Tivdak 40 mg - Powder for concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Tivdak 40 mg
Tivdak като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с рецидивиращ или метастатичен рак на шийката на матката с прогресия на заболяването по време на или след системна терапия (вж. точка 5.1).
Лечението с Tivdak трябва да започне и да се наблюдава от лекар с опит в използването на противоракови терапии. Очен специалист трябва да направи офталмологичен преглед преди първата инфузия и според клиничната необходимост, включително на зрителната острота и биомикроскопия (вж. „Грижи за очите“ в края на тази точка и точка 4.4).
Дозировка
Препоръчителната доза Tivdak е 2 mg/kg (до максимум 200 mg при пациенти ≥ 100 kg) на всеки
3 седмици до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Промени на дозата
Препоръчителната схема за намаляване на дозата на Tivdak е предоставена в таблица 1. Лечението трябва да се преустанови окончателно при пациенти, които не могат да понесат доза от 0,9 mg/kg.
Таблица 1: Схема за намаляване на дозата
| Дозово ниво | |
| Начална доза | 2 mg/kg (до максимално 200 mg) |
| Първо намаление на дозата | 1,3 mg/kg (до максимално 130 mg) |
| Второ намаление на дозата | 0,9 mg/kg (до максимално 90 mg) |
Препоръчителните промени на дозата при нежелани реакции са предоставени в таблица 2. Пациентите трябва да бъдат насочени възможно най-бързо към очен специалист за оценка на нови или влошаващи се очни симптоми (вж. точка 4.4).
Таблица 2: Промени на дозата
| Нежелана реакция | Тежест* | Поява | Промяна на дозата |
| Кератит | Степен 1 | Всяка | Спрете приложението до настъпване на клинична стабилност, след коетовъзобновете лечението със същата доза. |
| Степен 2 | Първа поява | Спрете приложението до степен≤ 1, след което възобновете лечението със следващата по-ниска доза. | |
| Втора поява | Спрете приложението до степен≤ 1, след което възобновете лечението със следващата по-ниска доза. Ако не настъпи отзвучаване до степен ≤ 1,прекратете окончателно. | ||
| Трета поява | Прекратете окончателно. | ||
| Степен 3или 4 | Всяка | Прекратете окончателно. | |
| Конюнктивални улцерации | Степен 1или 2 | Първа поява | Спрете приложението до настъпване на клинична стабилност, след което възобновете лечението съсследващото по-ниско дозово ниво. |
| Втора или следваща поява | Спрете приложението до настъпване на клинична стабилност, след което възобновете лечението със следващото по-ниско дозово ниво.Ако не се наблюдава стабилизиране или подобрение, прекратете окончателно. | ||
| Степен 3или 4 | Всяка | Прекратете окончателно. | |
| Образуване на цикатрикс върху конюнктивата иликорнеята, или симблефарон | Всяка степен | Всяка | Прекратете окончателно. |
| Нежелана реакция | Тежест* | Поява | Промяна на дозата |
| Конюнктивит и други очни реакции | Степен 1 | Всяка | Спрете приложението до настъпване на клинична стабилност, след коетовъзобновете лечението със същата доза. |
| Степен 2 | Първа поява | Спрете приложението до степен≤ 1, след което възобновете лечението със същата доза. | |
| Втора поява | Спрете приложението до степен≤ 1, след което възобновете лечението със следващата по-ниска доза. Ако не настъпиотзвучаване до степен ≤ 1, прекратете окончателно. | ||
| Трета поява | Прекратете окончателно. | ||
| Степен 3или 4 | Всяка | Прекратете окончателно. | |
| Периферна невропатия | Степен 2или 3 | Всяка (първоначално или влошаващо се съществуващозаболяване) | Спрете приложението до степен≤ 1, след което възобновете лечението със следващата по-ниска доза. |
| Степен 4 | Всяка | Прекратете окончателно. | |
| Тежки кожни нежелани реакции (включително синдром наStevens-Johnson (SJS)) | Подозирана (всяка степен) | Всяка | Незабавно спрете приема и се консултирайте със специалист за потвърждаване на диагнозата. |
| Потвърдена степен 3или 4 | Всяка | Прекратете окончателно. |
*Степента на токсичност е в съответствие с общите терминологични критерии за нежеланите реакции на Националния онкологичен институт, версия 5.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0, NCI-CTCAE v5.0), като степен 1 е лека, степен 2 е умерена, степен 3 е тежка, а степен 4 е животозастрашаваща
Пропуснати дози
Ако е пропусната планирана доза Tivdak, тя трябва да бъде приложена възможно най-скоро. Планирането на приложението трябва да се коригира с цел поддържане на съответния интервал между дозите.
Грижи за очите
Пациентите трябва да спазват следните препоръки за намаляване на риска от очни нежелани реакции (вж. точка 4.4).
Очен преглед от лекуващия лекар
Преди всяка инфузия лекуващият лекар трябва да прегледа очите на пациента, включително да провери нормалното движение на очите, както и да попита за наличие на някакви признаци или симптоми, свързани с очите. Пациентите трябва да бъдат насочени към очен специалист при каквито и да е очни признаци или симптоми (вж. точка 4.4).
Локално приложение на капки за очи, съдържащи кортикостероиди, несъдържащи консерванти (напр. дексаметазон 0,1% 3 пъти на ден или еквивалентни според предписанието)
Пациентите трябва да бъдат инструктирани да прилагат по 1 капка във всяко око 3 пъти на ден,
като се започне 1 ден преди всяка инфузия и се продължи според предписанието за 3 дни след всяка инфузия.
Локално приложение на капки за очи, съдържащи вазоконстриктори, несъдържащи консерванти (напр. бримонидинов тартрат 0,2% по 3 капки на око или еквивалентни според предписанието)
Капките трябва да се прилагат във всяко око непосредствено преди всяка инфузия.
Студени компреси
След приложението на капките за очи, преди започване на инфузията, върху очите трябва да се поставят студени компреси и те да останат по време на самата инфузия и 30 минути след нея.
Локално приложение на овлажняващи капки за очи, несъдържащи консерванти Пациентите трябва да бъдат инструктирани да прилагат овлажняващите капки за очи многократно всеки ден в хода на лечението и за 30 дни след последната доза Tivdak.
Контактни лещи
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да избягват да носят контактни лещи в хода на цялото лечение, освен ако техният очен специалист не ги е посъветвал друго.
Специални популации
Старческа възраст
Не е необходима корекция на дозата при пациенти на възраст ≥ 65 години (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациентите с лека степен [креатининов клирънс (CrCL) > 60-90 ml/min] или с умерена степен (CrCL 30-60 ml/min) на бъбречно увреждане. Тизотумаб ведотин не е проучван при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (CrCL 15-< 30 ml/min) или терминален стадий на бъбречна болест (CrCL < 15 ml/min) (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (общ билирубин > 1 до 1,5 × горната граница на нормата (ULN) и каквато и да е стойност на аспартат аминотрансфераза (AST) или общ билирубин ≤ ULN и AST > ULN, определено спрямо критериите за чернодробно увреждане на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute)). Все пак, тъй като се очаква експозицията да се повиши при пациентите с лека степен на чернодробно увреждане, препоръчва се повишено внимание при тяхното лечение.
Тизотумаб ведотин не е проучван при пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Tivdak при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Tivdak е предназначен за интравенозно приложение. Препоръчителната доза трябва да се прилага чрез интравенозна инфузия в продължение на 30 минути. Тизотумаб ведотин не трябва да се прилага интравенозно чрез струйно вливане или като болус инжекция.
За указания относно реконституирането и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,
изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Очни нежелани реакции
Наблюдавани са очни нежелани реакции при пациенти, лекувани с тизотумаб ведотин в клинични проучвания при пациенти с рак на шийката на матката (вж. точка 4.8). Най-честите очни нежелани реакции са конюнктивит, сухо око, кератит и блефарит.
Преди първата инфузия и според клиничната необходимост пациентите трябва да бъдат насочени към очен специалист за пълен очен преглед (включително на зрителна острота и биомикроскопия). Преди всяка инфузия лекуващият лекар трябва да прегледа очите на пациента, включително да провери нормалното движение на очите, както и да попита за някакви признаци или симптоми, свързани с очите. Пациентите трябва да се наблюдават за нови или влошаващи се признаци и симптоми, свързани с очите, и ако е необходимо да бъдат насочени към очен лекар възможно най-бързо. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават своевременно всички нови или влошаващи се признаци или симптоми, свързани с очите. Tivdak трябва да се спре, дозата трябва да се намали или приложението да се прекрати окончателно в зависимост от тежестта на нежеланата реакция (вж. точка 4.2).
Пациентите трябва да спазват препоръките в подточка „Грижи за очите“ в точка 4.2 за намаляване на риска от нежелани реакции, свързани с очите (вж. точка 4.2).
Периферна невропатия
Наблюдавана е периферна невропатия при тизотумаб ведотин, включително нежелани събития степен 3 (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да се проследяват за общи симптоми на невропатия, като парестезия, мравучкане или усещане за парене, невропатна болка, мускулна слабост или дисестезия. При пациентите, при които се наблюдава нова или влошаваща се периферна невропатия, може да е необходимо прекъсване на приложението, намаляване на дозата или окончателно прекратяване на Tivdak (вж. точка 4.2).
Тежки кожни нежелани реакции
При пациенти, лекувани с тизотумаб ведотин, може да се наблюдават тежки кожни реакции, включително събития с летален или животозастрашаващ SJS. Пациентите трябва да се наблюдават за признаци или симптоми на тежки кожни нежелани реакции, което включва подобни на мишена лезии, влошаващи се кожни реакции, образуване на мехури или белене на кожата, болезнени язви в устата, носа, гърлото или в областта на гениталиите, повишена температура или грипоподобни симптоми и увеличени лимфни възли. Ако се наблюдават признаци или симптоми на тежки нежелани реакции, Tivdak трябва незабавно да се спре до установяване на етиологията на реакцията. Препоръчва се ранна консултация със специалист за гарантиране на по-голяма точност на диагнозата и подходящо лечение. Tivdak трябва да се прекрати окончателно при потвърдени тежки кожни реакции степен 3 или 4, включително SJS (вж. точка 4.2).
Ембриофетална токсичност
Въз основа на неговия механизъм на действие и находките от проучвания при животни тизотумаб ведотин може да предизвика увреждане на плода, когато се прилага на бременна
жена, включително ембриофетална токсичност и структурни малформации (вж. точки 4.6
и 5.3). Статусът по отношение наличие на бременност при жени с детероден потенциал трябва да бъде потвърден преди започване на лечението с Tivdak. Жените с репродуктивен потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечението с Tivdak и за 2 месеца след последната доза (вж. точка 4.6).
Пациенти, изключени от клинични проучвания
Пациенти със следните заболявания са изключени от клинични проучвания: клинично значимо активно заболяване на очната повърхност, предходен епизод на цикатризиращ конюнктивит или очен SJS, периферна невропатия степен ≥ 2, клинично значими проблеми или рискове от кървене, или сърдечносъдови рискове (вж. точка 5.1). Поради липса на данни тизотумаб ведотин трябва да се използва с повишено внимание при тези популации след внимателна оценка на съотношението потенциална полза/риск при всеки отделен пациент.
Не са провеждани официални проучвания за лекарствените взаимодействия с тизотумаб ведотин.
Инхибитори, субстрати и индуктори на CYP3A4
Проучвания за лекарствени взаимодействия Клинични проучвания
Мощни инхибитори на CYP3A4: едновременното приложение на кетоконазол (мощен инхибитор на CYP3A4) с друг конюгат антитяло-лекарство (antibody-drug conjugate, ADC), който съдържа MMAE, повишава експозицията на MMAE без промяна в експозицията на ADC. Съпътстващата употреба на мощни инхибитори на CYP3A4 с тизотумаб ведотин вероятно ще доведе до сходни ефекти върху неконюгираните MMAE и ADC. Препоръчва се повишено внимание в случай на лечение с мощни инхибитори на CYP3A4. Пациентите трябва да се проследяват внимателно за нежелани реакции при съпътстващо приложение на тизотумаб ведотин с мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол).
Мощни индуктори на CYP3A4: едновременното приложение на рифампицин (мощен индуктор на CYP3A4) с друг ADC, който съдържа MMAE, понижава експозицията на MMAE, като не се наблюдава промяна в експозицията на ADC. Съпътстващата употреба на мощни индуктори на CYP3A4 с тизотумаб ведотин вероятно ще доведе до сходни ефекти върху неконюгираните MMAE и ADC.
Чувствителни CYP3A4 субстрати: друг ADC, който съдържа MMAE, приложен едновременно с мидазолам (чувствителен субстрат на CYP3A4), не оказва влияние върху експозицията на мидазолам. По подобен начин не се очаква тизотумаб ведотин да промени експозицията на лекарства, които се метаболизират от CYP3A4 ензими.
In vitro проучвания
Транспортерни системи: MMAE е субстрат на P-гликопротеин (P-gp), но не и инхибитор на P-gp.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при жени и мъже
Статусът по отношение на наличие на бременност при жени с детероден потенциал трябва да бъде потвърден преди започване на лечението с Tivdak. Жените с детероден потенциал трябва
да бъдат посъветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечението и за най-малко 2 месеца след спиране на лечението.
Мъжете, които имат партньорки с репродуктивен потенциал, трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечение и за поне 4 месеца след последната доза Tivdak.
Бременност
Липсват данни от употребата на тизотумаб ведотин при бременни жени.
Въз основа на неговия механизъм на действие и находките от проучвания при животни тизотумаб ведотин може да предизвика ембриофетално увреждане, когато се прилага на бременна жена, включително ембриофетална токсичност и структурни малформации (вж. точка 5.3).
Tivdak не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената не изисква лечение с тизотумаб ведотин.
Кърмене
Не е известно дали тизотумаб ведотин се екскретира в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачетата. Кърменето трябва да се прекрати по време на лечение с Tivdak и за поне
3 седмици след последната доза. Фертилитет
Въз основа на находките от проучвания при животни тизотумаб ведотин може да увреди фертилитета при мъже и жени (вж. точка 5.3).
Тизотумаб ведотин повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Поради потенциалните нежелани реакции като очни нежелани реакции и периферна невропатия (вж. точки 4.4 и 4.8), пациентите трябва да бъдат съветвани да бъдат особено внимателни, когато шофират или работят с машини, докато не се уверят, че Tivdak няма нежелан ефект върху тях. При оценката на способността на пациентите да извършват дейности, изискващи преценка, моторни или когнитивни умения, трябва да се вземе предвид клиничното състояние на пациентите.
Обобщение на профила на безопасност
Освен ако не е посочено друго, честотите на нежеланите реакции са базирани на честотите на нежеланите реакции поради всички причини, идентифицирани при 425 пациенти с експозиция на най-малко една доза тизотумаб ведотин 2 mg/kg интравенозно по време на период с медиана на продължителността от 3,7 месеца в клинични проучвания.
Най-честите нежелани реакции (≥ 25%) са периферна невропатия (39%), гадене (37%), епистаксис (33%), конюнктивит (32%), алопеция (31%), анемия (27%) и диария (25%).
Тежки (степен ≥ 3) нежелани реакции се наблюдават при 56% от пациентите. Най-честите тежки нежелани реакции (≥ 2%) са анемия (10%), периферна невропатия (6%), умора (5%),
коремна болка (3%), неутропения (3%), повръщане (2%), астения (2%) и диария (2%).
Сериозни нежелани реакции се наблюдават при 37% от пациентите. Най-честите сериозни нежелани реакции (≥ 2%) са коремна болка (2%), запек (2%), пирексия (2%), периферна невропатия (2%) и повръщане (2%). Нежелани реакции с летален изход настъпват при 2% от пациентите.
Нежелани реакции, водещи до прекратяване на лечението, настъпват при 15% от пациентите, получаващи тизотумаб ведотин; най-честите реакции, водещи до прекратяване на лечението, (≥ 2%) са периферна невропатия (7%), конюнктивит (2%) и кератит (2%).
Нежелани реакции, водещи до прекъсване на приложението, настъпват при 37% от пациентите; най-честите нежелани реакции, водещи до прекъсване на приложението, (≥ 2%) са конюнктивит (6%), периферна невропатия (6%) и кератит (3%).
Нежелани реакции, водещи до намаляване на дозата, настъпват при 25% от пациентите; най-честите нежелани реакции, водещи до намаляване на дозата, (≥ 2%) са периферна невропатия (6%), конюнктивит (5%) и кератит (3%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, наблюдавани при клинични проучвания на тизотумаб ведотин, са изброени по системо-органен клас и предпочитан термин по MedDRA (вж. таблица 3). В рамките на всеки системо-органен клас нежеланите реакции са изброени в следните категории по честота: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната честота.
Таблица 3: Нежелани реакции
| Системо-органен клас | Категория по честота | Нежелана реакция |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Много чести | анемия |
| Чести | неутропения | |
| Нечести | фебрилна неутропения | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Много чести | понижен апетит |
| Нарушения на нервната система | Много чести | периферна невропатия1 |
| Системо-органен клас | Категория по честота | Нежелана реакция |
| Нарушения на очите | Много чести | конюнктивит, сухо око2, кератит |
| Чести | дразнене на окото3, блефарит, кератитис пунктата, улцерозен кератит, очен пруритус, очна хиперемия, язва върху конюктивата, ентропион, конюнктивална хиперемия,еписклерит, възпаление на мейбомиевите жлези | |
| Нечести | ерозия на роговицата, трихиаза, наличие на витално оцветяване на роговицата, цикатрикс върху конюктивата, кератопатия, нарушение на конюнктивата, ерозия на конюнктивата, оток на клепача, мадароза, дисфункция на мейбомиевите жлези, периорбитален оток, симблефарон, халацион, конюнктивална абразия, конюнктивален оток, дегенерация на роговицата, дразнене на роговицата, непрозрачност на роговицата, цикатрикс върху роговицата, изтъняване на роговицата, еритема на клепача, образуване на крусти по ръбана клепача, неинфекциозен конюнктивит, подуване на клепача | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Много чести | епистаксис |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | гадене4, диария5, запек, коремна болка6, повръщане |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Много чести | алопеция, обрив7, пруритус |
| Нечести | еритема мултиформе, булозен дерматит, синдром на Stevens-Johnson | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Много чести | умора, пирексия, астения |
1 „Периферна невропатия“ включва периферна сензорна невропатия, периферна невропатия, парестезия, периферна сензомоторна невропатия, мускулна слабост, периферна моторна невропатия, хипоестезия, нарушение на походката, невралгия, усещане за парене, демиенилизираща полиневропатия, невротоксичност, полиневропатия, сензорна загуба и усещане за парене по кожата
2 „Сухо око“ включва сухо око и повишено слъзоотделяне
3 „Дразнене на окото“ включва секрет от окото, болка в окото, дразнене на окото и оток на окото
4 „Гадене“ включва гадене и повдигане
5 „Диария“ включва диария и гастроентерит
6 „Коремна болка“ включва коремна болка, болка в горната част на корема, коремен дискомфорт, болка в долната част на корема и болезненост на корема
7 „Обрив“ включва обрив, макуло-папулозен обрив, еритема, екзема, макулозен обрив, акнеиформен дерматит, пустулозен обрив, уртикария, дерматит, алергичен дерматит, еритематозен обрив, дразнене на кожата и кожна токсичност
Описание на избрани нежелани реакции
Очни нежелани реакции
Очни нежелани реакции се наблюдават при 55% от 425 пациенти с рак на шийката на матката,
лекувани с тизотумаб ведотин в клинични проучвания. Най-честите очни нежелани реакции са конюнктивит (32%), сухо око (17%), кератит (12%) и блефарит (5%). Степен 3 очни нежелани реакции се наблюдават при 3% от пациентите. Случаи на степен 3 улцерозен кератит се съобщават при 1,2% от пациентите. Степен 4 очни нежелани реакции се наблюдават при 0,2% от пациентите, включително улцерозен кератит.
Медианата на времето до първата поява на очна нежелана реакция от каквато и да е степен е 1,2 месеца (диапазон: 0 до 17,1). Очните нежелани реакции водят до прекратяване на лечението при 6%, прекъсване на приложението при 13% и намаляване на дозата при 12% от пациентите. При пациентите, получили очни нежелани реакции, при 59% се наблюдава пълно отзвучаване и при 31% има частично подобрение при последното проследяване. При пациентите със съществуващи очни нежелани реакции при последното проследяване 28% са с максимална степен 1, 10% са с максимална степен 2, а 3% са с максимална степен 3. При пациентите с отзвучаване на събитията медианата на времето до отзвучаване е 0,59 месеца (диапазон: 0 до 12,6) (вж. точка 4.4).
Периферна невропатия
Периферна невропатия се наблюдава при 39% от 425 пациенти с рак на шийката на матката, лекувани с тизотумаб ведотин в клинични изпитвания; 6% са степен 3. Най-честите събития на периферна невропатия от всички степени са периферна сензорна невропатия (23%), периферна невропатия (5%), парестезия (4%), периферна сензомоторна невропатия (3%) и мускулна слабост (3%).
Медианата на времето до появата на първото събитие на периферна невропатия от каквато и да е степен е 2,4 месеца (диапазон: 0 до 11,3). При пациентите, получили периферна невропатия, при 18% се наблюдава пълно отзвучаване и при 21% има частично подобрение при последното проследяване. При пациентите с текуща периферна невропатия при последното проследяване 45% са с максимална степен 1, 27% са с максимална степен 2, а 10% са с максимална степен 3. При пациентите с отзвучаване на събитията медианата на времето до отзвучаване е 0,72 месеца (диапазон: 0 до 20,7) (вж. точка 4.4).
Тежки кожни нежелани реакции
Тежки кожни нежелани реакции се наблюдават при 1,6% от 425 пациенти с рак на шийката на матката, лекувани с тизотумаб ведотин в клинични проучвания, включително еритема мултиформе (0,7%), булозен дерматит (0,5%) и SJS (0,5%). Тежки кожни нежелани реакции степен ≥ 3 се наблюдават при 0,5% от пациентите, включително при 1 пациент има летален изход.
Медианата на времето до появата на първото събитие на тежки кожни нежелани реакции е 0,2 месеца (диапазон: 0,1 до 0,9). При пациентите, получили тежки кожни нежелани реакции, при 43% има пълно отзвучаване при последното проследяване. При пациентите с отзвучаване на събитията медианата на времето до отзвучаване е 0,79 месеца (диапазон: 0,5 до 2,3).
Стомашно-чревни нежелани реакции
Гадене, диария, запек, коремна болка и повръщане са най-честите стомашно-чревни нарушения от каквато и да е степен, съобщени при 425 пациенти с рак на шийката на матката, лекувани с тизотумаб ведотин. Гадене се наблюдава при 37% от пациентите и е степен ≥ 3 при 1% от пациентите. Диария се наблюдава при 25% от пациентите и е степен ≥ 3 при 2% от пациентите. Запек се наблюдава при 24% от пациентите и е степен ≥ 3 при 1% от пациентите. Коремна болка се наблюдава при 22% от пациентите и е степен ≥ 3 при 3% от пациентите. Повръщане се наблюдава при 20% от пациентите и е степен ≥ 3 при 2% от пациентите.
Специални популации
Старческа възраст
При 425 пациенти с рак на шийката на матката, лекувани с тизотумаб ведотин в клинични проучвания, 60 (14%) са на възраст ≥ 65 години. Степен ≥ 3 нежелани реакции се наблюдават
при 60% от пациентите ≥ 65 години и при 55% от пациентите < 65 години. Сериозни нежелани реакции се наблюдават при 35% от пациентите ≥ 65 години и при 38% от пациентите
< 65 години.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Tivdak 40 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, други моноклонални антитела и конюгати антитяло-лекарство, ATC код: L01FX23
Механизъм на действие
Тизотумаб ведотин е конюгат антитяло-лекарство (ADC), насочено към тъканен фактор (TF), клетъчен повърхностен протеин, който се експресира в по-голямо количество от различни солидни тумори, отколкото от нормалните тъкани. Малката молекула, MMAE, е средство, разрушаващо микротубулите, и е свързана с антитялото чрез разцепващ се от протеаза линкер. Тизотумаб ведотин се свързва с TF-експресиращите туморни клетки, ADC-TF комплексът се интернализира и локалното освобождаване на MMAE настъпва чрез протеолитично разцепване. MMAE разрушава микротубулната мрежа на активно делящите се клетки, което води до спиране на клетъчния цикъл и апоптозна клетъчна смърт.
Директната цитотоксичност в TF-експресиращите клетки, bystander цитотоксичност (спрямо съседни клетки), антитяло-зависимата клетъчно-медиирана цитотоксичност, антитяло-зависимата клетъчно-медиирана фагоцитоза и имуногенна клетъчна смърт са доказани in vitro с тизотумаб и/или тизотумаб ведотин.
Имуногенност
Антилекарствени антитела (ADA) се откриват често (5% в клинични проучвания). Няма данни за влияние на ADA върху фармакокинетиката, ефикасността или безопасността, но данните все още са ограничени.
Електрофизиология на сърцето
Ефектът на тизотумаб ведотин (2 mg/kg на всеки 3 седмици) върху QTc интервала е оценен при 153 пациенти. При доза 2 mg/kg на всеки 3 седмици тизотумаб ведотин няма клинично значим ефект върху удължаването на QTc.
Клинична ефикасност и безопасност
Рак на шийката на матката SGNTV-003
Ефикасността на тизотумаб ведотин е оценена в открито, многоцентрово проучване фаза 3 (SGNTV-003) при 502 пациенти с рецидивирал или метастатичен рак на шийката на матката, които са получили една или две предходни системни схеми на лечение, включващи дублетна химиотерапия (пациенти без предходна експозиция на платина са допустими) със или без бевацизумаб и анти-PD-1/PD-L1 средство, ако отговарят на условията и са на разположение. Пациентите са рандомизирани 1:1 да получават тизотумаб ведотин 2 mg/kg интравенозно на всеки 3 седмици или химиотерапия по избор на изследователя (топотекан, винорелбин, гемцитабин, иринотекан или пеметрексед) до прогресия на заболяване или неприемлива токсичност.
Рандомизирането е стратифицирано по функционално състояние по ECOG (0 спрямо 1), предходно приложение на бевацизумаб (да спрямо не), регион (САЩ, ЕС, друг) и предходно приложение на анти-PD-1 или анти-PD-L1 (да спрямо не). Оценки на отговора спрямо тумора са провеждани на всеки 6 седмици за първите 30 седмици и на всеки 12 седмици след това.
Пациентите са изключени от проучването, ако имат първична невроендокринна, лимфоидна или саркоматоидна хистология, клинично значимо активно заболяване на очната повърхност, предходен епизод на цикатризиращ конюнктивит или очен SJS, степен ≥ 2 периферна невропатия, клинично значими проблеми или рискове, свързани с кървене, включително известни нарушения на коагулацията, дифузна алвеоларна хеморагия от васкулит и известна хеморагична диатеза, или значими сърдечносъдови проблеми или рискове.
Първичната крайна точна на проучването е общата преживяемост (OS). Основните вторични крайни точки са преживяемост без прогресия (PFS) и честота на обективен отговор (objective response rate, ORR) според оценката на изследователя с използване на RECIST v1.1.
При рандомизираните 502 пациенти медианата на възрастта е 50 години (диапазон: 26 до 80), 49% са от бялата раса, 36% са с азиатски произход и 2% са чернокожи. Седемнадесет процента от пациентите са ≥ 65 години. Двадесет процента от пациентите са от испански или латиноамерикански произход. Шестдесет и три процента от пациентите са със сквамозноклетъчен карцином, 32% са с аденокарцином, а 5% са с аденосквамозна хистология. Функционалното състояние по ECOG е 0 (54%) или 1 (46%). Шестдесет и един процент от пациентите са получили 1 предходна линия на системна терапия, а 38% са получили
2 предходни линии на системна терапия. Шест пациенти (1,2%) не са получавали и
496 пациенти (99%) са получили предходно лечение със съдържаща платина химиотерапия, те са с рекурентно или метастатично заболяване. Шестдесет и четири процента от пациентите са получавали бевацизумаб, а 27% от пациентите са получавали анти-PD-1 или анти-PD-L1 като част от тяхната предходна системна терапия.
При медиана на продължителността на проследяването 10,8 месеца (95% CI: 10,3 до 11,6), в SGNTV-003 се демонстрира статистически значимо подобрение на OS, PFS и ORR при пациентите, лекувани с тизотумаб ведотин в сравнение с химиотерапия. Резултатите за ефикасността са обобщени в таблица 4 и на фигури 1 и 2.
Таблица 4. Резултати за ефикасността в SGNTV-003
| Крайна точка | Тизотумаб ведотин N = 253 | Химиотерапия N = 249 |
| Обща преживяемост | ||
| Брой (%) пациенти със събития | 123 (48,6) | 140 (56,2) |
| Медиана в месеци (95% CI) | 11,5 (9,8; 14,9) | 9,5 (7,9; 10,7) |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,70 (0,54; 0,89) | |
| 2-странна p-стойност | 0,00381 | |
| Преживяемост без прогресия2 | ||
| Брой (%) пациенти със събития | 198 (78,3) | 194 (77,9) |
| Медиана в месеци (95% CI) | 4,2 (4,0; 4,4) | 2,9 (2,6; 3,1) |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,67 (0,54; 0,82) | |
| 2-странна p-стойност | < 0,00013 | |
| Потвърдена честота на обективен отговор (CR + PR)2 | ||
| ORR (%) (95% CI) | 17,8 (13,3; 23,1) | 5,2 (2,8; 8,8) |
| Продължителност на отговора4 | ||
| Медиана в месеци (95% CI) | 5,3 (4,2; 8,3) | 5,7 (2,8, NR) |
CI = доверителен интервал; CR = пълен отговор; NR = не е достигнат; ORR = честота на обективен отговор; PR = частичен отговор.
1 Прагът за статистическа значимост е 0,0226 (2-странен)
2 Определено чрез оценка от изследователя с използване на RECIST v1.1
3 Прагът за статистическа значимост е 0,0453 (2-странен)
4 Въз основа на пациентите с най-добра честота на обективен отговор, според потвърден пълен или частичен отговор (n = 45 за тизотумаб ведотин, n = 13 за химиотерапия)
Фигура 1. Крива на Kaplan Meier на общата преживяемост
| 1,0 | Лечение | Събитие/общо | Медиана (95% CI) | HR (95% Cl) |
| 0,9 | Тизотумаб ведотин | 123/253 | 11,5 (9,8; 14,9) | 0,70 (0,54; 0,89) |
| Химиотерапия | 140/249 | 9,5 (7,9; 10,7) |
0,8 Стратифицирана логаритмично трансформирана ренкова P-стойност 0,0038 + цензурирано
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
| Участници с риск | Време (месеци) | ||||||||
| Тизотумаб ведотин | 253 234 | 191 | 109 | 52 | 29 | 14 | 4 | 1 | 0 |
| Химиотерапия | 249 212 | 150 | 87 | 37 | 19 | 11 | 1 | 0 | 0 |
Фигура 2. Крива на Kaplan Meier на преживяемостта без прогресия
| Тизотумаб ведотин | 198/253 | 4,2 (4,0; 4,4) | 0,67 (0,54; 0,82) |
| Химиотерапия | 194/249 | 2,9 (2,6; 3,1) |
1,0 Лечение Събитие/ общо Медиана (95% CI) HR (95% Cl)
0,9
Вероятност на преживяемост без прогресия0,8 Стратифицирана логаритмично трансформирана ренкова p-стойност: <0,0001 + цензурирано
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
| 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 |
| Време (месеци) | ||||||||
| Участници с риск | ||||||||
| Тизотумаб ведотин | 253 148 | 62 | 25 | 5 | 2 1 | 0 | 0 | |
| Химиотерапия | 249 96 | 34 | 11 | 4 | 1 1 | 0 | 0 | |
Като цяло се наблюдава съответствие в резултатите за ефикасност по отношение на OS и PFS в рамките на предварително определените подгрупи пациенти.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от изследванията с Tivdak във всички подгрупи на педиатричната популация при лечението на рак на шийката на матката (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Разпределение
Въз основа на популационни фармакокинетични анализи е изчислено, че централният обем на разпределение на тизотумаб ведотин е 3,10 l.
In vitro, свързването на MMAE с човешки плазмени протеини варира от 68–82%. Биотрансформация
Катаболизмът на тизотумаб ведотин не е проучван при хора; въпреки това се очаква той да претърпи катаболизъм до малки пептиди, аминокиселини, неконюгиран MMAE и неконюгирани, свързани с MMAE метаболити. Тизотумаб ведотин освобождава MMAE чрез протеолитично разцепване и MMAE in vitro се метаболизира главно чрез CYP3A4. In vivo данните при животни и хора предполагат, че само малка фракция от MMAE, освободена от тизотумаб ведотин, се метаболизира. Нивата на метаболитите на MMAE не са измервани в човешка плазма.
Елиминиране
Въз основа на популационни фармакокинетични анализи медианата на терминалния полуживот на тизотумаб ведотин е приблизително 4,04 дни, а терминалният полуживот на MMAE е приблизително 2,56 дни. Изчислено е, че линейният клирънс на тизотумаб ведотин е 1,42 l/ден и след доза 2 mg/kg приблизително 60% от дозата е изчислено, че се елиминира чрез линеен клирънс (CL). Изчислено е, че клирънсът на неконюгиран MMAE е 42,8 l/ден. Елиминирането на MMAE изглежда е ограничено от неговата скорост на освобождаване от тизотумаб ведотин.
Екскреция
Екскрецията на тизотумаб ведотин не е напълно охарактеризирана. След единична доза на друг ADC, който съдържа MMAE, 17% от общия приложен MMAE се възстановява във фецеса и 6% в урината в рамките на 1-седмичен период, основно като непроменено лекарство. Очаква се сходен профил на екскреция на MMAE след прилагане на тизотумаб ведотин.
Специфични популации
Старческа възраст
Въз основа на популационни фармакокинетични анализи, възрастта (21 до 81 години) няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на тизотумаб ведотин.
Пол
Въз основа на популационни фармакокинетични анализи полът няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на тизотумаб ведотин.
Бъбречно увреждане
Въз основа на популационни фармакокинетични анализи, не са наблюдавани клинично значими разлики в експозицията на тизотумаб ведотин и MMAE при пациенти с леко (креатининов клирънс; CrCL > 60-90 ml/min, n = 142) или умерено (CrCL 30-60 ml/min, n = 42) бъбречно увреждане в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция. Ефектът на тежко бъбречно увреждане или на терминален стадий на бъбречна болест, със или без диализа, върху фармакокинетиката на тизотумаб ведотин и неконюгиран MMAE не е известен.
Чернодробно увреждане
Въз основа на популационни фармакокинетични анализи, не са наблюдавани клинично значими разлики в експозициите на тизотумаб ведотин при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (общ билирубин > 1 до 1,5 × ULN и каквато и да е AST, или общ билирубин ≤ ULN и AST > ULN, n = 58) в сравнение с пациентите с нормална чернодробна функция, докато експозициите на MMAE са 37% по-високи при лека степен на чернодробно увреждане в сравнение с нормална чернодробна функция. Ефектът на умерено или тежка степен на чернодробно увреждане или чернодробна трансплантация върху фармакокинетиката на тизотумаб ведотин или неконюгиран MMAE не е известен.
Връзки фармакокинетика-фармакодинамика
При анализа на експозиция-отговор при 2 mg/kg на всеки 3 седмици, по-високата експозиция на тизотумаб ведотин се свързва с по-висока честота на някои нежелани реакции (напр. степен
≥ 2 очни нежелани реакции), а по-ниската експозиция се свързва с по-ниска ефикасност.
Фармацевтични данни - Tivdak 40 mg
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Неотворен флакон
5 години
Реконституиран разтвор във флакона
Химичната и физична стабилност по време на употреба на реконституирания разтвор са демонстрирани за до 24 часа при 2°C до 8°C или за 8 часа при 9°C до 25°C.
От микробиологична гледна точка, освен ако методът на реконституиране изключва риска от микробно замърсяване, реконституираният разтвор трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, времето и условията на съхранение по време на употреба са отговорност на потребителя.
Разреден разтвор в инфузионния сак
Химичната и физична стабилност по време на употреба на разредения разтвор са доказани за периодите, посочени в таблица 5.
От микробиологична гледна точка, освен ако методът на разреждане изключва риска от микробно замърсяване, разреденият разтвор трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, времето и условията на съхранение по време на употреба са отговорност на потребителя.
Таблица 5: Условия на съхранение в хладилник на разредения разтвор Tivdak
| Разтворител, използван за приготвяне на инфузионния разтвор | Условия на съхранение на разредения разтвор Tivdak (включително времето за инфузията) |
| Натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционенразтвор | До 18 часа при 2°C до 8°C |
| Декстроза 50 mg/ml (5%) инжекционен разтвор | До 24 часа при 2°C до 8°C |
| Рингер лактат инжекционен разтвор | До 12 часа при 2°C до 8°C |
Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.
За условията на съхранение след реконституиране и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
10 ml стъклен флакон тип I със сива запушалка от бутилова гума, тапа и капачка, обкатка
(20 mm) със сребриста алуминиева капачка и червен диск. Всяка картонена опаковка съдържа 1 флакон.
Реконституиране в еднодозов флакон
-
Следвайте процедурите за правилна работа и изхвърляне на цитотоксични лекарствени продукти.
-
Използвайте подходяща асептична техника за реконституиране и приготвяне на разтворите за прилагане.
-
Изчислете препоръчителната доза въз основа на действителното тегло на пациента, за да определите броя на необходимите флакони.
-
Реконституирайте всеки флакон 40 mg с 4 ml стерилна вода за инжекции до получаване на 10 mg/ml Tivdak.
-
Смесете внимателно с въртеливо движение флакона до пълно разтваряне на съдържанието. Оставете реконституирания(те) флакон(и) неподвижен(и). Не разклащайте флакона. Да не се излага на директна слънчева светлина.
-
Преди приложение парентералните лекарствени продукти трябва да бъдат визуално проверени за видими частици и промяна на цвета, доколкото позволяват разтворът и флаконът. Реконституираният разтвор трябва да е бистър до леко опалесцентен, безцветен до кафеникаво-жълт и да не съдържа видими частици. Изхвърлете всеки флакон, който съдържа видими частици или има промяна на цвета.
-
Въз основа на изчисленото количество на дозата, реконституираният разтвор от флакона(ите) трябва незабавно да се добави към инфузионния сак. Този продукт не съдържа консерванти. Ако не се използват незабавно, реконституираният разтвор във флаконите може да се съхранява до 24 часа в хладилник при 2°C до 8°C или при стайна температура (от 9°C до 25°C) за максимално 8 часа преди разреждане. Да не се замразява. Изхвърлете неизползваните флакони с реконституиран разтвор след изтичане на препоръчаното време за съхранение.
Разреждане в инфузионния сак
-
Изтеглете изчисленото количество реконституиран разтвор, отговарящ на дозата, от флакона(ите) и го прехвърлете в инфузионен сак.
-
Разредете Tivdak с един от следните: декстроза 50 mg/ml (5%), натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) или Рингер лактат инжекционен разтвор. Обемът на инфузионния разтвор (разредител) в сака трябва да е достатъчен за постигане на крайна концентрация
0,7 mg/ml до 2,4 mg/ml Tivdak.
-
Смесете разредения разтвор чрез внимателно обръщане. Не разклащайте сака. Да не се излага на пряка слънчева светлина.
-
Преди прилагане проверете визуално инфузионния сак за наличие на видими частици или промяна на цвета. Реконституираният разтвор трябва да е бистър до леко опалесцентен, безцветен до кафеникаво-жълт и да не съдържа видими частици. Не използвайте инфузионния сак, ако забележите видими частици или промяна на цвета.
-
Изхвърлете неизползваната част, останала в еднодозовите флакони.
Приложение
-
Уверете се, че са приложени капки за очи, съдържащи кортикостероид и вазоконстриктор (вж. точка 4.2).
-
Поставете студен компрес, който да покрие изцяло очите след приложението на капките за очи, съдържащи вазоконстриктор, оставете го по време на инфузията и до 30 минути
след инфузията. Сменяйте студените компреси според необходимостта в хода на инфузията, за да се гарантира, че областта на очите остава студена (вж. точка 4.2).
-
Незабавно приложете инфузията в продължение на 30 минути чрез интравенозна система с вграден филтър, с размер на порите 0,2 µm.
-
Ако инфузията не се приложи незабавно, съхранявайте разредения разтвор Tivdak в хладилник, както е посочено в таблица 5 (вж. точка 6.3). Изхвърлете го, ако времето на съхранение превишава тези граници. Да не се замразява. След изваждане от хладилника завършете приложението на разредения инфузионен разтвор Tivdak в рамките на 4 часа (включително времето за прилагане на инфузията).
Изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.