Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, моноклонални антитела, ATC код: L04AG04

Механизъм на действие

Белимумаб е човешко IgG1λ моноклонално антитяло, специфично за разтворимия човешки В- лимфоцит-стимулиращ протеин (BLyS, познат още като BAFF и TNFSF13B). Белимумаб блокира свързването на разтворимия BLyS, фактор за преживяемост на В-клетките, със съответните му рецептори на повърхността на тези клетки. Белимумаб не се свързва директно с В-клетките, но свързвайки се с BLyS инхибира преживяемостта на В-клетките, включително и на автореактивните В-клетки, и ограничава диференциацията на В-клетките в имуноглобулин- продуциращи плазматични клетки.

Нивата на BLyS са повишени при пациенти със СЛЕ и други автоимунни заболявания.

Съществува връзка между плазмените нива на BLyS и активността на заболяването СЛЕ. Относителната роля на нивата на BLyS в патофизиологията на СЛЕ не е напълно изяснена.

Фармакодинамични ефекти

Средните нива на IgG на 52-ра седмица са понижени с 11 % при пациенти със СЛЕ на Benlysta,

в сравнение с увеличение от 0,7 % при пациенти на плацебо.

При пациенти с анти-dsDNA антитела на изходно ниво, на 52-ра седмица средните нива на anti- dsDNA антитела са понижени с 56 % при пациенти, получаващи Benlysta, в сравнение с 41 % при пациенти на плацебо. При пациенти с анти-dsDNA антитела на изходно ниво, до 52-ра седмица, 18 % от пациентите на лечение с Benlysta стават анти-dsDNA негативни, в сравнение с 15 % от пациентите на плацебо.

При пациенти със СЛЕ с ниски нива на комплемента е наблюдавано нормализиране на C3 и C4 до 52-ра седмица, съответно при 42 % и 53 % от пациентите на лечение с Benlysta, и при 21 % и 20 % от пациентите на плацебо.

Benlysta значително понижава циркулиращите общи, преходни, наивни и СЛЕ B-клетки, както и плазматичните клетки на 52-ра седмица. Понижението при наивни и преходни B-клетки, както и при подтипа СЛЕ В-клетки се наблюдава най-рано на 8-ма седмица. Първоначално повишените клетки на паметта бавно се понижават спрямо изходните нива до 52-ра седмица.

В едно неконтролирано разширено проучване при СЛЕ е оценен В-клетъчния и IgG отговор по отношение на дългосрочното лечение с интравенозна Benlysta. След лечение в продължение на 7 години и половина (включващо 72-седмичното основно проучване) е наблюдавано значимо и устойчиво понижение на различни подтипове В-клетки, водещо до средно понижение на наивните В-клетки с 87 %, на паметовите В-клетки с 67 %, на активираните В-клетки с 99 %, и 92 % средно понижение на плазматичните клетки след повече от 7 години лечение. След около 7 години се наблюдава средно понижение на нивата на IgG с 28 %, като при 1,6 % от пациентите нивата на IgG са се понижили до под 400 mg/dl. В повечето случаи докладваната честота на нежелани реакции по време на проучването остава постоянна или намалява.

При пациенти с активен лупусен нефрит е установено покачване на серумните нива на IgG след лечение с Benlysta (10 mg/kg телесно тегло интравенозно) или плацебо, което се свързва с намалена протеинурия. В сравнение с плацебо, в групата на Benlysta са установени по-малки покачвания в серумните IgG нива, както се очаква според известния механизъм на действие на белимумаб. На седмица 104, медианата на процентното покачване от изходната стойност на IgG е 17 % за Benlysta и 37 % за плацебо. Наблюдаваното понижение на стойностите на автоантителата, покачването на нивата на комплемента и намаляването на циркулиращите общи B-клетки и B-клетъчни подгрупи е в съответствие с проучванията при СЛЕ.

В едно проучване с интравенозно приложение при педиатрични пациенти със СЛЕ (на възраст от 6 до 17 години) и едно проучване с подкожно приложение при педиатрични пациенти със СЛЕ (на възраст от 10 до 17 години) фармакодинамичният отговор съответства на данните при възрастни (вж. точка 4.2).

Имуногенност

В проучването с подкожно приложение, в което са изследвани серумни проби от над

550 възрастни пациенти със СЛЕ, не са установени анти-белимумаб антитела по време на или след лечение с 200 mg белимумаб подкожно. В проучването при лупусен нефрит, в което на 224 възрастни пациенти се прилага Benlysta 10 mg/kg телесно тегло интравенозно, не са установени анти-белимумаб антитела.

В едно проучване с интравенозно приложение при педиатрични пациенти на възраст от 6 до 17 години (n = 53) със СЛЕ и едно проучване с подкожно приложение при педиатрични пациенти

на възраст от 10 до 17 години (n = 25) със СЛЕ при нито един от пациентите не са се появили анти-белимумаб антитела (вж. точка 4.2).

Клинична ефикасност и безопасност

СЛЕ

Подкожно инжектиране

Ефикасността на Benlysta при подкожно приложение е оценена в едно рандомизирано двойносляпо плацебо-контролирано 52-седмично проучване фаза III (HGS1006-C1115; BEL112341) при 836 възрастни пациенти с клинична диагноза СЛЕ според критериите за класификация на Американския колеж по ревматология (American College of Rheumatology, ACR). Допустимите за включване пациенти са с активен СЛЕ, дефиниран като скор ≥ 8 по скалата SELENA-SLEDAI и позитивни резултати от изследвания за антинуклеарни антитела (ANA или анти-dsDNA) (ANA титър ≥ 1:80 и/или позитивни анти-dsDNA [≥ 30 единици/ml]) при скрининга. Пациентите са на установена схема на лечение на СЛЕ (стандартно лечение), включваща поне едно от следните (монотерапия или в комбинация): кортикостероиди, антималарийни средства, НСПВС или други имуносупресори. Пациенти с тежък активен лупус на централната нервна система или тежък активен лупусен нефрит са изключени от проучването.

Това проучване е проведено в САЩ, Южна Америка, Европа и Азия. Средната възраст на пациентите е 37 години (обхват: 18 до 77 години), като повечето от тях (94 %) са жени.

Фоновото лечение за лупус включва кортикостероиди (86 %; > 7,5 mg/дневно, преднизонов еквивалент 60 %), имуносупресори (46 %) и антималарийни средства (69 %). Пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават белимумаб 200 mg или плацебо, приложен подкожно веднъж седмично в продължение на 52 седмици.

На изходно ниво 62,2 % от пациентите са с висока активност на заболяването (SELENA SLEDAI скор ≥ 10), 88 % от пациентите са с кожно-лигавично засягане, 78 % са с мускулно- скелетни симптоми, 8 % са с хематологични промени, 12 % са с бъбречно и 8% са със съдово- органно засягане.

Първичната крайна точка за ефикасност е съставна крайна точка (SLE Responder Index (Индекс на отговор при СЛЕ)), която определя отговора като покриване на всеки от посочените по-долу критерии на 52-ра седмица, в сравнение с изходното ниво:

• намаление с ≥ 4 точки на SELENA-SLEDAI скора, и

• липса на нов скор за органна локализация тип А по British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) (Британска група за оценка на СЛЕ) или 2 нови скора за тип В органна локализация по BILAG, и

• без влошаване (повишаване с < 0,30 пункта) по Physician’s Global Assessment скор (PGA) (Обща оценка на лекаря)

SLE Responder Index (Индекс на отговор при СЛЕ) измерва подобрението по отношение на активността на СЛЕ заболяването, без влошаване в никоя органна система или в цялостното състояние на пациента.

Таблица 1. Дял на пациентите с отговор на 52-ра седмица

1 От анализите са изключени участниците, за които липсват данни от оценка на изходно ниво за някой от компонентите (един в групата на плацебо; двама в групата на Benlysta).

2 Всички пациенти получават стандартна терапия.

Разликите между терапевтичните групи са забележими до седмица 16 и постоянни до

52-ра седмица (фигура 1).

Отговорили (%)

Фигура 1. Съотношение на SRI отговорилите по посещение

Белимумаб + Стандартна терапия (n = 554)

Плацебо + Стандартна терапия (n = 279)

* P < 0,05

Време (седмици)

Обострянията на СЛЕ са дефинирани по модифицирания SELENA SLEDAI SLE Flare индекс. Рискът от появата на първо обостряне е намален с 22 % през 52-седмичния период на наблюдение в групата с приложение на Benlysta, в сравнение с групата на плацебо (коефициент на риск = 0,78; p = 0,0061). Средното време до появата на първото обостряне сред пациентите, получили обостряне се забавя при пациентите с приложение на Benlysta в сравнение с тези на плацебо (190 дни спрямо 141 дни). Тежки обостряния са наблюдавани при 10,6 % от пациентите в групата с приложение на Benlysta, в сравнение с 18,2 % от пациентите в групата на плацебо за 52-седмичния период на наблюдение (наблюдавана разлика в лечението = –7,6%). Рискът от тежки обостряния е намален с 49 % по време на 52-седмичния период на наблюдение в групата с приложение на Benlysta в сравнение с групата на плацебо (коефициент на

риск = 0,51; p = 0,0004). Средното време до появата на първото тежко обостряне сред пациенти, получили тежко обостряне, е забавено при пациенти на Benlysta в сравнение с тези на плацебо (171 дни спрямо 118 дни).

Процентът на пациентите, получили повече от 7,5 mg/дневно преднизон (или негов еквивалент) в началото на проучването, при които средната доза на кортикостероида е намалена най-малко с 25 % от изходната до дозов еквивалент на преднизон ≤ 7,5 mg/дневно през седмиците от 40 до 52, е 18,2 % в групата на лечение с Benlysta и 11,9 % в групата на плацебо (p = 0,0732)

Benlysta показва подобрение по отношение на умората в сравнение с плацебо, измерено по FACIT-Fatigue скалата. Коригираната средна промяна в скора на 52-ра седмица от изходните стойности е значително по-голяма при Benlysta в сравнение с плацебо (4,4 спрямо 2,7,

р = 0,0130).

Подгруповият анализ на първичната крайна точка доказва, че най-голяма полза се наблюдава при пациенти с по-висока активност на заболяването в началото на проучването, включително пациенти със SELENA SLEDAI скор ≥ 10 или пациенти, които се нуждаят от стероиди за контрол на заболяването, или пациенти с ниски нива на комплемента.

Допълнителна предварително установена серологично активна група, пациентите с ниски нива на комплемента и позитивни анти-dsDNA антитела в началото, също показва по-голям относителен отговор. Вижте Таблица 2 с резултати от този пример за група с по-висока активност на заболяването.

Таблица 2. Пациенти с ниски изходни нива на комплемента и позитивни dsDNA антитела

1 От анализа на дела участници с отговор по SRI на 52-ра седмица са изключени участниците, за които липсват данни от оценка на изходно ниво (двама в групата на Benlysta).

2 При пациенти с изходна доза на преднизон > 7,5 mg/дневно

Ефикасността и безопасността на Benlysta в комбинация с един цикъл ритуксимаб са проучени в рандомизирано двойносляпо плацебо-контролирано 104-седмично проучване фаза III, включващо 292 пациенти (BLISS-BELIEVE). Първичната крайна точка е делът на лицата със степен на овладяване на заболяването, определена като SLEDAI–2K скор ≤ 2, постигната без имуносупресори и с кортикостероиди в доза, еквивалентна на преднизон ≤ 5 mg/ден на 52-ра седмица. Това е постигнато при 19,4 % (n = 28/144) от пациентите, лекувани с Benlysta в комбинация с ритуксимаб, и при 16,7 % (n = 12/72) от пациентите, лекувани с Benlysta в комбинация с плацебо (съотношение на шансовете 1,27; 95 % CI: 0,60; 2,71; р = 0,5342). По-висока честота на нежелани събития (91,7 % спрямо 87,5 %), сериозни нежелани събития (22,2 % спрямо 13,9 %) и сериозни инфекции (9,0 % спрямо 2,8 %) са наблюдавани при пациентите, лекувани с Benlysta в комбинация с ритуксимаб, в сравнение с Benlysta в комбинация с плацебо.

Лупусен нефрит

Подкожно инжектиране

Ефикасността и безопасността на Benlysta 200 mg при подкожно приложение при пациенти с активен лупусен нефрит се основават на данните от прилагането на Benlysta 10 mg/kg телесно тегло интравенозно и фармакокинетично моделиране и симулация (вж. точка 5.2).

В проучването при СЛЕ, при подкожно приложение, описано по-горе, пациентите с тежък активен лупусен нефрит са изключени. Дванадесет процента от пациентите,обаче, са имали органно засягане с локализация бъбреци на изходно ниво (въз основа на SELENA SLEDAI оценка). Проведено е следното проучване при активен лупусен нефрит.

Интравенозна инфузия

Ефикасността и безопасността на Benlysta 10 mg/kg телесно тегло, приложен интравенозно в продължение на 1 час в дни 0, 14, 28 и след това на всеки 28 дни, са оценени в едно

104-седмично рандомизирано (1:1), двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза III (BEL114054) при 448 пациенти с активен лупусен нефрит. Пациентите са били с клинична диагноза СЛЕ съгласно критериите за класификация на ACR, лупусен нефрит Клас III, IV, и/или V, доказан с биопсия, и активно бъбречно заболяване при скрининга, налагащо стандартна терапия. Стандартната терапия включва кортикостероиди, от 0 до 3 интравенозни прилагания на метилпреднизолон (500 до1 000 mg на прилагане), последвани от 0,5 до

1 mg/kg/ден преднизон перорално с обща дневна доза ≤ 60 mg/ден и постепенно намаляване до

≤ 10 mg/ден до 24-та седмица, с:

• микофенолат мофетил 1 до 3 g/ден перорално или микофенолат натрий 720 до

  2 160 mg/ден перорално за индукция и като поддържаща доза, или

• циклофосфамид 500 mg интравенозно на всеки 2 седмици за 6 инфузии за индукция, последвани от азатиоприн перорално при таргетна доза 2 mg/kg/ден като поддържаща доза.

  Това проучване е проведено в Азия, Северна Америка, Южна Америка и Европа. Медианата на възрастта на пациентите е 31 години (диапазон: 18 до 77 години); болшинството (88 %) са жени.

  Първичната крайна точка за ефикасност е Първичен отговор за ефикасност от страна на бъбреците (Primary Efficacy Renal Response (PERR)) на 104-та седмица, дефиниран като отговор на 100-та седмица, потвърден с повторно измерване на следните параметри на 104-та седмица: съотношение протеин в урината:креатинин (uPCR) ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) и изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m² или липса на спад в eGFR > 20 % в сравнение със стойността преди обострянето.

  Основните вторични крайни точки включват:

• Пълен oтговор от страна на бъбреците (Complete Renal Response (CRR)), определен като отговор на 100-та седмица, потвърден с повторно измерване на следните параметри на 104-та седмица: uPCR < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) и eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m² или липса на спад на eGFR > 10 % в сравнение със стойността преди обострянето.

• PERR на 52-ра седмица.

• Време до събитие, свързано с бъбреците или смърт (събитие, свързано с бъбреците, се дефинира като първа проява на терминален стадий на бъбречна болест, удвояване на стойността на серумния креатинин, влошаване на състоянието на бъбреците [определя се като повишена протеинурия и/или увредена бъбречна функция], или получаване на забранена от протокола терапия, свързана с бъбречното заболяване).

По отношение на крайните точки PERR и CRR, за да се считат пациентите за респондери, кортикостероидното лечение е трябвало да се намали до ≤ 10 mg/ден след 24-та седмица. По отношение на тези крайни точки за нереспондери се считат пациентите, които рано са преустановили лечението, получили са забранена от протокола терапия или са се оттеглили рано от проучването.

Частта от пациентите, достигнали PERR на 104-та седмица е значително по-голяма при пациентите, приемащи Benlysta в сравнение с плацебо. Основните вторични крайни точки за ефикасност също показват значително подобрение с Benlysta в сравнение с плацебо (Таблица 3).

Таблица 3. Резултати за ефикасност при възрастни пациенти с лупусен нефрит

1 PERR на104-та седмица е първичният анализ за ефикасност; CRR на 104-та седмица, PERR на 52-ра седмица и времето до събитие, свързано с бъбреците или смърт са включени в предварително определената схема на тестване.

2 Когато смъртните случаи са изключени от анализа (1 за Benlysta; 2 за плацебо), процентът на пациентите с бъбречно-свързано събитие е 15,2 % за Benlysta, сравнен с 27,4 % за плацебо (HR = 0,51; 95 % CI: 0,34; 0,78).

³ Неуспех на терапията: Пациенти, които приемат забранено от протокола лекарство.

Числено по-голям процент от пациентите, приемащи Benlysta, са достигнали PERR в началото на 24-та седмица в сравнение с плацебо и тази разлика в лечението се поддържа до 104-та седмица. В началото на 12-та седмица, числено по-голям процент от пациентите, приемащи Benlysta са достигнали CRR в сравнение с плацебо и тази разлика в лечението се поддържа до 104-та седмица. (Фигура 2).

Фигура 2. Дял на пациентите с отговор при възрастни с лупусен нефрит по визита

Отговорили (%) ±SE

Първичен отговор за ефикасност от страна на бъбреците (PERR)

Benlysta + Стандартна терапия (n = 223)

Плацебо + Стандартна терапия (n = 223)

Време (седмици)

Benlysta + Стандартна терапия (n = 223)

Плацебо + Стандартна терапия (n = 223)

Отговорили (%) +/- SE

Пълен отговор от страна на бъбреците (CRR)

Време (седмици)

В подгрупови описателни анализи са проучвани ключовите крайни точки за ефикасност (PERR и CRR) по индукционен режим (микофенолат или циклофосфамид) и клас от биопсията

(Клас III или IV, Клас III + V или Клас IV + V, или Клас V) (Фигура 3).

Фигура 3. Съотношение на шансовете от PERR и CRR на 104-та седмица в подгрупите Дял на пациентите с Подгрупа Benlysta (n) versus Placebo (n) в полза на плацебо в полза на Benlysta Индукционна схема отговор Placebo Benlysta (%) (%) Съотношение на шансовете (95 % CI)

Съотношение на

Complete Renal Response (CRR)

Възраст и раса

Възраст

Не са установени разлики в ефикасността или безопасността при пациентите ≥ 65 години, на които Benlysta е прилагана интравенозно или подкожно, в сравнение с общата популация в плацебо-контролираните проучвания. Броят на пациентите на възраст ≥ 65 години, обаче,

(62 пациенти за ефикасността и 219 за безопасността) не е достатъчен, за да се определи дали отговорът при тях се различава в сравнение с по-младите пациенти.

Чернокожи пациенти

В плацебо-контролираните клинични проучвания с Benlysta, приложена подкожно, са включени прекалено малко чернокожи пациенти, за да се направят съдържателни заключения за ефекта на расата върху клиничните резултати.

Безопасността и ефикасността на Benlysta, приложена интравенозно, е проучена при чернокожи пациенти. Наличните понастоящем данни са описани в кратката характеристика на продукта Benlysta 120 mg и 400 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор.

Педиатрична популация

СЛЕ

Подкожно инжектиране

Benlysta 200 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка не е оценяван при педиатрични пациенти (вж. точка 4.2). За Benlysta 200 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка безопасността и ефикасността на Benlysta, прилаган

подкожно на педиатрични пациенти на възраст 5 до < 18 години с активен СЛЕ, се подкрепя от популационен фармакокинетичен модел и симулация, интегриращи данни от отворено фармакокинетично проучване при 25 педиатрични пациенти с активен СЛЕ, на които Benlysta е прилаган подкожно (200908), и проучване при педиатрични пациенти с активен СЛЕ, на които Benlysta е прилаган интравенозно (PLUTO), описано по-долу (вж. точка 5.2).

Интравенозна инфузия

Безопасността и ефикасността на Benlysta са оценени в едно рандомизирано двойносляпо плацебо-контролирано 52-седмично проучване (PLUTO) при 93 педиатрични пациенти с клинична диагноза СЛЕ съгласно класификационните критерии на ACR. Към момента на скрининга пациентите са с активен СЛЕ, дефиниран като SELENA-SLEDAI скор ≥ 6 и положителни резултати от изследванeто за автоантитела, както е описано при изпитванията при възрастни. Пациентите са били на установена схема за лечение на СЛЕ (стандартно лечение) и критериите за включване са подобни на тези при проучванията при възрастни. Пациенти с тежък активен лупусен нефрит, тежък активен лупус на ЦНС, първичен имунодефицит, дефицит на IgA или остра или хронична инфекции, изискващи лечение, не са включени в проучването. Проучването е проведено в САЩ, Южна Америка, Европа и Азия. Медианата на възрастта на пациентите е 15 години (диапазон от 6 до 17 години). Във възрастовата група от

5 до 11 години (n = 13) SELENA-SLEDAI скорът е в диапазон от 4 до 13, а в групата на възраст от 12 до 17 години (n = 79) SELENA-SLEDAI скорът е в диапазон от 4 до 20. Повечето пациенти (94,6%) са от женски пол. Проучването няма мощност за провеждане на статистически сравнения и всички данни са описателни.

Първичната крайна точка за ефикасност е индекс на отговор при СЛЕ (SLE Responder Index (SRI)) на 52-ра седмица, както е описано в изпитванията с интравенозно приложение при възрастни. Делът на педиатричните пациенти, при които се постига отговор по SRI, е по-голям при пациентите, на които се прилага Benlysta, в сравнение с тези на плацебо. Отговорът по отношение на индивидуалните компоненти на крайната точка съответства на този по SRI (Таблица 4).

Таблица 4. Дял на педиатричните пациенти с отговор на 52-ра седмица

1 От анализите са изключени участниците, за които липсват данни от оценка на изходно ниво за някой от компонентите (1 в групата на плацебо).

При пациентите, при които е настъпило тежко обостряне по време на проучването, медианата на времето от включването им в проучването до първото тежко обостряне е 150 дена в групата на Benlysta и 113 дена в групата на плацебо. Тежки обостряния в периода на 52-седмичното наблюдение са наблюдавани при 17,0% в групата на Benlysta и при 35,0% в групата на плацебо (наблюдавана разлика между леченията = 18,0%; коефициент на риск = 0,36;

95% CI: 0,15; 0,86). Това е в съответствие с находките от клиничните изпитвания при възрастни с интравенозно приложение.

При прилагане на критериите за оценка на отговора при ювенилен СЛЕ на Международната организация за педиатрични ревматологични изпитвания/Американския колеж по ревматология (Paediatric Rheumatology International Trials Organisation/American College of Rheumatology (PRINTO/ACR)) е установено подобрение при по-голям процент от педиатричните пациенти, на които се прилага Benlysta, в сравнение с тези на плацебо (Таблица 5).

Таблица 5. Дял на пациентите с отговор според критериите на PRINTO/ACR на 52-ра седмица

1 Петте компонента на PRINTO/ACR представляват процентната промяна на 52-ра седмица в: Общата оценка от родителя (Parent’s Global Assessment, Parent GA), PGA, SELENA SLEDAI скора, 24-часовата протеинурия и скора по раздела за физическото функциониране по Педиатричния въпросник за качеството на живот – генерична базова скала (Paediatric Quality of Life Inventory – Generic Core Scale, PedsQL GC).

Фармакокинетичните параметри при подкожното приложение на Benlysta, посочени по-долу, се основават на оценка на популационните параметри от 661 участници, включващи 554 пациенти със СЛЕ и 107 здрави лица.

Абсорбция

Benlysta в предварително напълнена спринцовка се прилага чрез подкожно инжектиране.

Бионаличността на белимумаб след подкожно приложение е приблизително 74 %. Стационарно състояние на експозицията се достига след приблизително 11 седмици на подкожно

приложение. Максималната серумна концентрация (Cmax) на белимумаб е 108 µg/ml при стационарно състояние.

Разпределение

Белимумаб се разпределя в тъканите с обем на разпределение в стационарно състояние (Vss) приблизително 5 литра.

Биотрансформация

Белимумаб е протеин, за който очаквания метаболитен път е разграждане до малки пептиди и отделни аминокиселини чрез широко разпространените протеолитични ензими. Не са провеждани класически проучвания за биотрансформация.

Елиминиране

Белимумаб има терминален полуживот 18,3 дни след подкожно приложение. Системният клирънс е 204 ml/ден.

Проучване за лупусен нефрит

Проведен е популационен фармакокинетичен анализ при 224 възрастни пациенти с лупусен нефрит, на които се прилага Benlysta 10 mg/kg телесно тегло интравенозно (в дни 0, 14, 28 и след това на всеки 28 дни до 104 седмици). Поради активността на бъбречното заболяване клирънсът на белимумаб при пациентите с лупусен нефрит първоначално е по-голям от наблюдавания в проучванията при СЛЕ; обаче след 24 седмици терапия и през останалото време до края на проучването клирънсът и експозицията на белимумаб са сходни с наблюдаваните при възрастни пациенти със СЛЕ, на които се прилага белимумаб 10 mg/kg телесно тегло интравенозно.

Въз основа на популационно фармакокинетично моделиране и симулация се предполага, че средните концентрации в стационарно състояние при подкожно приложение на белимумаб 200 mg веднъж седмично при възрастни с лупусен нефрит са сходни с наблюдаваните при възрастни с лупусен нефрит, на които се прилага интравенозно белимумаб 10 mg/kg телесно тегло на всеки 4 седмици.

Специални популации пациенти

Педиатрична популация: Benlysta 200 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка не е оценяван при педиатрични пациенти (вж. точка 4.2). За Benlysta 200 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка фармакокинетичните параметри на белимумаб, прилаган подкожно, се основават на популационен фармакокинетичен анализ на 25 пациенти от фармакокинетично проучване фаза II при педиатрични пациенти със СЛЕ, на които белимумаб се прилага подкожно, и проучване фаза II при педиатрични пациенти със СЛЕ, на които белимумаб се прилага интравенозно. След подкожно приложение на 200 mg

белимумаб при педиатрични пациенти на възраст от 5 до под 18 години [веднъж седмично (при пациенти с тегло ≥ 50 kg), на всеки 10 дена (при пациенти с тегло 30 до < 50 kg) или на всеки

2 седмици (при пациенти с тегло 15 до < 30 kg)] средната концентрация на белимумаб в стационарно състояние се оценява като подобна на тази при възрастни със СЛЕ след подкожно приложение на 200 mg белимумаб седмично и подобна на тази при педиатричните участници със СЛЕ след интравенозно приложение на белимумаб 10 mg/kg телесно тегло в дни 0, 14 и 28, ^{и на 4-седмични интервали след това. Симулираните средногеометрични C}max^{, C}ср^{, C}min ^{и AUC} (изчислени за дозовия интервал) в стационарно състояние се оценяват на 124 µg/ml, 119 µg/ml, 111 µg/ml и 834 дeн•µg/ml за педиатрични пациенти с тегло ≥ 50 kg, на които белимумаб се прилага веднъж седмично, 114 µg/ml, 105 µg/ml, 91 µg/ml и 1 051 ден•µg/ml за педиатрични пациенти с тегло 30 до < 50 kg, на които белимумаб се прилага на всеки 10 дена, и 119 µg/ml,

103 µg/ml, 79 µg/ml и 1 438 ден•µg/ml за педиатрични пациенти с тегло 15 до < 30 kg, на които белимумаб се прилага на всеки две седмици.

Старческа възраст: Benlysta е проучена при малък брой пациенти в старческа възраст. Възрастта не повлиява експозицията на белимумаб в популационния фармакокинетичен анализ за подкожно приложение. Все пак, поради малкия брой пациенти ≥ 65 години, ефект на възрастта не може да се изключи окончателно.

Бъбречно увреждане: Не са провеждани специфични проучвания за оценка на ефектите на бъбречно увреждане върху фармакокинетиката на белимумаб. По време на клиничното разработване, Benlysta е проучвана при ограничен брой пациенти със СЛЕ с леко (креатининов клирънс [CrCl] ≥ 60 и < 90 ml/min), умерено (CrCl ≥ 30 и < 60 ml/min) или тежко (CrCl ≥ 15 и

< 30 ml/min) бъбречно увреждане: 121 пациенти с леко бъбречно увреждане и 30 пациенти с умерено бъбречно увреждане получават Benlysta подкожно; 770 пациенти с леко бъбречно увреждане, 261 пациенти с умерено бъбречно увреждане и 14 пациенти с тежко бъбречно увреждане получават Benlysta интравенозно.

Не е наблюдавано клинично значимо намаляване на системния клирънс в резултат на бъбречното увреждане. Поради това не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане.

Чернодробно увреждане: Не са провеждани специфични проучвания за оценка на ефектите на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на белимумаб. IgG1 молекули като белимумаб се катаболизират от широко разпространени протеолитични ензими, които не са ограничени само в чернодробната тъкан и е малко вероятно промени в чернодробната функция да имат някакъв ефект върху елиминирането на белимумаб.

Телесно тегло/Индекс на телесната маса (ИТМ)

Ефектите на телесното тегло и ИТМ върху експозицията на белимумаб след подкожно приложение при възрастни не се считат за клинично значими. Няма значително въздействие върху ефикасността и безопасността въз основа на теглото. Поради това при възрастни не се препоръчва корекция на дозата.

Ефектите на телесното тегло върху експозицията на белимумаб след подкожно приложение при педиатрични пациенти са определени с използване на популационен фармакокинетичен модел. При педиатрични пациенти с по-малко телесно тегло клирънсът на белимумаб и обемът на разпределение са по-малки, което води до повишена експозиция. За да се гарантира, че експозициите на белимумаб остават в приемливи граници и не се различават съществено в целия диапазон на теглото при педиатричната популация, при пациентите с по-ниско телесно тегло белимумаб се прилага на по-големи интервали (вж. точка 4.2).

Преминаване от интравенозно към подкожно приложение

СЛЕ

При пациенти със СЛЕ, които преминават от интравенозно приложение на 10 mg/kg телесно тегло на всеки 4 седмици към схема на подкожно приложение на 200 mg, с 1 до 4-седмичен интервал между интравенозната и подкожната доза при прехода, серумните концентрации на белимумаб преди приложение на първата подкожна доза са близки до преддозовите концентрации след окончателно достигане на стационарно състояние при подкожното приложение (вж. точка 4.2). Въз основа на симулации с популационни фармакокинетични параметри средните концентрации на белимумаб в стационарно състояние при подкожно приложение на 200 mg всяка седмица (при възрастни пациенти и при педиатрични пациенти с тегло ≥ 50 kg на възраст от 5 до под 18 години), на всеки 10 дена (при педиатрични пациенти с тегло 30 до < 50 kg на възраст от 5 до под 18 години) или на всеки 2 седмици (при педиатрични

пациенти с тегло от 15 до < 30 kg на възраст от 5 до под 18 години) са подобни на тези при интравенозно приложение на 10 mg/kg телесно тегло на всеки 4 седмици.

Лупусен нефрит

Въз основа на популационни фармакокинетични симулации се прогнозира 1 до 2 седмици след прилагането на първите 2 интравенозни дози пациентите с лупусен нефрит, преминаващи от 10 mg/kg телесно тегло интравенозно на 200 mg подкожно седмично, да имат средни серумни концентрации на белимумаб, подобни на тези при пациентите, при които се прилага доза

10 mg/kg телесно тегло интравенозно на всеки 4 седмици (вж. точка 4.2).