Levetiracon 100 mg/ml oral solution
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Levetiracon 100 mg/ml
Леветиракон е показан за монотерапия при лечение на парциални пристъпи с или без вторична генерализация при възрастни и юноши на 16 и повече години с новодиагностицирана епилепсия.
Леветиракон е показана за допълващо лечение на:
-
парциални пристъпи с или без вторична генерализация при възрастни, юноши, деца и новородени на 1 и повече месеца с епилепсия.
-
миоклонични пристъпи при възрастни и юноши на 12 и повече години с ювенилна миоклонична епилепсия.
-
първично генерализирани тонично-клонични пристъпи при възрастни и юноши на 12 и повече години с идиопатична генерализирана епилепсия.
Монотерапия при възрастни и юноши на 16 и повече години
Препоръчителната начална доза е 250 mg два пъти дневно, която след две седмици да се повиши на първоначална терапевтична доза от 500 mg два пъти дневно. След това дозата може да се повишава с по 250 mg два пъти дневно на всеки две седмици в зависимост от клиничния отговор. Максималната доза е 1 500 mg два пъти дневно.
Допълващо лечение при възрастни (> 18 години) и юноши (12-17 години) с тегло 50 kgили повече
Началната терапевтична доза е 500 mg два пъти дневно. Тази доза може да бъде започната от първия ден на лечението.
В зависимост от клиничния отговор и поносимост дневната доза може да се увеличи до I 500 mg два пъти дневно. Промяна в дозата, свързана с увеличаване или намаляване, може да се извършва на всеки 2 до 4 седмици с 500 mg два пъти дневно.
Специални популации
Старческа възраст (65 години и по-възрастни)
Препоръчва се адаптиране на дозата при пациенти в старческа възраст с нарушена бъбречна функция (вж. по-долу "Бъбречно увреждане").
Бъбречно увреждане
Дневната доза трябва да се индивидуализира в зависимост от бъбречната функция.
При възрастни пациенти използвайте приложената по-долу таблица за адаптиране на дозата. За прилагане на тази таблица е необходимо да се знае креатининовия клирънс на пациента, изразен в ml/min (CLcr). При възрастни и юноши с тегло над 50 kg CLcr в ml/min може да се определи от серумния креатинин (mg/dl) чрез следната формула:
Като CLcr се адаптира спрямо телесната повърхност (BSA) както следва:
Адаптиране на дозата при възрастни и юноши с тегло над 50kgс нарушена бъбречна функция:
| Група | Креатининов клирънс (ml/min/1,73m2) | Доза и честота на прилагане |
| Нормална функция | ≥80 | 500 до 1 500 mg два пъти дневно |
| Лека степен на нарушена функция | 50-79 | 500 до 1 000 mg два пъти дневно |
| Умерена степен на нарушена функция | 30-49 | 250 до 750 mg два пъти дневно |
| Тежка степен на нарушена функция | <30 | 250 до 500 mg два пъти дневно |
| Пациенти в краен стадий на бъбречна недостатъчност подлежащи надиализа(1) | 500 до 1 000 mg веднъж дневно (2) |
(1) През първия ден на лечението се препоръчва натоварваща доза от 750 mg леветирацетам
(2) След диализа се препоръчва допълнителна доза от 250 до 500 mg.
При деца с бъбречни увреждания, дозата леветирацетам трябва да се адаптира въз основа на бъбречната функция, тъй като клирънсът на леветирацетам е свързан с бъбречната функция. Препоръката се основава на проучване при възрастни с бъбречни увреждания.
CLcr в ml/min/1,73m2 е възможно да се определи от изчисляването на серумния креатинин (mg/dl) за по-малки юноши, деца и новородени с помощта на следната формула (формула на Schwartz):
ks= 0,45 при новородени до 1-годишна възраст; ks= 0,55 при деца под 13 години и девойки; ks- 0,7 при юноши от мъжки пол.
Адаптиране на дозата при новородени, деца и юноши с тегло под 50 kg с нарушена бъбречна функция:
| Група | Креатининов клирънс (ml/min/1,73m2) | Доза и честота на дозиране (1) | |
| Новородени от 1 до 6 месеца Новородени от 6 до 23 месеца, деца и юноши с тегло под 50 kg | |||
| Нормална | >80 | 7 до 21 mg/kg (0,07 до 0,21 ml/kg) два пъти дневно | 10 до 30 mg/kg (0,10 до 0,30 ml/kg) два пъти дневно |
| Лека | 50-79 | 7 до 14 mg/kg (0,07 до 0,14 ml/kg) два пъти дневно | 10 до 20 mg/kg (0.10 до 0,20 ml/kg) два пъти дневно |
| Умерена | 30-49 | 3,5 до 10,5 mg/kg (0,035 до 0,105 ml/kg) два пъти дневно | 5 до 15 mg/kg (0.05 до 0,15 ml/kg) два пъти дневно |
| Тежка | <30 | 3,5 до 7 mg/kg (0,035 до 0,07 ml/kg) два пъти дневно | 5 до 10 mg/kg (0,05 до 0,10 ml/kg) два пъти дневно |
| Пациенти в краен стадий на бъбречна недостатъчност провеждащи диализа | - | 7 до 14 mg/kg (0,07 до 0,14 ml/kg) веднъж дневно (2)(4) | 10 до 20 mg/kg (0,10 до 0,20 ml/kg) веднъж дневно (3)(5) |
(1) Перорален разтвор трябва да се използва при дози под 250 mg и при пациенти , които не могат да преглъщат таблетки.
(2) Препоръчва се натоварваща доза от 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) през първия ден на лечение с леветирацетам.
(3) Препоръчва се натоварваща доза от 15 mg/kg (0,15 ml/kg) през първия ден на лечение с леветирацетам.
(4) След диализа се препоръчва допълнителна доза от 3,5 до 7 mg/kg (0,035 до 0,07 ml/kg).
(5) След диализа се препоръчва допълнителна доза от 5 до 10 mg/kg (0,05 до 0,10 ml/kg).
Чернодробно увреждане
При пациенти с лека до умерена степен на чернодробно увреждане не се налага адаптиране на дозата. При пациенти с тежко чернодробно увреждане стойностите на креатининовия клирънс могат да не дадат реална представа за бъбречната недостатъчност. По тази причина при креатининов клирънс < 60 ml/min/l,73m2 се препоръчва 50% намаление на дневната поддържаща доза.
Педиатрична популация
Лекарят трябва да предпише най-подходящата лекарствена форма, във форма и количество на активното вещество в дозова единица, в зависимост от възрастта, теглото и дозата.
Леветиракон перорален разтвор е предпочитаната форма за употреба при новородени и дена на възраст под 6 години. В допълнение, наличните дозови форми на таблетките не са подходящи за начална терапия при деца с телесно тегло под 25 kg, при пациенти, които не могат да преглъщат таблетки или при приложение на дози под 250 mg. При всички горепосочени случаи трябва да се използва леветирацетам перорален разтвор.
Монотерапия
Безопасността и ефективността на Леветиракон при деца и юноши под 16 години като монотерапия не е установена. Няма налични данни.
Допълващо лечение при новородени на възраст от 6 до 23 месеца, деца (2-11 години) и юноши (12-17 години) с тегло под 50kg
Началната терапевтична доза е 10 mg/kg два пъти дневно.
В зависимост от клиничния отговор и поносимост, дозата може да бъде увеличена до 30 mg/kg два пъти дневно. Промяната в дозата не трябва да надвишава понижаване или повишаване с повече от 10 mg/kg два пъти дневно на всеки две седмици. Трябва да се използва най-ниската ефективна доза.
Дозата при деца с тегло 50 kg или повече е същата както при възрастни.
Препоръчителна доза при новородени на 6 и повече месеца, деца и юноши:
| Тегло | Начална доза 10 mg/kg два пъти дневно | Максимална доза 30 mg/kg два пъти дневно |
| 6 kg(1) | 60 mg (0,6 ml) два пъти дневно | 180 mg (1,8 ml) два пъти дневно |
| 10 kg(1) | 100 mg (1 ml) два пъти дневно | 300 mg (3 ml) два пъти дневно |
| 15 kg(1) | 150 mg (1,5 ml) два пъти дневно | 450 mg (4,5 ml) два пъти дневно |
| 20 kg(1) | 200 mg (2 ml) два пъти дневно | 600 mg (6 ml) два пъти дневно |
| 25 kg | 250 mg два пъти дневно | 750 mg два пъти дневно |
| над 50 kg(2) | 500 mg два пъти дневно | 1 500 mg два пъти дневно |
(1)При деца с телесно тегло 25 kg или по-малко се препоръчва лечението да започне с Леветиракон 100 mg/ml перорален разтвор
(2)Дозата при деца и юноши над 50 kg е като тази при възрастни.
Допълващо лечение при новородени на възраст от 1 месец до 6 месеца
Началната терапевтична доза е 7 mg/kg два пъти дневно.
В зависимост от клиничния отговор и поносимостта, дозата може да бъде увеличена до 21 mg/kg два пъти дневно. Промените на дозата не трябва да превишават увеличения или намаления над 7 mg/kg два пъти дневно на всеки две седмици. Трябва да се използва най- ниската ефективна доза.
Новородените трябва да започнат лечението с Леветиракон 100 mg/ml перорален разтвор.
Препоръчителна доза при новородени на възраст от 1 месец до под 6 месеца:
| Тегло | Начална доза: 7 mg/kg два пъти дневно | Максимална доза: 21 mg/kg два пъти дневно |
| 4 kg | 28 mg (0,3 ml) два пъти дневно | 84 mg (0,85 ml) два пъти дневно |
| 5 kg | 35 mg (0,35 ml) два пъти дневно | 105 mg (1,05 ml) два пъти дневно |
| 7kg | 49 mg (0,5 ml) два пъти дневно | 147 mg (1,5 ml) два пъти дневно |
Пероралният разтвор може да се разреди в чаша вода или бутилка за бебета като приемът му може да става с или без храна. Към Леветиракон са приложени градуирани спринцовка за перорално дозиране, адаптор към спринцовката и листовка с информация за потребителя. Дневната доза се назначава като две отделни равни дози.
Свръхчувствителност към активното вещество или към други пиролидонови производни, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Спиране на лечението
Според съвременната клинична практика, ако се налага спиране на лечението с Леветиракон, то това трябва да става постепенно (например при възрастни и юноши над 50 kg: дозата се намалява с по 500 mg, два пъти дневно, всеки 2 до 4 седмици; при новородени над 6 месеца, деца и юноши с тегло под 50 kg: намаляване на дозата с не повече от 10 mg/kg два пъти дневно, всеки две седмици; при новородени (под 6 месеца): намаляване на дозата с не повече от 7 mg/kg два пъти дневно, всеки две седмици).
Бъбречна недостатъчност
Прилагането на Леветиракон при пациенти с бъбречно увреждане изисква адаптиране на дозата. При пациенти с тежко нарушение на чернодробната функция се препоръчва оценка на бъбречната функция преди определяне на дозата (вж. точка 4.2).
Самоубийство
При пациенти, лекувани с антиепилептични лекарства (включително леветирацетам) са съобщавани самоубийство, опит за самоубийство, суицидна идеация и поведение. Мета анализ на рандомизирани, плацебо контролирани изпитвания на антиепилептични лекарствени продукти показва малък, но повишен риск от поява на суицидни мисли и поведение. Механизмът на този риск не е известен.
Затова пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци на депресия и/или суицидна идеация и поведение и трябва да се предприеме съответното лечение. Пациентите (и хората, които се грижат за тях) трябва да бъдат посъветвани да потърсят лекарски съвет, в случай, че се появят признаци на
депресия и/или суицидна идеация или поведение.
Педиатрична популация
Наличните данни при деца не показват повлияване на растежа и пубертета. Въпреки това не са известни дълготрайните ефекти върху способността за заучаване, интелекта, растежа, ендокринните функции, пубертета и възпроизводствения потенциал.
Безопасността и ефикасността на леветирацетам не е напълно установена при новородени с епилепсия под 1 година. Само 35 новородени с парциални пристъпи под 1 година са били включени в клинични проучвания, от които само 13 са били на възраст < 6 месеца.
Помощни вещества
Леветиракон 100 mg/ml перорален разтвор съдържа метилпарахидроксибензоат (E218), пропил парахидроксибензоат (Е216), които могат да предизвикат алергични реакции (вероятно от забавен тип).
Съдържа малтитол, течен. Пациенти с рядката наследствена обремененост на непоносимост към фруктоза не трябва да приемат това лекарство.
Антиепилептични лекарствени продукти
Данните от клинични проучвания при възрастни, преди пускане в продажба показват, че Леветиракон не оказва влияние върху серумните концентрации на съществуващите антиепилептични лекарствени средства (фенитоин, карбамазепин, валпроена киселина, фенобарбитал, ламотрижин, габапентин, примидон), както и че тези антиепилептични лекарства не влияят върху фармакокинетиката на Леветиракон.
Не съществуват категорични данни за клинично значими лекарствени взаимодействия както при възрастни, така и при педиатрични пациенти, приемаши до 60 mg/kg/дневно леветирацетам.
Ретроспективната оценка на фармакокинетичните взаимодействия при деца и юноши с епилепсия (4 до 17 години), потвърждава, че допълващото лечение с перорално приложен леветирацетам не повлиява стационарните серумни концентрации на едновременно прилаганите карбамазепин и валпроат. Въпреки това данните предполагат 20% по-висок клирънс на леветирацетам при деца, приемащи ензим-индуциращи антиепилептични лекарствени продукти. Не се налага адаптиране на дозата.
Пробенецид
Установено с, че пробенецид (500 mg четири пъти дневно), блокер на бъбречната тубулна секреция, инхибира реналния клирънс на първичния метаболит, но не и на леветирацетам. Въпреки това концентрацията на този метаболит остава ниска. Очаква се, че други лекарства, екскретиращи се чрез активна тубулна секреция могат също да намалят реналния клирънс на метаболита. Ефектът на леветирацетам върху пробенецид не е проучен, както не е установен и ефектът му върху други активно секретирани лекарства, като НСПВЛ, сулфонамиди и метотрексат.
Орални контрацептиви и други фармакокинетични взаимодействия
Леветирацетам 1 000 mg дневно не повлиява фармакокинетиката на оралните контрацептиви (етинилестрадиол и левоноргестрел); ендокринните параметри (лутеинизиращ хормон и прогестерон) не се променят. Леветирацетам 2 000 mg дневно не повлиява фармакокинетиката на дигоксин и варфарин; протромб и новото време не се променя. Едновременното приемане с дигоксин, орални контрацептиви и варфарин не повлиява фармакокинетиката на леветирацетам.
Антиациди
Няма данни за влияние на антиацидните средства върху абсорбцията на леветирацетам.
Слабителни
Има изолирани съобщения за намаление на ефикасността на леветирацетам, когато осмотичното слабително макрогол се прилага едновременно с перорален леветирацетам. Следователно, макрогол не трябва да се приема през устата в продължение на един час преди и един час след приема на леветирацетам.
Храна и алкохол
Степента на абсорбция на леветирацетам не се променя от храната, но скоростта на абсорбция е слабо понижена.
Няма данни за взаимодействие на леветирацетам с алкохол.
Пост-маркетинговите данни от няколко проспективни регистри за бременност са документирали резултати от над 1000 жени, приемащи като монотерапия леветирацетам, по време на първия триместър на бременността. Като цяло, тези данни не показват значително увеличаване на риска от основните вродени малформации, въпреки че тератогенния риск не може да се изключи напълно. Лечението с множество антиепилептични лекарствени продукти е свързано с по-висок риск от вродени малформации, отколкото монотерапията и затова трябва да се помисли за монотерапия. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.
Леветиракон не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал неползващи контрацепция, освен в случаите на клинична необходимост.
Както при други антиепилептични лекарствени продукти, физиологичните промени по време на бременността може да повлияят концентрацията на леветираиетам. По време на бременността се наблюдава понижаване на плазмените концентрации на леветираиетам. Понижаването е по-изразено през третия триместър (до 60% от изходното ниво преди бременността). Затова на бременните жени трябва да се осигурят подходящи медицински грижи. Прекъсването на антиепилептичното лечение може да доведе до влошаване на заболяването, което може да причини увреждане на майката и плода.
КърменеЛеветираиетам се отделя в кърмата, затова кърменето не е препоръчително.
Ако обаче лечението с леветираиетам е наложително в периода на кърмене, съотношението полза/риск трябва да бъде оценено при отчитане на значението на кърменето.
ФертилитетНе са открити данни за влиянието върху фертилитета при проучвания върху животни (вж. точка 5.3). Няма клинични данни, потенциалния риск за хора не е известен.
Няма проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Поради възможна различна индивидуална чувствителност при някои пациенти, в началото на лечението или при последващо увеличаване на дозата, може да се появи сънливост или други симптоми от страна на централната нервна система. Пациентите трябва да бъдат предупредени да не използват каквато и да е техника или машини докато не установят, че възможността им за това не се е повлияла.
Обобщение на профила на безопасност
Профилът на нежеланите събития, представени по-долу, се основава на анализа на сборни плацебо-контролирани клинични изследвания за всички изследвани показания, включващи общо 3416 пациенти, лекувани с леветираиетам. Тези данни са допълнени с употребата на леветираиетам в съответните отворени разширени проучвания, както и пост-маркетинговия опит. Най-често съобщаваните нежелани реакции са назофарингит, сънливост, главоболие, умора и световъртеж. Профилът на безопасност на леветираиетам е като цяло подобен при различните възрастови групи (възрастни и педиатрични пациенти), както и в рамките на одобрените индикации свързани с епилепсията.
Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции
Проявените нежелани лекарствени реакции при клинични изпитвания (при възрастни, юноши, деца и новородени над 1 месец) или от пост-маркетингов опит са изброени по системо -органна класификация и по честота. Честотата е дефинирана, както следва: много чести (> 1 /10), чести (>1/100, < 1/10), нечести (> 1/1 000, <1/100), редки (>1/10 000, <1/1 000) и много редки (<1/10 000).
| MedDRA SOC | Категории на честота | |||
| Много чести | Чести | Нечести | Редки | |
| Инфекции и инфестации | назофарингити | инфекции | ||
| Нарушения на кръвта и лимфната система | тромбоцитопения, левкопения | панцитопениянеутропенияагранулоцитоза | ||
| Нарушения на имунната система | Лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS) | |||
| Нарушения на метаболизма и храненето | анорексия | намаляване на теглото, повишаване на теглото | хипонатриемия | |
| Психични нарушения | депресия, враждебност/ агресивност, безпокойство, безсъние, нервност/ раздразнител ност | опит за самоубийство, суицидна идеация, психотично разстройство, необичайно поведение, халюцинации, гняв, състояние на объркване, паническа атака, емоционална нестабил ност/ п ромен и в настроението, тревожност | извършено самоубийство, личностни нарушения, абнормно мислене | |
| Нарушения на нервната система | Сомнолентност , главоболие | конвулсии, нарушение на равновесието, замаяност, летаргия, тремор | амнезия, нарушение на паметта, нарушена координация/ атаксия, парестезия, нарушение на вниманието | хореоатетоза, дискинезия, хиперкинезия |
| Нарушения на очите | диплопия, замъглено зрение | |||
| Нарушения на ухото и лабиринта | вертиго | |||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | кашлица | |||
| Стомашно-чревни нарушения | болки в корема, диария, диспепсия, повръщане, гадене | панкреатит | ||
| Хепато- билиарни нарушения | абнормни резултати при функционални чернодробни тестове | чернодробна недостатъчност, хепатит | ||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | обрив | алопеция, екзема, пруритус | токсична епидермална некролизасиндром на Steven-Johnson еритема мултиформе | |
| Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителната тъкан | мускулна слабост, миалгия | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | астения/умора | |||
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | нараняване | |||
Описание на избрани нежелани реакции
Рискът от анорексия е по-висок, когато се прилага топирамат едновременно с леветиранетам. При няколко случая на алопеция се наблюдава възстановяване след преустановяване на Леветиракон. При някои от случаите на панцитопения е установено подтискане на костния мозък.
Педиатрична популация
При пациенти на възраст от 1 месец до под 4 години, общо 190 пациенти са били лекувани с леветирацетам в плацебо-контролиран и и отворени разширени проучвания. Шестдесет (60) от тези пациенти са били лекувани с леветирацетам в плацебо-контролирани проучвания. При пациенти на възраст 4-16 години, общо 645 пациенти са били лекувани с леветирацетам в плацебо-контролирани и отворени разширени проучвания. В плацебо-контролирани проучвания 233 от тези пациенти са били лекувани с леветирацетам. В тези две педиатрични възрастови групи, тези данни са допълнени с пост-маркетингов опит за употреба на леветирацетам.
Профилът на нежеланите събития на леветирацетам е по принцип подобен при различните възрастови групи и в рамките на одобрените показания, свързани с епилепсията. Безопасността при педиатрични пациенти в плацебо-контролирани клинични проучвания са в съответствие с профила на безопасност на леветирацетам при възрастни, с изключение на поведенческите и психиатрични нежелани реакции, които са по-чести при деца отколкото при възрастни. При деца и юноши на възраст от 4 до 16 години, повръщане (много чести 11,2%). възбуда (чести 3,4%), промени в настроението (чести 2,1%), емоционална нестабилност (чести 1.7%). агресия (чести 8,2 %), необичайно поведение (обща 5,6%) и летаргия (общи, 3,9%) са съобщавани по- често, отколкото в другите възрастови групи или в общия профил на безопасност. При кърмачета и деца на възраст от 1 месец до под 4 години, раздразнителност (много чести 11,7%) и нарушена координация (чести 3,3%) са съобщавани по-често, отколкото при другите възрастови групи, или в общия профил на безопасност.
Двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване за безопасност при деца с неинфериорен дизайн е оценило когнитивното и невропсихологичното действие на Леветиракон при деца от 4 до 16-годишна възраст с парциални пристъпи. Установено е, че Леветиракон не се различава (не е по-лоша) спрямо плацебо по отношение на промяната спрямо изходното ниво на Leiter-R внимание и памет, комбиниран скор за изследване на паметта в определената в портокала популация. Резултатите, свързани с поведенческата и емоционална функция са показали влошаване при лекуваните с Леветиракон пациенти по отношение на агресивно поведение измерено по стандартен и систематизиран метод чрез използване на валидиран сбособ (CBCL Achenbach въпросник за детско поведение). Въпреки това пациентите, приемали Леветиракон по време на продължително, отворено проследяващо проучване, не са показали общо влошаване по отношение на поведението или емоционалната функция; нещо повече, показателите за агресивно поведение не са показали влошаване спрямо изходните стойности.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез: Изпълнителна агенция по лекарствата ул. „Дамян Груев" № 8, 1303 София, тел.:+35928903417, уебсайт: www.bda.bg.
Сомнолентност, тревожност, агресия, понижена степен на съзнание, потискане на дишането и кома са били наблюдавани при предозиране на Леветиракон.
Мерки при предозиранеСлед остро предозиране е необходимо изпразване на стомаха чрез стомашна промивка или предизвикване на повръщане. Няма специфичен антидот на леветирацетам. Лечението при предозиране е симптоматично и може да включва хемодиализа. Ефекта на отделяне при диализа е 60% за леветирацетам и 74% за първичния метаболит.
Фармакологични свойства - Levetiracon 100 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Антиепилептични лекарства, други антиепилептични лекарства, АТС код: N03AX14.
Активното вещество леветирацетам е пиролидоново производно (S-енантиомер на a-ethyl-2- охо-1-pyrrolidine acetamide), химически без връзка със съществуващите антиепилептични средства.
Механизъм на действие
Механизмът на действие на леветирацетам все още не е напълно изяснен, но той явно се отличава от механизмите на действие на останалите съвременни антиепилептични лекарствени продукти. Invitro и invivo опитите показват, че леветирацетам не променя основните характеристики на клетката, както и нормалната невротрансмисия.
Invitro проучвания показват, че леветирацетам въздейства върху интраневронните нива на Са2+ чрез частично инхибиране на N-тип Са2+ каналчета, както и чрез редуциране освобождаването на Са2+ от интраневронните депа. В допълнение, той частично намалява редукцията в потока в GABA- и глицин- зависимите каналчета, индуцирани от цинк и b- карболини. Нещо повече, в invitro проучвания, леветирацетам демонстрира свързване към специфични места в мозъчната тъкан на гризачи. Това място на свързване е намиращия се в синаптичните везикули протеин 2А, за който се смята, че участва в везикулната фузия и невротрансмитерната екзоцитоза. Леветирацетам и неговите аналози показват изявен афинитет към свързване с намиращия се в синаптичните везикули протеин 2А, което от своя страна е във връзка с тяхното действие срещу пристъпите в аудиогенни модели на епилепсия при мишки.
Тези резултати предполагат, че взаимодействието между леветирацетам и намиращия се в синаптичните везикули протеин 2А подпомага антиепилептичния механизъм на действие на лекарствения продукт.
Фармакодинамични ефекти
Леветирацетам предпазва от парциални и първично генерализирани пристъпи при широк кръг животински модели без да има про-конвулсивен ефект. Първичният метаболит е неактивен. При хора активността по отношение, както на парциалните, така и на генерализираните епилептични състояния (епилептиформно освобождаване /фотопароксизмален отговор) потвърждава широкия фармакологичен спектър на леветирацетам.
Клинична ефикасност и безопасност
Допълващо лечение на парциални пристъпи с или без вторична генерализация при възрастни, юноши, деца и новородени на I и повече месеца с епилепсия.
При възрастни, ефикасността на леветирацетам е доказана в 3 двойно-слепи, плацебо- контролирани проучвания с 1 000 mg, 2 000 mg или 3 000 mg/ден прилагани като 2 отделни дози с продължителност на лечението до 18 седмици. При сборно-груповия анализ, процента на пациентите достигнали 50% или по-високо намаление, спрямо изходното ниво на честотата на парциалните пристъпи за седмица при постоянна доза (12/14 седмици) е 27,7%. 3 1.6% и 41.3% при пациенти приемащи 1 000, 2 000 или 3 000 mg леветирацетам и съответно 12,6% за пациентите приемащи плацебо.
Педиатрична популация
При педиатрични пациенти (от 4 до 16-годишна възраст), ефикасността на леветирацетам е доказана в двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване включващо 198 пациенти и с продължителност на лечението 14 седмици. В това проучване, пациентите получавали леветирацетам като постоянна доза от 60 mg/kg/дневно (прием два пъти на ден). 44,6% от пациентите приемащи леветирацетам и 19,6% от пациентите приемащи плацебо са достигнали 50% или по-високо намаление, спрямо изходното ниво на честотата на парциалните пристъпи за седмица. При продължително дългосрочно лечение 11,4% от пациентите не са получавали пристъпи поне за 6 месеца и 7,2% за поне 1 година.
При педиатрични пациенти (от 1-месечна до 4-годишна възраст), ефикасността на леветирацетам е установена в двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване включващо 116 пациенти и с продължителност на лечението 5 дни. В това проучване на пациентите е предписана дневна доза от 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg или 50 mg/kg перорален разтвор, в зависимост от тяхната възраст. В това проучване е използвана доза от 20 mg/kg/дневно, титрирана до 40 mg/kg/дневно при новородени от един месец до 6 месеца и доза от 25 mg/kg/дневно, титрирана до 50 mg/kg/дневно при новородени и деца на възраст от 6 месеца до 4 години. Общата дневна доза е прилагана два пъти дневно.
Първоначалната оценка на ефективността е нивото на отговор (процентът пациенти с > 50% намаление, спрямо изходното ниво, на дневната честота на парциалните пристъпи), определена от заслепен централен четец чрез 48-часово видео ЕЕГ наблюдение. Анализът на ефикасността обхваща 109 пациенти, които са имали поне 24-часово видео ЕЕГ наблюдение през двата периода - на изходното ниво и на оценката. Пациентите показали отговор са 43,6% от лекуваните с леветирацетам и 19,6% от пациентите приемащи плацебо. Резултатите отговарят на съответната възрастова група. При продължително дългосрочно лечение 8,6% от пациентите не са получавали пристъпи поне за 6 месеца и 7,8% за поне 1 година.
Монотерапия при лечение на парциални пристъпи с или без вторична генерализация при пациенти на 16 и повече години с новодиагностицирана епилепсия.
Ефикасността на леветирацетам като монотерапия е установена в двойно сляпо паралелно групово, неинфериорно сравнение с карбамазепин с контролирано освобождване на R) при 576 пациента на 16-годишна възраст или по-възрастни с новодиагностицирана или наскоро диагностицирана епилепсия. Пациентите е трябвало да бъдат единствено с непредизвикани парциални пристъпи или генерализирани тонично-клонични пристъпи. Пациентите са определени по случаен начин да приемат карбамазепин CR 400 - 1 200 mg/ден или леветираиетам 1 000 - 3 000 mg/ден, като продължителността на лечението е до 121 седмици в зависимост от отговора.
Липса на пристъпи за 6 месеца е достигната при 73,0% от пациентите приемащи леветираиетам и при 72,8% от пациентите приемащи карбамазепин, установената абсолютна разлика между терапиите е 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Повече от половината от пациентите остават без да получават пристъпи за 12 месеца (56,6% и 58,5% съответно от пациентите на леветираиетам и карбамазепин CR).
В проучване, отразяващо клиничната практика, съпътстващата антиепилептична терапия може да се прекъсне при ограничен брой пациенти, който са се повлияли от допълваща терапия с леветирацетам (36 възрастни пациента от 69).
Допълващо лечение на миоклонични пристъпи при възрастни и юноши на 12 и повече години с ювенилна миоклонична епилепсия.
Ефикасността на леветирацетам е установена в двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване с продължителност 16 седмици при пациенти на 12-годишна възраст или по-възрастни страдащи от идиопатична генерализирана епилепсия с миоклонични пристъпи от различни синдроми. Повечето пациенти са били с ювенилна миоклонична епилепсия. В това проучване дозата на леветираиетам е била 3 000 mg/ден разделена на 2 приема. 58,3% от пациентите приемащи леветираиетам и 23,3% от пациентите на плацебо са с поне 50% намаление на дните през седмицата с миоклонични пристъпи. При продължително дългосрочно лечение 28,6% от пациентите не са получавали миоклонични пристъпи за поне 6 месеца и 21,0% за поне I година. Допълващо лечение на първично генерализирани тонично-клонични пристъпи при възрастни и юноши на 12 и повече години с идиопатична генерализирана епилепсия.
Ефикасността на леветираиетам е доказана в 24 седмично двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване включващо възрастни, юноши и ограничен брой деца страдащи от идиопатична генерализирана епилепсия с първично генерализирани тонично-клонични пристъпи (ПГТК) от различни синдроми (ювенилна миоклонична епилепсия, ювенилна абсанс епилепсия, детска абсанс епилепсия или епилепсия с grand mal пристъпи при събуждане). В това проучване, дозата на леветираиетам е била 3 000 mg/ден при възрастни или 60 mg/kg/ден при деца, приемани като 2 отделни дози.
72,2% от пациентите приемащи леветираиетам и 45,2% от пациентите на плацебо са с 50% или по-голямо намаление на честотата на ПГТК пристъпи за седмица. При продължително дългосрочно лечение 47,4% от пациентите не са получавали тонично-клонични пристъпи за поне 6 месеца и 31,5% не са получавали тонично-клонични пристъпи за поне 1 година.
Леветирацетам има висока степен на разтворимост и проникване. Фармакокинетичният му профил е линеен с ниска интра-индивидуална и интер-индивидуална вариабилност. Няма промяна в клирънса след многократно приложение. Няма данни за съществена вариабилност по отношение на пола, расата и циркадния ритъм. Фармакокинетичният профил е сравним при здрави доброволци и пациенти с епилепсия.
Поради пълната и линейна абсорбция, плазмените нива могат да бъдат предвидени в зависимост от оралната доза леветираиетам изразени в mg/kg телесна маса. Ето защо не е необходимо следене на плазмените нива леветираиетам.
При възрастни и деца е установена значима взаимовръзка между слюнчестата и плазмена концентрация (съотношението слюнка/плазма по отношение на концентрацията варира от 1 до
1,7 при оралната таблетна форма и 4 часа след приема на пероралния разтвор.
Възрастни и юноши
АбсорбцияЛеветирацетам се абсорбира бързо след перорално приложение. Абсолютната перорална бионаличност е близка до 100%.
Пикови плазмени концентрации (Сmax) се достигат 1,3 часа след приема. Стационарно състояние се достига след два дни при схема на приемане 2 пъти дневно. Пиковите концентрации (Сmax) са обичайно 31 ug/ml и 43 ug/ml съответно след еднократна доза 1 000 mg и многократно, два пъти дневно приложение на 1 000 mg. Степента на абсорбция не зависи от дозата и не се влияе от храната.
РазпределениеНяма данни за птьканнопю разпределение при хора.
Нито леветирацетам, нито неговия първичен метаболит се свързват в значителна степен с плазмените протеини (< 10%). Обема на разпределение на леветирацетам е приблизително 0,5 до 0,7 l/kg, което е близо до общия воден обем на организма.
БиотрансформацияЛеветирацетам не се метаболизира екстензивно при хора. Главният път на метаболизъм (24% от дозата) е ензимна хидролиза на ацетамидната група. В образуването на първичния метаболит, ucb L057, не участват чернодробните цитохром Р450 изоформи. Хидролизата на ацетамидната група е установена в голям брой тъкани, включително кръвни клетки. Метаболитьт ucb L057 е фармакологично неактивен.
Установени са също и два второстепенни метаболита. Единият се получава от хидроксилирането (1,6% от дозата), а другият от отварянето на пиролидоновия пръстен (0,9% от дозата). Другите неидентифицирани компоненти са само 0,6% от дозата.
Invivo не е установена вътрешна конверсия на енантиомерите както на леветирацетам, така и на неговия първичен метаболит.
Invitro, леветирацетам и неговият първичен метаболит не инхибират изоформите на главния чернодробен комплекс у хората - цитохром Р450 (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), глюкоронил трансферазата (UGT1A1 AND UGT1A6) и епоксид хидроксилазната активност. В допълнение, леветирацетам не въздейства invitro върху глюкуронирането на вал просва киселина.
В култури от човешки хепатоцити леветирацетам оказва слаб или е без ефект върху CYP1А2. SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам умерено индуцира CYP2B6 и CYP3A4. In vitro данните и in vivo данните за взаимодействия върху оралните контрацептиви, дигоксин и варфарин показват, че invivo не се очаква значимо индуциране на ензими. Затова малко вероятно е взаимодействие на Леветиракон с други вещества.
ЕлиминиранеПлазменият полуживот при възрастни е 7±1 часа и не варира в зависимост от дозата, пътя на прилагане и многократния прием. Средният общ телесен клирънс е 0,96 ml/min/kg.
Главният път на екскреция е чрез урината за средно 95% от дозата (приблизително 93% от приетата
доза се отделят в рамките на 48 часа). Отделянето чрез изпражненията е само за 0,3% от дозата.
Кумулативната екскреция чрез урината на леветирацетам и неговия първичен метаболит е съответно 66% и 24% през първите 48 часа.
Реналният клирънс на леветирацетам и ucb L057 е съответно 0.6 и 4,2 ml/min/kg и показва, че леветирацетам се отделя чрез гломерулна филтрация с последваща тубулна реабсорбция и че първичният метаболит също се отделя чрез тубулна секреция в допълнение на гломерулната
филтрация.
Елиминирането на леветирацетам корелира с креатининовия клирънс.
Хора в старческа възраст
При пациенти в старческа възраст полуживотът е увеличен с около 40% (10 до II часа). Това е свързано с намаляване на бъбречната функция при тази популация (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Привидният телесен клирънс на леветирацетам и неговия първичен метаболит корелира с креатининовия клирънс. Ето защо се препоръчва адаптиране на поддържащата дневна доза на Леветиракон на базата на креатининовия клирънс при пациенти със средно до тежко бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).
При пациенти в краен стадий на бъбречна недостатъчност с анурия, полуживотът е приблизително 25 и 3,1 часа съответно през интердиализния и интрадиализния период. По време на обичайната 4-ри часова диализна процедура фракционно се отделят 51% от леветирацетам.
Чернодробно увреждане
При пациенти с лека до умерена степен на чернодробно увреждане не се наблюдава значителна промяна в клирънса на леветирацетам. При повечето пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане клирънсът на леветирацетам е намален с повече от 50% поради съпътстващо бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).
Педиатрична популация
Деца (4 до 12 години)
След приемане на единична доза (20 mg/kg) от деца (6-12 години) с епилепсия, полуживотът на леветирацетам е 6,0 часа. Привидният коригиран към телесното тегло клирънс е приблизително с 30% по-висок от този на възрастни с епилепсия.
След многократно перорално приложение (20 до 60 mg/kg/дневно) при деца с епилепсия (4-12 години), леветирацетам се абсорбира бързо. Пикови плазмени концентрации се достигат 0,5 до 1 час след приема. Наблюдавано е линейно и пропорционално на дозата повишаване за пиковите плазмени концентрации и площта под кривата. Полуживотът е около 5 часа. Привидният телесен клирънс е 1,1 ml/min/kg.
Новородени и деца (от 1 месец до 4 години)
След приложението на единична доза (20 mg/kg) на 100 mg/ml перорален разтвор при деца (от 1 месец до 4 години) е епилепсия, леветирацетам се абсорбира бързо, като пикови плазмени концентрации се достигат 1 час след приема, Фармакокинетичните резултати показват, че полуживотът е по-кратък (5,3 часа), в сравнение с това при възрастни (7,2 часа), а привидният телесен клирънс е по-ускорен (1,5 ml/min/kg), в сравнение с този при възрастни (0.96 ml/min/kg).
В популационния фармакокинетичен анализ, проведен при пациенти от I-месечна до 16- годишна възраст, телесното тегло е значимо свързано с привидния телесен клирънс (клирънсът се повишава с повишаването на телесното тегло) и телесния обем на разпределение. Възрастта също влияе върху двата параметъра. Този ефект е изразен при по-скоро новородените и намалява при увеличение на възрастта, като става незначителен около 4-годишна възраст.
В двата популационни фармакокинетични анализа се наблюдава около 20% нарастване на привидният телесен клирънс на леветирацетам, когато се прилага съвместно с ензим- индуциращите антиепилептични лекарства.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
G40.7: Малки припадъци [petit mal], без припадъци grand mal, неуточнени