Ebvallo 2.8 x 10^7 - 7.3 x 10^7 cells/ml - Dispersion for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Ebvallo 2.8 x 10⁷ - 7.3 x 10⁷ cells/ml
Ebvallo е показан като монотерапия за лечение на възрастни и педиатрични пациенти на възраст 2 години и по-големи с рецидивираща или рефрактерна Epstein Barr вирус-положителна посттрансплантационна лимфопролиферативна болест (Epstein-Barr virus positive post-transplant lymphoproliferative disease, EBV+ PTLD), които са получили поне една предходна терапия. При
пациенти с трансплантация на солидни органи предходна терапия включва химиотерапия, освен ако химиотерапията не е неподходяща.
Ebvallo трябва да се прилага под наблюдението на лекар с опит в лечението на рак в контролирана среда, където има подходящи съоръжения за овладяване на нежелани реакции, включително такива, налагащи спешни мерки.
Дозировка
Лечението се състои от множество дози за инжекция, съдържащи дисперсия на жизнеспособни Т-клетки в един или повече флакона.
Препоръчителната доза Ebvallo съдържа 2 × 106 жизнеспособни Т-клетки на kg телесно тегло на пациента.
Изчислявания на дозата
Тегло на пациента (kg) × целева доза (2 × 106 жизнеспособни Т-клетки/kg) = Брой жизнеспособни Т-клетки, които трябва да бъдат приложени
Брой жизнеспособни Т-клетки, които трябва да бъдат приложени ÷ Действителна концентрация (жизнеспособни Т-клетки/ml)* = Необходим обем от размразена клетъчна дисперсия (ml)
*Вижте придружаващия информационен лист на партидата (LIS) и картонената опаковка за информация, отнасяща се до реалната концентрация на клетки на флакон.
**Обемът на размразената клетъчна дисперсия налага разреждане, вж. точка 6.6.
Забележка: Концентрацията на жизнеспособни Т-клетки върху LIS и картонената опаковка е действителната концентрация на всеки флакон. Тя може да е различна от номиналната концентрация, посочена върху етикета на флакона, която не трябва да се използва за изчисления при приготвянето на дозата. Всеки флакон съдържа 1 ml обем за доставяне.
Лекарственият продукт се прилага в рамките на множество 35-дневни цикли, по време на които пациентите получават Ebvallo на дни 1, 8 и 15, последвано от наблюдение до ден 35. Отговорът се оценява приблизително на ден 28.
Броят на циклите на лекарствения продукт, които трябва да се приложат, се определя от отговора на лечението, показан в таблица 1. В случай на отсъствие на пълен или частичен отговор, пациентите могат да преминат към партида Ebvallo с различна рестрикция на HLA (до 4 различни рестрикции), избрани от съществуващия продуктов арсенал.
Таблица 1: Алгоритъм на лечение
| Наблюдаван отговора | Действие |
| Пълен отговор (complete response, CR) | Приложете друг цикъл на Ebvallo със същата рестрикция на HLA.Ако пациентът постигне 2 последователни CR (максимален отговор), не се препоръчва по-нататъшно лечение с Ebvallo. |
| Частичен отговор (partial response, PR) | Приложете друг цикъл на Ebvallo със същата рестрикция на HLA. Ако пациентът постигне 3 последователни PR (максимален отговор), не се препоръчва по-нататъшно лечение с Ebvallo. |
| Стабилно заболяване (stable disease, SD) | Приложете друг цикъл на Ebvallo със същата рестрикция на HLA. Ако последващият цикъл доведе до второ SD, приложете Ebvallo с различна рестрикция на HLA. |
| Прогресиращо заболяване (progressive disease, PD) | Приложете друг цикъл на Ebvallo с различна рестрикция на HLA. |
| Наблюдаван отговора | Действие |
| Неопределен отговор (indeterminate response, IR) | Приложете друг цикъл на Ebvallo със същата рестрикция на HLA. Ако последващият цикъл доведе до втори IR, приложете Ebvallo с различна рестрикция на HLA. |
a Пълният отговор в края на цикъл, последван от частичен отговор или друг отговор при всеки следващ цикъл, се счита за прогресиращо заболяване.
Проследяване
Препоръчва се проследяване на жизнените показатели непосредствено преди всяка инжекция с Ebvallo, в рамките на 10 минути след приключване на инжекцията и 1 час след начало на инжекцията (вж. точка 4.4).
Пропусната доза
Ако даден пациент пропусне доза, пропуснатата доза трябва да се приложи възможно най-скоро.
Специални популации
Старческа възраст
Не се налага коригиране на дозата при пациенти на възраст ≥ 65 години (вж. точка 5.1). Ebvallo
трябва да се използва с повишено внимание в старческа възраст (вж. точка 4.4).
Чернодробно и бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата за пациенти с чернодробно и бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Дозировката и начинът на приложение при педиатрични пациенти на 2 и повече години са същите като при възрастни пациенти.
Безопасността и ефикасността на Ebvallo при деца на възраст под 2 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Ebvallo е само за интравенозно приложение.
Приложение
-
Приложете Ebvallo интравенозно като единична доза след разреждане.
-
Свържете спринцовката с крайния лекарствен продукт към венозния катетър на пациента и инжектирате в продължение на 5 до 10 минути.
-
След като Ebvallo бъде напълно изтласкан от спринцовката, промийте интравенозната система с ≥ 10 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор.
За подробни инструкции относно приготвянето, случайната експозиция и изхвърлянето на лекарствения продукт вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
Трябва да се прилагат изискванията за проследимост на базираните на клетки лекарствени продукти за модерна терапия. За да се осигури проследимост, името на продукта, номерът на
партидата и името на лекувания пациент трябва да се съхраняват за период от 30 години след изтичане на срока на годност на продукта.
Реакция на активиране на тумора (Tumor flare reaction, TFR)
TFR се наблюдава при употребата на Ebvallo, обикновено през първите няколко дни след прилагане на лечението. TFR се представя като остра възпалителна реакция, засягаща туморни места, която може да включва внезапно и болезнено увеличаване на размера на тумора или уголемяване на засегнатите от заболяването лимфни възли. TFR може да имитира прогресия на заболяването.
Пациентите с високо туморно натоварване преди лечението са изложени на риск от тежка TFR. В зависимост от местоположението на тумора или лимфаденопатията могат да възникнат усложнения (напр. респираторен дистрес и когнитивни нарушения) от ефекта на масата, включително компресия/запушване на съседни анатомични структури. Аналгетици, нестероидни противовъзпалителни средства (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID) или локализирана лъчетерапия могат да се обмислят преди приложението на Ebvallo при тези пациенти, при които местоположението на тумора може потенциално да доведе до усложнения. Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за признаци и симптоми на TFR, особено по време на първия цикъл.
Болест на присадката срещу гостоприемника (graft-versus-host disease, GvHD)
Съобщава се за GvHD след лечение с Ebvallo. Това може по-скоро да е свързано с намаляването или преустановяването на имуносупресивните терапии за лечение на PTLD, отколкото с директното действие на Ebvallo. Ползата от лечението с Ebvallo спрямо риска от възможна GvHD трябва да бъде обмислена. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на GvHD, като кожен обрив, абнормни нива на чернодробни ензими в кръвта, жълтеница, гадене, повръщане, диария и кървави изпражнения.
Отхвърляне на трансплантиран солиден орган
Съобщава се за отхвърляне на трансплантиран солиден орган след лечение с Ebvallo. Лечението с Ebvallo може да увеличи риска от отхвърляне при реципиенти на солидни трансплантирани органи. Това може по-скоро да е свързано с намаляването или преустановяването на имуносупресивните терапии за лечение на PTLD, отколкото с директното действие на Ebvallo. Ползата от лечението с Ebvallo спрямо риска от възможно отхвърляне на трансплантиран солиден орган трябва да бъде обмислена преди започване на лечението. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на отхвърляне на трансплантиран солиден орган.
Отхвърляне на трансплантиран костен мозък
Съществува потенциален риск от отхвърляне на трансплантиран костен мозък въз основа на хуморални или клетъчно-медиирани имунни реакции. В клинични проучвания няма съобщения за случаи на отхвърляне на трансплантиран костен мозък. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на отхвърляне на трансплантиран костен мозък.
Синдром на освобождаване на цитокини (cytokine release syndrome, CRS)
Съобщава се за CRS след лечение с Ebvallo. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на CRS като пирексия, втрисане, хипотония и хипоксия. Диагнозата CRS налага изключване на алтернативни причини за системен възпалителен отговор, включително
инфекция. CRS трябва да се лекува по преценка на лекаря въз основа на клиничната картина на пациента.
Синдром на невротоксичност, свързан с имунни ефекторни клетки (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS)
Съобщава се за ICANS след лечение с Ebvallo. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на ICANS, като потиснато ниво на съзнание, объркване, гърчове и мозъчен оток. Диагнозата ICANS налага изключване на алтернативни причини.
Реакции, свързани с инфузията
След инжектиране на Ebvallo се съобщава за реакции, свързани с инфузията, като пирексия и болка в гръдния кош от несърдечен произход. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани в продължение на най-малко 1 час след лечението за признаци и симптоми на реакции, свързани с инфузията.
Реакции на свръхчувствителност
Сериозни реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия, могат да възникнат поради диметилсулфоксид (DMSO) в Ebvallo.
Предаване на инфекциозни агенти
Ebvallo се получава от човешки донорски кръвни клетки. Донорите се подлагат на скрининг и са дали отрицателен тест за съответните причинители на заразни болести и заболявания, включително HBV, HCV и HIV. Въпреки че партидите табелеклевцел се тестват за стерилност, микоплазма и странични агенти, съществува риск от предаване на инфекциозни агенти.
Някои партиди табелеклевцел се произвеждат от донори, които са позитивни за цитомегаловирус (cytomegalovirus, CMV). Всички партиди са тествани, за да се гарантира, че не се откриват случайни инфекциозни причинители, включително CMV. По време на клиничната разработка, партиди табелеклевцел, получени от позитивни за CMV донори, са били прилагани на отрицателни за CMV пациенти, когато не е била налична подходяща партида, получена от негативен за CMV донор; в тази подпопулация не са наблюдавани сероконверсии.
Медицинските специалисти, прилагащи Ebvallo, следователно трябва да наблюдават пациентите за признаци и симптоми на инфекции след лечението и да ги лекуват по подходящ начин, ако е необходимо.
Даряване на кръв, органи, тъкани и клетки
Пациентите, лекувани с Ebvallo, не трябва да даряват кръв, органи, тъкани и клетки за трансплантация.
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на флакон, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Популация в старческа възраст
Съществуват само ограничени данни за популацията в старческа възраст. Въз основа на наличните данни при популацията в старческа възраст (≥ 65 години) може да има повишен риск от сериозни нежелани събития, водещи до хоспитализация/продължителна хоспитализация,
психични разстройства, съдови нарушения и инфекции и инфестации. Ebvallo трябва да се използва с повишено внимание в старческа възраст.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията. Имуносупресивни и цитотоксични терапии
Някои съпътстващи или наскоро приложени лекарствени продукти, включително химиотерапия (системна или интратекална), терапии, базирани на анти-Т-клетъчни антитела, екстракорпорална фотофереза или брентуксимаб ведотин, биха могли потенциално да повлияят на ефикасността на Ebvallo. Ebvallo трябва да се прилага само след достатъчен период на очистване от подобни средства.
При пациенти, получаващи хронична кортикостероидна терапия, дозата на тези лекарства трябва да се намали толкова, колкото е клинично безопасно и подходящо. Препоръчва се не повече от 1 mg/kg преднизон или еквивалент дневно. Ebvallo не е оценяван при пациенти, получаващи кортикостероидни дози, по-високи от 1 mg/kg преднизон или еквивалент дневно.
В клинични проучвания пациентите са получавали циклоспорин, такролимус, сиролимус и други имуносупресивни терапии в най-ниската доза, считана за клинично безопасна и подходяща.
CD20-насочени антитела
Тъй като in vitro данните за охарактеризиране показват липсата на експресия на CD20 върху табелеклевцел, не се очаква лечението с анти-CD20 антитела да повлияе на активността на табелеклевцел.
Бременност
Липсват данни от употребата на табелеклевцел при бременни жени. Не са провеждани проучвания за репродуктивна токсичност и токсичност за развитието при животни с табелеклевцел. Не е известно дали табелеклевцел има потенциал да премине във фетуса или може да причини увреждане на фетуса, когато се прилага на бременна жена. Ebvallo не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Бременните жени трябва да бъдат информирани за потенциалните рискове за фетуса.
Няма достатъчно данни за експозиция, за да се даде препоръка относно продължителността на контрацепцията след лечение с Ebvallo.
Кърмене
Не е известно дали табелеклевцел се екскретира в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Кърмещите жени трябва да бъдат информирани за потенциалните рискове за кърмачето. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с табелеклевцел, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на табелеклевцел върху фертилитета.
Ebvallo повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини, напр. замаяност, умора (вж. точка 4.8).
Резюме на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции са пирексия (31,1%), диария (26,2%), отпадналост (23,3%), гадене (18,4%), анемия (16,5%), понижен апетит (15,5%), хипонатриемия (15,5%), коремна болка (14,6%), понижен брой неутрофили (14,6%), понижен брой бели кръвни клетки (14,6%), повишени стойности на аспартат аминотрансфераза (13,6%), констипация (12,6%), повишени стойности на аланин аминотрансфераза (11,7%), повишени стойности на алкална фосфатаза в кръвта (11,7%), хипоксия (11,7%), дехидратация (10,7%), хипотония (10,7%), назална конгестия (10,7%) и обрив (10,7%). Най-сериозните нежелани реакции са реакция на активиране на тумора (1%) и болест на присадката срещу гостоприемника (4,9%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Базата данни за безопасност съдържа данни за 340 пациенти (EBV+ PTLD и други заболявания, свързани с EBV) от клинични проучвания, протокол за разширен достъп и заявки за състрадателна употреба. Честотите на нежеланите реакции са изчислени при 103 пациенти в проучването ALLELE и проучването EBV-CTL-201, за които са събрани всички събития (сериозни и несериозни). В останалата част от програмата за клинична разработка са събирани само сериозни събития. Нежеланите реакции, съобщени от клинични изпитвания, са представени по-долу в таблица 2. Тези реакции са представени по системо-органни класове и по честота. Честотите се определят като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000).
Таблица 2: Нежелани реакции, идентифицирани с Ebvallo
| Системо-органен клас (system organ class, SOC) | Нежелана реакция | Честота |
| Инфекции и инфестации | Инфекция на горните дихателни пътища Кожна инфекция | Чести Чести |
| Неоплазми – доброкачествени,злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи) | Туморна болкаРеакция на активиране на тумора | Чести Чести |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | АнемияФебрилна неутропения | Много чести Чести |
| Нарушения на имунната система | Болест на присадката срещу гостоприемникаa | Чести |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Понижен апетит Хипонатриемия Дехидратация ХипомагнезиемияХипокалиемия Хипокалциемия | Много чести Много чести Много чести ЧестиЧести Чести |
| Психични нарушения | Състояние на обърканост Делириум Дезориентация | Чести Чести Чести |
| Нарушения на нервната система | Замаяност ГлавоболиеПотиснато ниво на съзнание СомнолентностПериферна сензорна невропатия | Чести Чести ЧестиЧести Чести |
| Сърдечни нарушения | Тахикардия | Чести |
| Съдови нарушения | Хипотония Горещи вълни | Много чести Чести |
| Системо-органен клас (system organ class, SOC) | Нежелана реакция | Честота |
| Цианоза | Чести | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | ХипоксияНазална конгестия Хрипове ПневмонитКашличен синдром на горните дихателни пътищаБелодробен кръвоизлив | Много чести Много чести ЧестиЧести ЧестиЧести |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария ГаденеКоремна болкаb Констипация КолитАбдоминална дистензия МетеоризъмДисхезия | Много чести Много чести Много чести Много чести ЧестиЧестиЧести Чести |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обривc Пруритус Кожна язваХипопигментация на кожата | Много чести ЧестиЧести Чести |
| Нарушения намускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Мускулна слабост АртралгияБолка в гърба Миалгия АртритСкованост на ставите Некроза на меките тъкани | Чести Чести Чести Чести ЧестиЧести Чести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Пирексия Отпадналост ВтрисанеБолка в гръдния кошd БолкаЛокализиран отокОбщо влошаване на физическото здраве | Много чести Много чести ЧестиЧести ЧестиЧести Чести |
| Изследвания | Понижен брой неутрофили Понижен брой бели кръвни клеткиПовишена аспартат аминотрансфераза Повишена аланин аминотрансфераза Повишена алкална фосфатаза в кръвта Понижен брой лимфоцитиПовишен креатинин в кръвтаПовишена лактат дехидрогеназа в кръвта Понижен брой тромбоцитиПонижен фибриноген в кръвта | Много чести Много чести Много чести Много чести Много чести ЧестиЧести ЧестиЧести Чести |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали врезултат на интервенции | Постинтервенционален оток | Чести |
а Болестта на присадката срещу гостоприемника (GvHD) включва GvHD в стомашно-чревния тракт, GvHD в черния дроб, макулопапулозен обрив (кожна GvHD)
б Коремната болка включва коремна болка, стомашен дискомфорт, болка в долната част на корема
в Обривът включва обрив, еритематозен обрив, макулопапулозен обрив, пустулозен обрив
г Болката в гръдния кош включва мускулно-скелетна болка в гръдния кош,, болка в гръдния кош от несърдечен произход
Описание на избрани нежелани реакции
Реакция на активиране на тумора (TFR)
TFR е съобщена при 1 пациент (1%). Събитието е от степен 3 и пациентът се е възстановил. Появата е настъпила в деня на прилагане на дозата, а продължителността е 60 дни.
Болест на присадката срещу гостоприемника (GvHD)
GvHD се съобщава при 5 (4,9%) пациенти. При двама (40%) пациенти е от степен 1, при
1 пациент (20%) е от степен 2, при 1 пациент (20%) е от степен 3, а 1 (20%) пациент е развил реакция от степен 4. Не са съобщени фатални реакции. Четирима (80%) пациенти са се възстановили от GvHD. Средното време до поява е 42 дни (диапазон: 8 до 44 дни). Средната продължителност е 35 дни (диапазон: 7 до 133 дни).
Имуногенност
Ebvallo има потенциал за имуногенност. Понастоящем няма информация, която да показва, че потенциалната имуногенност на Ebvallo влияе върху безопасността или ефикасността.
Педиатрична популация
Има ограничени данни при педиатрични пациенти (вж. точка 5.1). Осем пациенти са били на възраст ≥ 2 до < 6 години, 16 пациенти са били на възраст ≥ 6 до < 12 години, 17 пациенти са били на възраст ≥ 12 до < 18 години. Честотата, видът и тежестта на нежеланите реакции при деца са сходни с тези при възрастни. Нежеланите реакции, свързани с аланин аминотрансферазата се увеличават, аспартат аминотрансферазата се повишава, а за остеомиелит се съобщава като сериозен само при педиатрични пациенти.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена
в Приложение V.
Фармакологични свойства - Ebvallo 2.8 x 10⁷ - 7.3 x 10⁷ cells/ml
Фармакотерапевтична група: Други антинеопластични средства, ATC код: L01XL09. Механизъм на действие
Ebvallo е алогенна T-клетъчна имунотерапия, специфична за вирус EBV, която се насочва и елиминира инфектирани с EBV клетки по рестриктиран от HLA начин. Ebvallo има механизъм на действие, еквивалентен на този, демонстриран от ендогенни циркулиращи Т-клетки в донорите, от които е получен лекарственият продукт. Т-клетъчният рецептор на всяка клонална популация в Ebvallo разпознава пептид на EBV в комплекс със специфична молекула на HLA на повърхността на таргетните клетки (рестриктиращия алел на HLA) и позволява на лекарствения продукт да упражнява цитотоксична активност срещу EBV-инфектираните клетки.
Фармакодинамични ефекти
В множество клинични проучвания нивата на системните цитокини IL-1β, IL-2, IL-6 и TNFα не се променят значително спрямо изходното ниво след прилагане на Ebvallo.
Клинична ефикасност и безопасност
ALLELE е текущо, многоцентрово, отворено проучване фаза 3 с едно рамо при 43 възрастни и педиатрични пациенти с EBV+ PTLD след трансплантация на солиден орган (SOT) или трансплантация на хематопоетични клетки (HCT) след неуспешна предходна терапия.
Пациентите са разпределени в предварително определени кохорти въз основа на типа трансплантация и неуспешна предходна терапия за EBV+ PTLD. Кохортата с SOT (29 пациенти) се състои от пациенти с SOT, които са провели неуспешна монотерапия с ритуксимаб
(13 пациенти) и пациенти с SOT, които са провели неуспешна терапия с ритуксимаб в комбинация с химиотерапия (SOT-R+C, 16 пациенти). Кохортата с HCT (14 пациенти) се състои от пациенти с HCT с неуспешна терапия с ритуксимаб. Пациентите, отговарящи на критериите, са имали предходна HCT или SOT (бъбреци, черен дроб, сърце, бял дроб, панкреас, тънко черво или всяка комбинация), диагноза на доказан чрез биопсия EBV+ PTLD с рентгенографски измеримо заболяване и неуспешна монотерапия с ритуксимаб или ритуксимаб в комбинация с всяка едновременно или последващо прилагана схема на химиотерапия за лечение на EBV+ PTLD. Най-често прилаганата химиотерапевтична комбинация е циклофосфамид, доксорубицин хидрохлорид, винкристин сулфат и преднизон. Пациенти с болест на присадката срещу гостоприемника (GvHD) степен ≥ 2, активно PTLD на централната нервна система (central nervous system, CNS), лимфом на Бъркит, класически лимфом на Ходжкин или всеки Т-клетъчен лимфом са изключени. Пациентите получават стандартна профилактична антивирусна терапия до 30 дни след последната доза Ebvallo.
Таблица 3 обобщава демографските и изходните характеристики на посочените кохорти с SOT-R+C и HCT.
Таблица 3: Обобщение на демографските и изходните характеристики в ALLELE от кохорти с SOT-R+C и HCT
| Ebvallo SOT EBV+ PTLDа,б | Ebvallo HCT EBV+ PTLDа | |
| След ритуксимаб и химиотерапия(N = 16) | След ритуксимаб (N = 14) | |
| Възраст | ||
| Медиана на годините (min, max) | 39,2(16,7; 81,5) | 51,9(3,2; 73,2) |
| Мъже, n (%) | 7 (43,8) | 8 (57,1) |
| Скор по ECOG (възраст ≥ 16)в | ||
| пациенти във възрастовата група | 16 | 13 |
| ECOG < 2 | 9 (56,3) | 10 (76,9) |
| ECOG ≥ 2 | 6 (37,5) | 3 (23,1) |
| Липсват | 1 (6,3) | 0 |
| Скор по Lansky (възраст < 16)в | ||
| пациенти във възрастовата група | 0 | 1 |
| Lansky < 60 | 0 | 0 |
| Lansky ≥ 60 | 0 | 1 (100) |
| Повишена LDH (възраст ≥ 16), n (%) | 12 (75,0)1 | 11 (84,6) |
| Адаптиран за PTLD прогностичен индексг (възраст ≥ 16), n (%) | ||
| Нисък риск | 1 (6,3) | 1 (7,7) |
| Средновисок риск | 6 (37,5) | 6 (46,2) |
| Висок риск | 8 (50,0) | 6 (46,2) |
| Неизвестен | 1 (6,3) | 0 |
| Морфология/хистология на PTLD, n (%) | ||
| Ebvallo SOT EBV+ PTLDа,б | Ebvallo HCT EBV+ PTLDа | |
| След ритуксимаб и химиотерапия(N = 16) | След ритуксимаб (N = 14) | |
| DLBCL | 10 (62,5) | 10 (71,4) |
| Другод | 4 (25,0) | 3 (21,4) |
| Плазмобластен лимфом | 2 (12,5) | 1 (7,1) |
| Екстранодално заболяване | 13 (81,3) | 9 (64,3) |
| Предходни терапии | ||
| Медиана на броя предходни системни терапии (min, max) | 2,0 (1; 5) | 1,0 (1; 4) |
| Монотерапия с ритуксимаб, n (%) | 10 (62,2) | 14 (100) |
| Монотерапия с ритуксимаб като първа линия, n (%) | 9 (56,3) | 14 (100) |
| Схема, съдържаща химиотерапияе, n (%) | 16 (100) | 3 (21,4) |
DLBCL = дифузен В-едроклетъчен лимфом; EBV+ PTLD = Epstein Barr вирус-положителна посттрансплантационна лимфопролиферативна болест; ECOG = Източна кооперативна онкологична група; HCT = трансплантация на хемопоетични клетки; LDH = лактат дехидрогеназа; max = максимум; min = минимум; SOT = трансплантация на солидни органи; SOT-R+C = пациенти с SOT, които са провели неуспешна терапия с ритуксимаб в комбинация с химиотерапия
a Пациентите са получили поне една доза Ebvallo.
б Типовете SOT включват бъбреци, сърце, черен дроб, бял дроб, панкреас, черва и мултивисцера.
c Процентите за скоровете по ECOG и Lansky се базират на броя пациенти в съответната възрастова група.
г Рискът от заболяване при пациенти с PTLD е оценен на изходно ниво с помощта на адаптиран за PTLD прогностичен индекс (базиран на възраст, скор по ECOG и серумно ниво на LDH).
д Морфологиите, които не са изявено DLBCL или плазмобластен лимфом, са категоризирани като „Други“ и съответстват на PTLD.
е Химиотерапевтичните схеми също може да са били комбинирани с ритуксимаб или други имунотерапевтични средства.
Първичната крайна точка за ефикасност е честотата на обективен отговор (objective response rate, ORR) на независима оценка на онкологичния отговор (independent oncologic response adjudication, IORA), използваща критерии за класификация Лугано с модификация на критериите за лимфомен отговор към имуномодулираща терапия (lymphoma response to immunomodulatory therapy criteria, LYRIC). ORR е получен след приложение на Ebvallo с
до 2 различни рестрикции от HLA (едно превключване на рестрикция). Ebvallo се избира за всеки пациент от съществуващия арсенал с продукти въз основа на подходяща рестрикция от HLA. Планът за лечение се състои от прилагане на Ebvallo чрез интравенозна инжекция
при 2 × 106 жизнеспособни T-клетки/kg на дни 1, 8 и 15, последвано от наблюдение до ден 35, по време на което отговорът е оценен приблизително на ден 28. Броят на циклите с Ebvallo, приложени на пациенти, се определя от отговора към лечението, както е показано в
таблица 1 (вж. точка 4.2). Седемнадесет (39,5%) пациенти се нуждаят от лечение с партида Ebvallo, която има различна рестрикция от HLA (превключване на рестрикция). От
тези 17 пациенти, 15 получават едно превключване на
рестрикция, 2 получават 2 превключвания на рестрикция, а 5 (29,4%) пациентите постигат първи отговор след първото превключване на рестрикцията. Таблица 4 обобщава резултатите за ефикасност на посочените кохорти с SOT-R+C и HCT.
Таблица 4: Обобщение на резултатите за ефикасност в ALLELE от кохорти с SOT R+C и HCT
| Ebvallo SOT EBV+ PTLDа | Ebvallo HCT EBV+ PTLDа | |
| След ритуксимаб и химиотерапия(N = 16) | След ритуксимаб (N = 14) | |
| Честотата на обективен отговорб, в, n (%)95% CI | 9 (56,3)29,9; 80,2 | 7 (50,0)23,0; 77,0 |
| Най-добър общ отговорв, n (%) | ||
| Пълен отговор | 5 (31,3) | 6 (42,9) |
| Ebvallo SOT EBV+ PTLDа | Ebvallo HCT EBV+ PTLDа | |
| След ритуксимаб и химиотерапия(N = 16) | След ритуксимаб (N = 14) | |
| Частичен отговор | 4 (25,0) | 1 (7,1) |
| Стабилно заболяване | 0 | 3 (21,4) |
| Прогресиращо заболяване | 4 (25,0) | 2 (14,3) |
| Не подлежи на оценка | 3 (18,8) | 2 (14,3) |
| Време до отговорв (първи пълен отговор или частичен отговор) | ||
| Медиана (min, max) на време до отговор, месеци | 1,1 (0,7; 4,1) | 1,0 (1,0; 4,7) |
| Продължителност на отговорав | ||
| Медиана (min, max)на проследяване в отговора, месеци | 2,3 (0,8; 15,2) | 15,9 (1,3; 23,3) |
| Медиана на DOR, месеци (95% CI) | 15,2 (0,8; 15,2) | 23,0(15,9; NE) |
| Пациенти с траен отговор (DOR> 6 месеца), n | 4 | 6 |
| Медиана на продължителността на пълен отговор, месеци (95% CI) | 14,1 (6,8; NE) | 23,0(15,9; NE) |
CI = доверителен интервал; DOR = продължителност на отговора; EBV+ PTLD = Epstein Barr вирус-положителна посттрансплантационна лимфопролиферативна болест; HCT = трансплантация на хемопоетични клетки; KM = Каплан-Майер; max = максимум; min = минимум; NE = не подлежи на оценка; SOT = трансплантация на солидни органи; SOT-R+C = пациенти с SOT, които са провели неуспешна терапия с ритуксимаб в комбинация с химиотерапия
a Пациентите са получили поне една доза Ebvallo.
б Честотата на обективния отговор представлява делът на пациентите, които са постигнали отговор (пълен отговор или частичен отговор).
в Отговор с независима оценка на онкологичен отговор (IORA).
Специални популации
Старческа възраст
Въз основа на ограничени данни не са наблюдавани общи разлики в ефикасността между пациенти на възраст ≥ 65 години и по-млади. Седемнадесет пациенти са били на възраст ≥ 65 до
< 75 години, 3 пациенти са били на възраст ≥ 75 до < 85 години, нито един пациент не е бил на възраст ≥ 85 години.
Педиатрична популация
Педиатрични пациенти с EBV+ PTLD на възраст 2 години и повече са лекувани с Ebvallo. Осем пациенти са на възраст ≥ 2 до < 6 години, 16 пациенти са на възраст ≥ 6 до
< 12 години, 17 пациенти са на възраст ≥ 12 до < 18 години. Въз основа на ограничени данни резултатите за ефикасност и безопасност при педиатрични пациенти съответстват с тези при възрастни.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Ebvallo при една или повече подгрупи на педиатричната популация за лечението на посттрансплантационно лимфопролиферативно разстройство, свързано с Epstein-Barr вирус (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства“. Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта до момента не е било възможно да се получи пълна информация за този лекарствен продукт. Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация и тази КХП съответно ще се актуализира.
При прилагане на Ebvallo циркулиращите цитотоксични Т-лимфоцити, насочени към EBV, показват средно 1,33-кратно увеличение от изходно ниво до пикова експанзия. Пациентите с отговор показват средно 1,74-кратно увеличение, докато тези без отговор показват
средно 0,67-кратно понижение. Специфичното време на тази експанзия варира значително между пациентите. Въпреки това се показва, че пиковата експанзия корелира с отговора към Ebvallo.
Ebvallo е продукт с ex vivo експандирани Т-клетки, който не е генетично модифициран. Следователно естеството и предназначението на продукта са такива, че конвенционалните проучвания, включително абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция, не са приложими.
Специални популации
Бъбречно и чернодробно увреждане
Безопасността и ефикасността на табелеклевцел не са проучвани при пациенти с тежка степен на бъбречно или чернодробно увреждане. Въпреки това влиянието на бъбречното или чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на табелеклевцел се счита за много малко вероятно.
Фармацевтични данни - Ebvallo 2.8 x 10⁷ - 7.3 x 10⁷ cells/ml
Диметилсулфоксид Човешки серумен албумин
Фосфатно буфериран физиологичен разтвор
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
7 години при съхранение в парната фаза на течен азот при ≤ -150 °C. Датата на производство на партидата на лекарствения продукт (manufacturing date, MFD) е посочена върху флакона.
Срокът на годност е посочен на информационния лист на партидата (LIS) и картонената опаковка.
Лекарственият продукт трябва да се размрази и разреди в рамките на 1 час от началото на размразяването. Приложението трябва да приключи в рамките на 3 часа от началото на размразяването (вж. точка 6.6).
Ebvallo съдържа 10% DMSO. Ebvallo трябва да се инжектира на пациента възможно най-скоро след размразяване.
Да се съхранява между 15 °C до 25 °C след завършване на размразяването и разреждането. Пазете продукта от светлина. Да не се замразява повторно. Да не се облъчва.
Картонената опаковка на Ebvallo трябва да се съхранява в парната фаза на течен азот при
≤ -150 °C непосредствено преди подготовката за приложение. Осигурената транспортна опаковка с течни азотни пари може да поддържа подходящата температура от запечатването на транспортната опаковка до планираната доза. Температурата трябва да се следи редовно.
Допустими са три температурни отклонения до -80 °C.
За условията на съхранение след размразяване и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Ebvallo се доставя в цикло-олефин кополимерни флакони от 2 ml със запушалка от термопластичен еластомер, съдържащи доставен обем клетъчна дисперсия.
Картонената опаковка съдържа различен брой флакони (между 1 флакон и 6 флакона) според специфичната за пациента необходима доза.
Предпазни мерки, които трябва да се вземат преди работа или прилагане на лекарствения продукт
Този лекарствен продукт съдържа човешки кръвни клетки. Медицинските специалисти, работещи с Ebvallo, трябва да вземат подходящи предпазни мерки (носене на ръкавици и очила), за да избегнат потенциално предаване на инфекциозни заболявания.
Подготовка преди приложение
Самоличността на пациента трябва да съвпада с идентификаторите на пациента (PFPIN и ИД № на пациента в здравното заведение) в придружаващия информационен лист на партида на Ebvallo (LIS) и картонената опаковка. Установяването на връзката между продукт и пациент трябва да се извърши чрез съпоставяне на информацията в LIS спрямо 1) картонената опаковка (съвпадаща с PFPIN и номер на FDP) и с 2) етикета на флакона (съвпадащи номер на партидата и ИД № на донора). Не приготвяйте и не прилагайте Ebvallo, ако самоличността на пациента или връзката между продукта и пациента не може да бъде потвърдена. Преди размразяване се уверете, че необходимите изчисления на дозата са извършени (вж. точка 4.2), всички материали, необходими за приготвяне на дозата, са налични и пациентът е на място и е преминал клинична оценка.
Необходими материали за приготвяне на дозата
-
Стерилни спринцовки:
-
Дозираща спринцовка (изберете размер на спринцовката, който може да побере общия обем на необходимия разредител [вж. Приготвяне на разредителя] и клетъчната дисперсия)
-
Спринцовка за изтегляне на продукта [изберете размер на спринцовката, който може да измери по подходящ начин и да поеме изчисления обем необходима клетъчна дисперсия (вж. точка 4.2)]
-
-
Разредител (стерилен, апирогенен инжекционен разтвор с множество електролити, тип 1, pH 7,4)
-
Асептични устройства за прехвърляне на продукта (нефилтърни игли за спринцовка номер 18, адаптер Luer Lock, капачка Luer Lock)
Приготвяне на разредителя
-
Изберете подходящия обем на разредителя (30 ml за пациенти с тегло ≤ 40 kg; 50 ml за пациенти с тегло > 40 kg).
-
Използвайки асептична техника изтеглете избрания обем разредител в дозиращата спринцовка.
Размразяване
-
Процесът на размразяване на Ebvallo може да започне, след като пациентът е на място и премине клинична оценка.
-
Извадете картонената опаковка от парната фаза на течния азот при ≤ -150 °C.
-
Замразеният(те) флакон(и) с Ebvallo трябва да се постави(ят) в стерилна торбичка по време на размразяването, за да се предпази(ят) от замърсяване и да се размразява(т) изправен(и) на водна баня при 37 °C или в камера за сухо размразяване.
-
Запишете началния час на размразяването. Докато лекарственият продукт се размразява, завъртайте внимателно флакона(ите) с продукта до пълното му(им) размразяване, потвърдено чрез проверка (приблизително 2,5 до 15 минути). Продуктът трябва да се извади от устройството за размразяване веднага след приключване на размразяването.
-
Приготвянето на дозата трябва да бъде завършено в рамките на 1 час от началото на размразяването.
-
Размразеният или приготвен продукт не трябва да се замразява повторно. Да не се облъчва.
Разреждане и подготовка на дозата
-
Внимателно обърнете флакона(ите), докато клетъчната дисперсия се смеси.
-
Използвайки асептична техника изтеглете необходимия обем клетъчна дисперсия от предоставения(ите) флакон(и) с продукта в спринцовката за изтегляне на продукта с помощта на нефилтърна игла номер 18 (вж. точка 4.2).
-
Използвайки асептична техника прехвърлете клетъчната дисперсия от спринцовката за изтегляне на продукта в дозиращата спринцовка (предварително напълнена с разредител). Уверете се, че цялото съдържание е прехвърлено от спринцовката за изтегляне на продукта.
-
Проверете разредения Ebvallo в дозиращата спринцовка: клетъчната дисперсия трябва да изглежда като полупрозрачен, мътен разтвор. Ако се появят видими бучки, продължете да смесвате внимателно разтвора. Малките бучки от клетъчен материал трябва да се диспергират чрез внимателно ръчно смесване.
-
Поддържайте Ebvallo между 15 °C до 25 °C по време на подготовка и приложение на дозата. Приготвянето на дозата трябва да бъде завършено в рамките на 1 час от началото на размразяването. Прилагането на дозата трябва да бъде завършено в рамките на 3 часа от началото на размразяването. Ebvallo съдържа 10% DMSO. Ebvallo трябва да се инжектира на пациента възможно най-скоро след размразяване.
Предпазни мерки, които трябва да се вземат в случай на случайна експозиция
При случайна експозиция трябва да се спазват местните указания за работа с материал от човешки произход, което може да включва измиване на замърсената кожа и отстраняване на замърсените дрехи. Работните повърхности и материалите, които потенциално са били в контакт с Ebvallo, трябва да бъдат обеззаразени с подходящ дезинфектант.
Предпазни мерки, които трябва да се вземат при изхвърляне на лекарствения продукт
Неизползваният лекарствен продукт и всички материали, които са били в контакт с Ebvallo (твърди и течни отпадъци), трябва да се обработват и изхвърлят като потенциално инфекциозни отпадъци в съответствие с местните указания за работа с материал от човешки произход.