POTELIGEO 4 mg/ml - Concentrate for solution for infusion

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични и имуномодулиращи средства, моноклонални антитела

ATC код: L01FX09.

Механизъм на действие

Могамулизумаб е дефукозилиран, хуманизиран IgG1 капа имуноглобулин, който се свързва селективно с CCR4, G-протеин свързан рецептор за СС хемокини, участващ в придвижването на лимфоцити към различни органи, включително кожата, което води до изчерпване на таргетните клетки. CCR4 се експресира на повърхността на някои ракови клетки, включително при Т-клетъчни злокачествени заболявания като MF и SS, при които експресията на CCR4 е вродена.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасността на могамулизумаб при лечението на пациенти с фунгоидна микоза (MF) или синдром на Sézary (SS) е установена в едно многоцентрово, отворено клинично изпитване фаза 3 (0761-010) с 372 възрастни пациенти, рандомизирани в съотношение 1:1 за лечение с могамулизумаб или вориностат. Във всяко рамо са включени 186 пациенти. Инфузията могамулизумаб се прилага с доза от 1 mg/kg веднъж седмично през първия 28-дневен цикъл

(на дни 1, 8, 15 и 22) и на дни 1 и 15 през следващите 28-дневни цикли. Вориностат се прилага с начална доза 400 mg перорално, веднъж дневно, започвайки на ден 1 при 28-дневни цикли. На пациентите с прогресия на заболяването или неприемлива токсичност, получаващи вориностат, се разрешава да преминат към терапия с могамулизумаб. След кръстосването тези пациенти получават терапия с могамулизумаб в продължение на до 46 месеца, като датата на заключване на базата данни е декември 2016 г. Лечението с могамулизумаб продължава до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. В изпитването не се включват пациенти с активни автоимунни заболявания, метастази в централната нервна система и заболявания, които изискват лечение със системни кортикостероиди или други имуносупресивни лекарствени

продукти, или с активна инфекция, изискваща терапия, включително HIV или хепатит В или С. Пациенти с функционален статус по ECOG ≥ 2 също се изключват. На изходното ниво в проучването 38% са имали заболяване стадий IB-II, 10% стадий III, 52% стадий IV. Това проучване включва пациенти независимо от тяхното ниво на експресия на CCR4 на изходното ниво, установено при кожна биопсия.

Първичната крайна точка за ефикасност е преживяемост без прогресия (progression-free survival, PFS) въз основа на оценка на изследователя, като се използват глобални съставни критерии за отговор, които отчитат всички потенциално засегнати от болестта компартименти (кожа, кръв, лимфни възли и вътрешни органи). Повлияването по отношение на кожата и кръвта се оценява на всеки 4 седмици. Повлияването по отношение на лимфните възли и вътрешните органи се оценява на 4 седмици, а след това на всеки 8 седмици през първата година и на всеки 16 седмици след това.

Всички пациенти са имали хистологично потвърдена диагноза фунгоидна микоза (MF), 56,5%, 53,2%, или синдром на Sézary (SS), 43,5%, 46,8% съответно в групите на могамулизумаб и вориностат, и са получили поне една предходна системна терапия. Най-честите предходни системни терапии, използвани от участници в Европа, са бексаротен (70%), интерферон (59%), метотрексат (49%), екстракорпорална фотофереза (31%) и гемцитабин/схеми с

гемцитабин (28%).

Медианата на продължителността на експозицията с могамулизумаб е 5,6 месеца (диапазон: < 1 до 45,3 месеца). 56% от пациентите получават могамулизумаб в продължение на поне 6 цикъла и 25% от пациентите получават могамулизумаб в продължение на поне 12 цикъла.

Пациентите са с медиана на възрастта 64 години по времето на скрининга (диапазон от 25 до 101 години), 49,5% са на възраст 65 години или повече и 58,1% са мъже.

CCR4 експресията е оценена ретроспективно в материал взет от кожа чрез биопсия преди лечението (фиксиран с формалин, включен в парафин) като се използва имунохистохимичен метод. В групата на могамулизумаб нивото на експресия на CCR4 на изходното ниво е налично при 75% от пациентите (N = 140). CCR4 е установен при ≥ 1% от лимфоцитите при 100% от пациентите, а при 96% (134/140) CCR4 е установен при ≥ 10% от лимфоцитите в кожата.

От пациентите, рандомизирани на вориностат, 136 пациенти (73,1%) преминават към могамулизумаб по време на проучването. Причините за преминаване към могамулизумаб са прогресия на заболяването (109 пациенти) и непоносимост към лечението (27 пациенти).

Броят на инфузиите могамулизумаб, приложени на преминалите към него пациенти, варира от 1 до 94 (в продължение на до 46-месечно лечение) с дата на заключване на базата данни – декември 2016 г.

На 6, 12, 18 и 24 месеца след началото на рандомизираното лечение процентът на живите участници без прогресия на заболяването е по-висок при могамулизумаб (съответно 55,3%, 38,3%, 28,0% и 14,1%) в сравнение с вориностат (съответно 28,8%, 15,3%, 7,2% и 7,2%).

Медианата на PFS за групата на могамулизумаб е 7,70 месеца (95% ДИ: 5,67; 10,33) и 3,10 месеца (95% ДИ: 2,87, 4,07) за групата на вориностат с произтичащо съотношение на риска 0,53 (95% ДИ: 0,41, 0,69), p < 0,0001 (2-странен, стратифициран логаритмично трансформиран ренков тест).

Кривите на Kaplan-Meier за PFS са показани на Фигура 1.

вориностат

Брой в риск: POTELIGEO:

Вориностат:

Преживяемост без прогресия (%)

Фигура 1: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия според оценка на изследователя в популацията ITT (intent-to-treat)

Ключовите вторични крайни точки са честота на общ отговор (overall response rate, ORR),

ORR след преминаване към могамулизумаб, продължителност на отговора (duration of response, DOR) и промени спрямо изходното ниво на симптомите по Skindex-29 и функционалните скали (Skindex-29 Symptoms and Functional Scales), и функционална оценка на противоракова

терапия – обща (Functional Assessment of Cancer Therapy-General (FACT-G)) за областите физическо и функционално благополучие.

Обективният отговор се съобщава като съставен скор от показателите във всеки компартимент, като отговор е трябвало да се демонстрира при две последователни общи оценки на болестта (през интервал поне 8 седмици по време на първата година и интервал 16 седмици след това), за да бъде потвърдено. Пациентите са включени в анализа за специфичен компартимент, ако са имали наличие на заболяване в този компартимент на изходно ниво или са имали оценка за отговор след изходно ниво за този компартимент.

Таблица 2 обобщава ORR и DOR, и отговора по компартименти. Проучването демонстрира статистически значими подобрения на ORR и отговора по компартименти по отношение на кръвта, кожата и лимфните възли в сравнение с вориностат. Повлияването по отношение на вътрешните органи не може да се оцени поради ограничените данни за ефикасност при участници със засегнати вътрешни органи. Съотношението полза/риск на могамулизумаб при участници със засегнати вътрешни органи понастоящем не е определено поради липса

на данни.

Таблица 2: Повлияване по време на рандомизиран период на лечение в клинично изпитване 0761-010 (intent-to-treat)

Забележка: Честотата на общ отговор се базира на скора за глобално съставно отговор.

а: P-стойността е получена от теста на Cochran-Mantel-Haenszel, коригиран за вида на заболяването, стадия на заболяването и региона.

ДИ = доверителен интервал; CR = пълен отговор (complete response); PR = частичен отговор (partial response).

Лечението с могамулизумаб води до 8 потвърдени пълни повлиявания (цялостно изчистване на всички засегнати компартименти) в сравнение с 0 пациенти при вориностат. 4 от тези

8 пациенти са първоначално рандомизирани на могамулизумаб и 4 са преминали към могамулизумаб по време на проучването. Четиридесет и един от 136-те преминали на могамулизумаб пациенти (30,1%) показват или частичен, или пълен отговор с могамулизумаб.

Има ограничени данни за ефикасността при пациенти с ниска (< 10%) експресия на CCR4 в кожата. В клинично изпитване 0761-010 има 10/290 подлежащи на оценка пациенти с експресия на CCR4 < 10%, от които 6 са рандомизирани на могамулизумаб и 4 са рандомизирани на вориностат и впоследствие преминават към могамулизумаб. Няма потвърден отговор при тези 10 участници с ниска (< 10%) CCR4 експресия. Повлияване по компартименти е наблюдавано при 3 от 10 подлежащи на оценка пациенти, лекувани с могамулизумаб в рандомизираната фаза или във фазата на преминаване към могамулизумаб.

Пациентите в стадий IB/II на заболяването, лекувани с могамулизумаб, имат потвърдена ORR 17,6% в сравнение с 8,3% за вориностат и имат по-висока честота на отговор на ниво компартимент (кръв, кожа, лимфни възли), отколкото пациентите, лекувани с вориностат (Таблица 3). Като цяло медианата на периода на преживяемост без прогресия при участници в стадий IB/ІІ, лекувани с могамулизумаб, е 4,7 месеца в сравнение с 3,9 месеца при пациенти, лекувани с вориностат (Таблица 4). При пациенти в стадий IB/II на заболяването, като се има предвид ограниченият брой участници с отговор и непълните данни, не може да се направи заключение за продължителността на отговора.

Времето до отговор на ниво компартимент при пациенти със стадий IB/II е приблизително 3 месеца, което съответства на времето до отговор за ITT популацията като цяло (приблизително 3 месеца). Ако след 3 месеца на лечение не се наблюдава отговор на ниво компартимент или общ отговор, трябва да се обмисли прекратяване на лечението.

Таблица 3: Обща честота на отговор и честота на отговор на ниво компартимент при ранни стадии на заболяването

M = могамулизумаб, В = вориностат

Таблица 4: Преживяемост без прогресия (PFS) според групата на лечение и стадий на заболяването (рандомизиран период на лечение)

ITT = всички рамдомизирани пациенти

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с могамулизумаб във всички подгрупи на педиатричната популация при кожен Т-клетъчен лимфом (cutaneous T-cell lymphoma - CTCL) (MF и SS са подтипове на CTCL). Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.

Фармакокинетиката (ФК) на могамулизумаб е оценена при възрастни пациенти с Т-клетъчна левкемия/лимфом (ATL) и CTCL при дозов диапазон от 0,01 до 1 mg/kg, приложен като многократни дози могамулизумаб всяка седмица или на всеки 2 седмици, и включва препоръчителната доза 1,0 mg/kg и схема на прилагане (дни 1, 8, 15 и 22 за първия 28-дневен цикъл и дни 1 и 15 за последващите 28-дневни цикли). Популационният ФК анализ включва 444 пациенти, получаващи могамулизумаб в шест клинични изпитвания. Експозицията на могамулизумаб се увеличава пропорционално на дозата при дозовия диапазон от 0,1 до

1,0 mg/kg.

Абсорбция

Могамулизумаб се прилага чрез интравенозен път на въвеждане и поради това се постига незабавна и пълна бионаличност.

Разпределение

Въз основа на популационен ФК анализ средният геометричен [% коефициент на вариация (CV%)] обем на разпределение в централния компартимент (Vc) е 3,57 l (20,1%).

Биотрансформация

Метаболитният път на могамулизумаб не е охарактеризиран. Очаква се могамулизумаб да се разгражда до малки пептиди и аминокиселини чрез катаболитни пътища по същия начин като ендогенния IgG.

Елиминиране

Въз основа на популационен ФК анализ средният геометричен (% коефициент на вариация [CV%]) клирънс е 12,0 ml/h (83,7%), а средният геометричен полуживот на елиминиране (t1/2) е 17 дни (65,5%).

Линейност и кумулиране

Могамулизумаб проявява линейна ФК спрямо дозата в дозовия диапазон от 0,01 mg/kg до

1 mg/kg. Въз основа на популационен ФК анализ стационарни концентрации на могамулизумаб се постигат след 12-седмично повтарящо се прилагане при използване на препоръчителната схема, и системното кумулиране е 1,7 пъти. При модел за анализ на силата няма доказателства за отклонение от пропорционалността на дозата.

Бъбречно увреждане

Ефектът на бъбречно увреждане върху клирънса на могамулизумаб е оценен чрез популационен ФК анализ при пациенти с лека(креатининов клирънс [CrCL] между 60 и 89;

n = 157), умерено (CrCL между 59 и 30; n = 80) или тежка честота на бъбречно увреждане (CrCL по-нисък от 30 ml/min; n = 2). Не са установени клинично важни разлики в клирънса на могамулизумаб между пациенти с лека до тежка честота на бъбречно увреждане и пациенти с нормална бъбречна функция.

Чернодробно увреждане

Ефектът на чернодробно увреждане върху клирънса на могамулизумаб е оценен чрез популационен ФК анализ при пациенти с лека честота на чернодробно увреждане (ниво на общ билирубин [TB] по-малко от или равно на горната граница на нормата [ULN] и AST по-висока от ULN или TB по-малко от 1 до 1,5 пъти над ULN и всякаква AST; n = 80) или умерено (TB по-високо от 1,5 до 3 пъти над ULN и всякаква AST; n = 3) чернодробно увреждане. Не са установени клинично важни разлики в клирънса на могамулизумаб между пациенти с лека до умерена честота на чернодробно увреждане и пациенти с нормална чернодробна функция.

Могамулизумаб не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (TB по-висок от 3 пъти над ULN и всякаква AST).

Други специални популации

Ефектите на различни ковариати върху ФК на могамулизумаб са оценени в популационни ФК анализи. Следните фактори нямат клинично важен ефект върху клирънса на могамулизумаб: възраст (диапазон: от 22 до 101 години), пол, етническа принадлежност (различна от японска, има ограничени данни за други етнически популации), бъбречно увреждане, лека или умерена честота на чернодробно увреждане, подтип на заболяването (фунгоидна микоза (MF) или синдром на Sézary (SS)), честота на експресия на CCR4 или статус по ECOG, въпреки че трябва да се отбележи, че пациенти със статус по ECOG PS ≥ 2 са изключени от клиничните изпитвания.

Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика

Ефикасност

Анализът експозиция-отговор посочва, че ефикасността не корелира с експозицията на могамулизумаб в основното проучване. Ефикасността, измерена чрез подобрение на PFS въз основа на оценка на изследователя, не е свързана с увеличаване на експозицията на могамулизумаб.

Лимонена киселина монохидрат Глицин

Полисорбат 80

Натриев хидроксид (за корекция на рН) Хлороводородна киселина (за корекция на рН) Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти. Могамулизумаб не трябва да се влива съпътстващо през една и съща интравенозна система с други лекарствени продукти.

Неотворен флакон 3 години

След отваряне

POTELIGEO не съдържа консервант. След отваряне лекарственият продукт трябва незабавно да се разреди и приложи като инфузия (вж. точка 6.6).

След приготвяне на инфузията

Химична и физична стабилност в периода на употреба е демонстрирана за 24 часа при стайна температура (при 25 °C) и нормална стайна светлина.

Тези времеви граници включват съхранение на инфузионния разтвор в инфузионния сак за периода на инфузията. От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно.

Ако не се използва незабавно, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и не трябва да превишават общо 24 часа при

2 °C – 8 °C, при условие че разреждането е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.

Да се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C). Да не се замразява.

Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

5 ml разтвор в 10 ml стъклен флакон (стъкло тип I) с гумена запушалка, алуминиева обкатка и полипропиленова отчупваща се капачка.

Опаковка с 1 флакон.

Приготвяне

• Огледайте лекарствения продукт за наличие на видими частици и промяна на цвета преди приложение. POTELIGEO е бистър до леко опалесцентен, безцветен разтвор. Изхвърлете флакона, ако има помътняване, промяна на цвета или се наблюдават видими частици.

• Изчислете необходимия обем POTELIGEO за приготвяне на инфузионния разтвор при доза 1 mg/kg въз основа на теглото на пациента (вж. точка 4.2). С помощта на асептична техника изтеглете необходимия обем POTELIGEO в спринцовката и го прехвърлете в инфузионен сак, съдържащ натриев хлорид 9 mg на ml (0,9%) инжекционен разтвор. Смесете разредения разтвор чрез внимателно преобръщане. Не разклащайте. Крайната концентрация на разредения разтвор трябва да е от 0,1 mg/ml до 3,0 mg/ml.

• Всеки флакон е само за еднократна употреба. Изхвърлете неизползваната част, останала във флакона, в съответствие с местните изисквания.

  Приложение

• Разреденият разтвор е съвместим с инфузионни сакове от поливинилхлорид (PVC) или полиолефин (РО).

• Не смесвайте POTELIGEO с и не го прилагайте като инфузия с други лекарствени продукти.

• POTELIGEO е предназначен само за интравенозно приложение и не трябва да се прилага подкожно, интрамускулно, като болус доза или чрез бързо интравенозно приложение.

• Приложете инфузионния разтвор в продължение на най-малко 60 минути чрез интравенозна система, съдържаща стерилен инфузионен филтър с нисък афинитет за свързване на протеини и размер на порите 0,22 микрона (или еквивалентен).