имат предвид много редки случаи на чернодробни съдови нарушения, предизвикани от употребата на лекарството.

Бременност

За употреба при бременни жени вижте точка 4.6.

Фертилитет

Наблюдавани са генотоксични ефекти в предклинични проучвания с оксалиплатин. Затова пациентите от мъжки пол, лекувани с оксалиплатин се съветват да не създават поколение по време на лечението и до 6 месеца след лечението, и да потърсят съвет за консервиране на сперма преди лечението, защото оксалиплатин може да има отрицателен ефект върху фертилитета, който може да бъде необратим.

Жените не трябва да забременяват по време на лечение с оксалиплатин и трябва да използват ефективен контрацептивен метод (вж. точка 4.6).

При пациенти, които са получили еднократна доза от 85 mg/m² оксалиплатин, непосредствено преди прилагането на 5-флуороурацил, не се наблюдава промяна в стойностите на експозиция на 5 -флуороурацил.

Invitroне е установено съществено изместване на свързването на оксалиплатин с плазмените протеини под въздействие на следните лекарствени продукти: еритромицин, салицилати, гранисетрон, паклитаксел и натриев валпроат.

Жени с детероден потенциал / Контрацепция

В предклинични проучвания са наблюдавани генотоксични ефекти. Поради това, на пациенти от мъжки пол, които са лекувани с оксалиплатин, се препоръчва да не създават поколение по време на лечението и до 6 месеца след края на лечението с оксалиплатин.

Жените не трябва да забременяват по време на лечението с оксалиплатин и до 4 месеца след края му, по тази причина трябва да бъдат взети контрацептивни мерки.

До момента няма данни относно безопасната употреба на лекарствения продукт по време на бременност. Репродуктивна токсичност е наблюдавана в проучвания върху животни (вж. точка 5.3). Въз основа на резултатите от проучванията върху животни и на фармакологичното действие на съединението, употребата на оксалиплатин не се препоръчва по време на бременност, особено през първия триместър и при жени с детероден потенциал, неизползващи контрацепция. Приложението на оксалиплатин е възможно само след оценка на съотношението полза/риск за плода и с предварителното съгласие на пациента.

Няма проучвания относно отделянето на оксалиплатин в кърмата. Кърменето е противопоказано по време на лечението с оксалиплатин.

Оксалиплатин може да има неблагоприятни ефекти върху фертилитета (вижте точка 4.4).

Въз основа на фармакологичното действие на съединението, оксалиплатин може да причини безплодие. Пациентите от мъжки пол трябва да бъдат консултирани за консервиране на сперматозоиди.

Поради потенциалните генотоксични ефекти на оксалиплатин трябва да се вземат подходящи мерки за контрацепция по време на лечението и 6 месеца след спиране на лечението за мъжете.

Не са извършвани проучвания върху ефектите за способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, лечението с оксалиплатин е съпроводено с повишен риск от виене на свят, гадене и повръщане, както и с други неврологични симптоми, които засягат походката и равновесието, и може да доведат до незначително или умерено влияние върху способността за шофиране и работа с машини.

Аномалии в зрението, по-специално преходна загуба на зрение (обратима след прекъсване на лечението), може да повлияят на способността на пациентите да шофират или работят с машини. Следователно, пациентите трябва да бъдат предупредени за потенциалния ефект на тези лекарствени реакции върху способността за шофиране или работа с машини.

Резюме на профила на безопасност

Най-честите нежелани лекарствени реакции по време на комбинираното лечение с оксалиплатин и 5-флуороурацил/фолинова киселина (5-FU/FA), са стомашно-чревни (диария, гадене, повръщане и мукозит), хематологични (неутропения, тромбоцитопения) и неврологични (остра и дозо- кумулативна периферна сензорна невропатия). Най-общо, тези нежелани лекарствени реакции са по-чести и по-тежки при прилагането на оксалиплатин в комбинация с 5-FU/FA, отколкото при самостоятелното прилагане на 5-FU/FA.

Таблично представяне на нежеланите реакции

Честотите в таблицата по-долу са получени от клинични проучвания, проведени за метастатично и адювантно лечение (включващи 416 и 1 108 пациенти, съответно лекувани с оксалиплатин + 5- FU/FA) и от пост-м ар кетинговия опит.

Честотите в тази таблица са определени с помощта на следните критерии: много чести (≥1/10) чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000) или с неизвестна честота (не могат да бъдат оценена от наличните данни).

Допълнителна информация е дадена след таблицата.

*Вижте подробния раздел по-долу

**Вж. точка 4.4.

+ Чести неутропеничен сепсис, включително с фатален изход.

++ Много чести алергии/алергични реакции, появяващи се предимно по време на инфузията, понякога с фатален край. Честите алергични реакции включват кожен обрив, особено уртикария, конюнктивит и ринит.

Чести анафилактични или анафилактоидни реакции, вкл. бронхоспазъм, ангиоедем, хипотония, усещане за болка в гърдите и анафилактичен шок. Съобщава се за забавена реакция на свръхчувствителност към окасиплатин, часове или дори дни след инфузията.

+++ Много чести треска, ригор (тремор) или от инфекция (с или без фебрилна неутропения) или вероятно от имунологичен произход.

++++ Съобщена е реакция на мястото на инжектиране, включително локална болка, зачервяване, подуване и тромбоза. Екстравазацията може също да доведе до локална болка и възпаление, които може да бъдат тежки и да доведат до усложнения, включително и некроза, особено когато оксалиплатин се влива през периферна вена (вижте 4.4).

Описание на избрани нежелани реакции

Нарушения на кръвта и лимфната система

Честота при пациента (%), по степен на заболяването

Постмаркетингов опит с неизвестна честота

Хемолитично-уремичен синдром

Автоимунна панцитопения

Инфекции и инфестации

Постмаркетингов опит с неизвестна честота

Септичен шок, включително с фатален изход.

Нарушения на имунната система

Честота на алергични реакции при пациента (%), по степен на заболяването

Нарушения на нервната система

Ограничаваща дозата токсичност на оксалиплатин е неврологична. Представлява сензорна периферна невропатия, характеризираща се с дизестезия и/или парестезия на крайниците, с или без крампи, често отключващи се от студа. Тези симптоми се появяват в до 95% от лекуваните пациенти. Продължителността на тези симптоми, които обикновено регресират между курсовете на лечение, се увеличава с броя на терапевтичните курсове.

В зависимост от продължителността на симптомите, появата на болка и/или функционални нарушения са индикации за корекция на дозата или дори за прекратяване на лечението (вижте точка 4.4).

Това функционално нарушение включва трудности при изпълнение на фини движения и е възможно следствие от сетивно увреждане. Рискът от появата на постоянни симптоми за кумулативна доза от 850 mg/m² (10 цикъла) е около 10 %, и 20 % за кумулативна доза от 1 020 mg/m² (12 цикъла).

В по-голямата част от случаите, неврологичните признаци и симптоми се подобряват или изцяло изчезват след спиране на лечението. При адювантно лечение на рак на дебелото черво, 6 месеца след прекратяване на лечението 87% от пациентите са без или с леки симптоми. След проследяващ период до 3 години около 3% от пациентите имат или персистираща локализирана парестезия с умерена интензивност (2,3%), или парестезии, които могат да повлияят на функционалната активност (0,5%).

Съобщени са остри невросензорни прояви (вижте точка 5.3). Те започват няколко часа след прилагането и често се появяват при излагане на студ. Те обикновено се представят като преходни парестезии, дизестезия и хипоестезия. Остър синдром на фаринголарингеална дизестезия възниква в 1% до 2% от пациентите и се характеризира със субективните усещания за дисфагия и диспнея и/или чувство за задушаване без никакви обективни доказателства за респираторен дистрес (без цианоза или хипоксия) или ларингоспазъм или бронхоспазъм (без шум при дишане или хрипове Въпреки че в такива случаи са прилагани антихистамини и бронходилататори, симптомите са бързо обратими, дори при липса на лечение. Удължаване на инфузионното времен помага да се

намали честотата на този синдром (вижте точка 4.4).

Понякога са наблюдавани други симптоми, които включват спазъм на челюстта/ мускулни контракции-неволеви/мускулни потрепвания/миоклонус, нарушена координация/нарушена походка/атаксия/нарушения в равновесието, тежест в гърдите или гърлото/натиск/ дискомфорт/бол ка.

Освен това, дисфункция на черепно-мозъчни нерви може да се свърже с посочените по-горе събития или да се появи като изолирано събитие, като птоза, диплопия, афония/дисфония, дрезгав глас, понякога се описва като парализа на гласните струни, анормално усещане на езика или дизартрия, понякога се описва като афазия, тригеминална невралгия/лицева болка/болка в очите, намаляване на зрителната острота, нарушение на зрителното поле.

Съобщени са други неврологични симптоми по време на лечение с оксалиплатин, като дизартрия, загуба на дълбоки сухожилни рефлекси и симптом на Lhermitte. Съобщени са изолирани случаи на неврит на очния нерв.

Постмаркетингов опит с неизвестна честота

Конвулсия

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Постмаркетингов опит с неизвестна честота

Ларингоспазъм

Стомашно-чревни нарушения

Честота при пациента (%), по степен на заболяването

Показана е профилактика и/или лечение с мощни антиеметични продукти.

Дехидратация, паралитичен илеус, чревна непроходимост, хипокалиемия, метаболитна ацидоза и бъбречно увреждане може да бъдат причинени от тежка диария/повръщане, особено при комбинирането на оксалиплатин с 5-флуороурацил (вижте точка 4.4).

Хепато-билиарни нарушения

Много редки (≤1/10 000):

Чернодробен синусуидален обструктивен синдром, известен също като венооклузивна болест на черния дроб, или патологични прояви, свързани с подобни проблеми с черния дроб, включително пиелоза на черния дроб, нодуларна регенеративна хиперплазия, перисинусоидална фиброза. Клиничните прояви може да бъдат портална хипертония и/или повишени трансаминази.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Постмаркетингов опит с неизвестна честота

Свръхчувствителен васкулит

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Много редки (≤1/10 000):

Остра тубуларна некроза, остър интерстициален нефрит и остра бъбречна недостатъчност.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, в Изпълнителната агенция по лекарствата ул. „Дамян Груев” №8, 1303 София, Тел.: +359 2 8903417, уебсайт: www.bda.bg.

Не е известен антидот на оксалиплатин. В случаи на предозиране, може да се очаква влошаване на нежеланите реакции.

Необходимо е наблюдение на хематологичните параметри, както и започване на симптоматично лечение.