CellCept 500 mg - Powder for concentrate for solution for infusion

CellCept 500 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор е показан в комбинация с циклоспорин и кортикостероиди за профилактика на остро отхвърляне на трансплантата при възрастни пациенти с алогенна трансплантация на бъбрек или черен дроб.

Лечението трябва да се започне и да се провежда от специалисти с подходяща квалификация в областта на трансплантацията.

Дозировка

CellCept 500 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор е алтернативна лекарствена форма на пероралните форми на CellCept (капсули, таблетки и прах за перорална суспензия), която може да се прилага в продължение на 14 дни. Първата доза на CellCept (микофенолат мофетил) 500 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор трябва да се приложи до 24 часа след трансплантацията.

Възрастни

Бъбречна трансплантация

Препоръчителната доза на микофенолат мофетил за инфузия при пациенти с бъбречна трансплантация е 1 g, приложена два пъти дневно (2 g дневна доза).

Чернодробна трансплантация

Препоръчителната доза на микофенолат мофетил за инфузия при пациенти с чернодробна трансплантация е 1 g, приложен два пъти дневно (2 g дневна доза). Интравенозното приложение на микофенолат мофетил трябва да продължи през първите 4 дни след трансплантацията на черен дроб, като пероралното лечение с микофенолат мофетил трябва да започне колкото се може по-скоро след като пациентът може да го понесе. Препоръчителната

перорална доза при пациенти с чернодробна трансплантация е 1,5 g, приложена два пъти дневно (3 g дневна доза).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на микофенолат мофетил за инфузия при деца не са установени. Няма фармакокинетични данни на микофенолат мофетил за инфузия при пациенти с бъбречна и чернодробна трансплантация. Поради това педиатричните показания се покриват само от пероралните форми на продуктовата гама на микофенолат мофетил.

Употреба при специални популации Старческа възраст

Препоръчителната доза от 1 g, приложена два пъти дневно при пациенти с бъбречна или

чернодробна трансплантация, е подходяща за пациенти в старческа възраст.

Бъбречно увреждане

При пациенти с бъбречна трансплантация с тежко хронично бъбречно увреждане (скорост на гломерулна филтрация < 25 ml/min/1,73 m²) извън периода непосредствено след трансплантацията трябва да се избягват дози по-високи от 1 g, прилаган два пъти дневно. Тези пациенти трябва също да се наблюдават внимателно. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти със забавено постоперативно функциониране на бъбречната присадка (вж. точка 5.2). Няма данни при пациенти с чернодробна трансплантация и тежко хронично бъбречно увреждане.

Тежко чернодробно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречна трансплантация и тежко паренхимно заболяване на черния дроб.

Лечение по време на епизоди на отхвърляне Възрастни

Микофенолова киселина (МФК) е активният метаболит на микофенолат мофетил.

Отхвърлянето на бъбречния трансплантат не води до промени във фармакокинетиката на МФК; не се налага намаляване на дозата или преустановяване на лечението. Няма фармакокинетични данни при отхвърляне на чернодробен трансплантат.

Педиатрична популация

Липсват данни за лечение на първо или рефрактерно отхвърляне при педиатрични пациенти с трансплантация.

Начин на приложение

След приготвянето на разтвора до концентрация 6 mg/ml, микофенолат мофетил 500 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор трябва да се приложи като бавна интравенозна инфузия в продължение на 2 часа в периферна или централна вена (вж. точка 6.6).

Предпазни мерки, които трябва да бъдат взети преди работа със или приложение на лекарствения продукт

Тъй като микофенолат мофетил е показал тератогенни ефекти при плъхове и зайци, избягвайте директен контакт на праха или приготвения разтвор микофенолат мофетил 500 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор с кожата или лигавиците. Ако настъпи такъв контакт, измийте обилно мястото със сапун и вода; изплакнете очите с чиста вода.

За указания относно разтварянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

• CellCept не трябва да се прилага при пациенти със свръхчувствителност към микофенолат мофетил, микофенолова киселина, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1. Наблюдавани са реакции на свръхчувствителност към този лекарствен продукт (вж. точка 4.8).

  • Не трябва да се прилага лечение при пациенти, които са алергични към полисорбат 80.

• Не трябва да се прилага лечение при жени с детероден потенциал, които не използват високо ефективни контрацептивни методи (вж. точка 4.6)

• Не трябва да се започва терапия при жени с детероден потенциал, без представяне на резултати от тест за бременност, за да се изключи нежелана употреба по време на бременност (вж. точка 4.6)

• Не трябва да се използва лечение по време на бременност освен ако няма друго подходящо алтернативно лечение за предотвратяване на отхвърлянето на трансплантата (вж. точка 4.6)

• Не трябва да се прилага лечение при жени, които кърмят (вж. точка 4.6).

Неоплазми

Пациентите, получаващи имуносупресивна терапия в комбинация с други лекарствени продукти, включително CellCept, са подложени на повишен риск от развитие на лимфоми и други злокачествени заболявания, особено на кожата (вж. точка 4.8). Рискът изглежда е свързан по-скоро с интензивността и продължителността на имуносупресията, отколкото с употребата на някой специфичен продукт.

Като общ съвет за намаляване до минимум на риска от рак на кожата трябва да се ограничи излагането на слънчева светлина и UV облъчване, като се носи защитно облекло и се използва слънцезащитен продукт с висок защитен фактор.

Инфекции

Пациенти, лекувани с имуносупресори, включително микофенолат мофетил, са изложени на повишен риск от опортюнистични инфекции (бактериални, гъбични, вирусни и протозойни), инфекции с летален изход и сепсис (вж. точка 4.8). Такива инфекции са реактивация на латентни вирусни инфекции, като хепатит В или хепатит С и инфекции причинени от полиомавируси (нефропатия, свързана с ВК вирус, прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), свързана с JC вирус). Докладвани са случаи на хепатит вследствие на реактивация на хепатит В и хепатит С при пациенти-носители, които са лекувани с имуносупресори. Тези инфекции често са свързани с висока обща имуносупресивна обремененост и може да доведат до сериозни или летални състояния, които лекарите трябва да имат предвид в диференциалната диагноза при имуносупресирани пациенти с влошаваща се бъбречна функция или неврологични симптоми. Микофеноловата киселина има цитостатичен ефект върху B- и T-лимфоцитите, поради което е възможно по-тежко протичане на COVID-19 и трябва да се обмислят възможности за предприемане на съответни клинични мерки.

Има съобщения за хипогамаглобулинемия във връзка с рецидивиращи инфекции при пациенти, получаващи микофенолат мофетил в комбинация с други имуносупресори. В някои от тези случаи, преминаването от микофенолат мофетил към алтернативен имуносупресор води до нормализиране на серумните нива на IgG. При пациентите на микофенолат мофетил, които развиват рецидивиращи инфекции, трябва да се измерват серумните имуноглобулини. В случай

на продължителна, клинично значима хипогамаглобулинемия, трябва да се обмисли подходящо клинично действие като се има предвид мощния цитостатичен ефект на микофеноловата киселина върху Т- и В-лимфоцитите.

Има публикувани съобщения за бронхиектазии при възрастни и деца, които получават микофенолат мофетил в комбинация с други имуносупресори. В някои от тези случаи преминаването от микофенолат мофетил към друг имуносупресор води до подобрение на респираторните симптоми. Рискът от бронхиектазии може да е свързан с хипогамаглобулинемия или с непосредствен ефект върху белия дроб. Има също изолирани съобщения за интерстициална белодробна болест и белодробна фиброза, някои от които са били фатални (вж. точка 4.8). Препоръчва се да се изследват пациентите, които развиват персистиращи белодробни симптоми като кашлица и диспнея.

Кръв и имунна система

Пациентите, получаващи микофенолат мофетил, трябва да се проследяват за проява на неутропения, която може да бъде свързана със самото лечение, със съпътстващи лекарства, вирусни инфекции или комбинация от тези причини. Пълна кръвна картина на пациентите, лекувани с микофенолат мофетил, трябва да се прави всяка седмица през първия месец, два пъти месечно през втория и третия месец на лечението, след това ежемесечно през първата година. Ако се развие неутропения (абсолютен брой на неутрофилите < 1,3 x 10³/µl), може да се наложи да се прекъсне или преустанови лечението с микофенолат мофетил.

Съобщават се случаи на чиста аплазия на червените кръвни клетки (ЧАЧКК) при пациенти, лекувани с микофенолат мофетил в комбинация с други имуносупресори. Механизмът на ЧАЧКК, индуцирана от микофенолат мофетил, не е известен. ЧАЧКК може да отзвучи при намаляване на дозата или преустановяване на лечението с микофенолат мофетил. Промени в терапията с микофенолат мофетил трябва да се предприемат само при съответно наблюдение на реципиентите на трансплантати, за да се сведе до минимум риска от отхвърляне на присадката (вж. точка 4.8).

Пациентите, получаващи микофенолат мофетил трябва да бъдат инструктирани да съобщават незабавно за всеки признак на инфекция, неочаквано посиняване, кървене, или други прояви на костномозъчна недостатъчност.

Пациентите трябва да се информират, че по време на лечение с микофенолат мофетил ваксинациите може да бъдат по-малко ефективни и употребата на живи атенюирани ваксини трябва да се избягва (вж. точка 4.5). Противогрипната ваксина може да бъде от полза.

Предписващите лекари трябва да направят справка с националните указания за противогрипна ваксинация.

Стомашно-чревни

Приложението на микофенолат мофетил е свързано с повишена честота на нежелани събития от страна на храносмилателната система, включително нечести случаи на улцерация на стомашно-чревния тракт, кръвоизлив и перфорация. Лечението трябва да се прилага внимателно при пациенти с активно сериозно заболяване на храносмилателната система.

Микофенолат е инхибитор на IMPDH (инозин монофосфат дехидрогеназа). Поради това, приложението му трябва да се избягва при пациенти с рядка наследствена недостатъчност на хипоксантин-гуанин фосфорибозил-трансферазата (HGPRT), като синдром на Lesch-Nyhan и Kelley-Seegmiller.

Взаимодействия

С оглед на значителното намаление на AUC на МФК от колестирамин, необходимо е повишено внимание при преминаване на комбинираната терапия от схеми, съдържащи имуносупресори,

които повлияват ентерохепаталния кръговрат на МФК, напр. циклоспорин, към други, които са лишени от този ефект, напр. такролимус, сиролимус, белатацепт, или обратно, тъй като това може да доведе до промени в експозицията на МФК. Лекарства, които повлияват ентерохепаталния цикъл на МФК (напр. колестирамин, антибиотици), трябва да се използват с повишено внимание поради потенциала им за намаляване на плазмените нива на микофенолат и неговата ефикасност (вж. също точка 4.5). След интравенозно приложение на микофенолат мофетил се очаква известна степен на ентерохепатален кръговрат.

Препоръчва се микофенолат мофетил да не се прилага съпътстващо с азатиоприн, защото такова съпътстващо приложение не е проучено.

Съотношението риск/полза на микофенолат мофетил в комбинация със сиролимус не е установено (вж. също точка 4.5).

Терапевтичен лекарствен мониторинг

При промяна на комбинираната терапия (напр. преминаване от схеми с циклоспорин на такива с такролимус или обратно) може да бъде подходящо да се проведе терапевтичен лекарствен мониторинг на MФК или да се осигури адекватна имуносупресия при пациенти с висок имунологичен риск (напр. риск от отхвърляне, лечение с антибиотици, добавяне или спиране на приложението на взаимодействащо лекарство).

Специални популации

Пациентите в старческа възраст, в сравнение с по-младите индивиди, могат да бъдат изложени на повишен риск от нежелани реакции, като някои инфекции (включително заболяване с тъканна инвазия на цитомегаловирус) и евентуално стомашно-чревен кръвоизлив и белодробен оток (вж. точка 4.8).

Тератогенни ефекти

Микофенолат е силен тератоген при хора. Има съобщения за спонтанни аборти (честота 45% до 49%) и вродени малформации (изчислена честота 23% до 27%) след експозиция на микофенолат мофетил по време на бременност. Следователно, лечението e противопоказано по време на бременност, освен ако няма друго подходящо алтернативно лечение за предотвратяване на отхвърлянето на трансплантата. Пациентите жени с детероден потенциал трябва да бъдат информирани за рисковете и да спазват препоръките, дадени в точка 4.6 (напр. котрацептивни методи, тестове за бременност) преди, по време на и след лечението с микофенолат мофетил. Лекарите трябва да гарантират, че жените, приемащи микофенолат мофетил, са наясно с рисковете за увреждане на бебето, необходимостта от ефективна контрацепция, и необходимостта незабавно да се консултират със своя лекар, ако съществува възможност за забременяване.

Контрацепция (вж. точка 4.6)

Поради силните клинични доказателства, показващи висок риск от аборт и вродени малформации при използване на микофенолат мофетил при бременност, трябва да се положат всички усилия, за да се избегне бременност по време на лечението. Поради това, жените с детероден потенциал трябва да използват най-малко една форма на надеждна контрацепция (вж. точка 4.3) преди започване на лечението с микофенолат мофетил, по време на лечението и в продължение на шест седмици след преустановяване на лечението освен ако избраният метод на контрацепция е въздържание. За предпочитане е да се приложат две допълващи се форми на контрацепция едновременно, за да се сведе до минимум възможността за неуспех на контрацепцията и нежелана бременност.

За съвет за контрацепция при мъже вижте точка 4.6.

Обучителни материали

За да се подпомогнат пациентите да избегнат фетална експозиция на микофенолат и за да се осигури допълнителна важна информация за безопасност, Притежателят на разрешението за употреба ще предостави обучителни материали на медицинските специалисти. В обучителните материали ще се подсилят предупрежденията относно тератогенността на микофенолат, ще се даде съвет за контрацепция преди започването на терапията и указания относно необходимостта от изследване за бременност. Лекарят трябва да дава пълна информация за пациента относно тератогенния риск и мерките за предпазване от забременяване на жените с детероден потенциал и на пациентите мъже, ако е подходящо.

Допълнителни предпазни мерки

Пациентите не трябва да даряват кръв по време на лечението или в рамките на поне 6 седмици след прекратяване приема на микофенолат мофетил. Мъжете не трябва да бъдат донори на сперма по време на лечението или в рамките на поне 90 дни след прекратяване приема на микофенолат мофетил.

Съдържание на полисорбат

Този лекарствен продукт съдържа 25 mg полисорбат 80 във всеки флакон. Полисорбатите могат да предизвикат алергични реакции.

Съдържание на натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Ацикловир

Наблюдавани са по-високи нива на плазмени концентрации на ацикловир, когато микофенолат мофетил е прилаган с ацикловир, отколкото при самостоятелно приложение на ацикловир.

Промените във фармакокинетиката на МФКГ (фенолов глюкуронид на МФК) (МФКГ се повишава с 8%) са били минимални и не се считат за клинически значими. Тъй като плазмените концентрации на МФКГ, както и концентрациите на ацикловир, се повишават при бъбречно увреждане, има възможност микофенолат мофетил и ацикловир или неговите прекурсори, напр. валацикловир, да се конкурират за тубулната секреция и по този начин допълнително да се увеличат концентрациите на двете лекарства.

Лекарствени продукти, които повлияват ентерохепаталния кръговрат (напр. колестирамин, циклоспорин А, антибиотици)

Трябва да се внимава при употребата на лекарствени продукти, които повлияват ентерохепаталния кръговрат, поради възможността за намаление на ефикасността на микофенолат мофетил.

Колестирамин

След единична доза 1,5 g микофенолат мофетил на здрави лица, на които предварително са давани 4 g колестирамин три пъти дневно в продължение на 4 дни, е наблюдавано намаление на AUC на МФК с 40% (вж. точка 4.4 и точка 5.2). При съпътстващо приложение трябва да се внимава поради възможността за намаление на ефикасността на микофенолат мофетил.

Циклоспорин A

Фармакокинетиката на циклоспорин А (CsA) не се повлиява от микофенолат мофетил. Напротив, ако се прекрати едновременното лечение с CsA, трябва да се очаква повишаване на

AUC на МФК с около 30%. CsA повлиява ентерохепаталния кръговрат на МФК, което води до намалена експозиция на МФК с 30 - 50% при пациенти с бъбречна трансплантация, лекувани с микофенолат мофетил и CsA, в сравнение с пациенти, приемащи сиролимус или белатацепт и подобни дози микофенолат мофетил (вж. също точка 4.4). От друга страна, трябва да се очакват промени в експозицията на МФК при преминаване на пациентите от CsA към един от имуносупресорите, които не повлияват ентерохепаталния цикъл на МФК.

Антибиотиците, елиминиращи бактериите, продуциращи β-глюкуронидаза в червата (напр. класовете антибиотици аминогликозиди, цефалоспорини, флуорохинолони и пеницилини), може да повлияят ентерохепаталния кръговрат на МФКГ/МФК, като това води до намалена системна експозиция на MФК. Има информация за следните антибиотици:

Ципрофлоксацин или амоксицилин плюс клавуланова киселина

Съобщава се за намаляване на най-ниските концентрации на MФК с около 50% при реципиенти на бъбречен трансплантат в дните непосредствено след започване на пероралeн ципрофлоксацин или амоксицилин плюс клавуланова киселина. Наблюдава се тенденция за намаляване на този ефект при продължителна употреба на антибиотиците и отзвучаване до няколко дни след прекратяването на антибиотика. Промените в най-ниските нива може да не отразяват точно промените в общата експозиция на MФК. Поради това промяна в дозата на микофенолат мофетил обикновено няма да е необходима при липса на клинични данни за нарушена функция на присадката. Трябва да се извършва обаче стриктно клинично наблюдение по време на лечението с комбинацията и малко след антибиотичната терапия.

Норфлоксацин и метронидазол

При здрави доброволци не е наблюдавано значимо взаимодействие, когато микофенолат мофетил е прилаган едновременно с норфлоксацин или с метронидазол. Но комбинацията на норфлоксацин и метронидазол намалява експозицията на МФК с около 30% след единична доза микофенолат мофетил.

Tриметоприм/сулфаметoксaзол

Не е наблюдаван ефект върху бионаличността на МФК.

Лекарствени продукти, които повлияват глюкуронирането (напр. изавуконазол, телмисартан)

Съпътстващото приложение на лекарства, повлияващи глюкуронирането на MФК, може да промени експозицията на MФК. Поради това се препоръчва повишено внимание, когато тези лекарства се прилагат едновременно с микофенолат мофетил.

Изавуконазол

Повишение на експозицията (AUC0-∞) на МФК с 35% е наблюдавано при съпътстващо приложение с изавуконазол.

Телмисартан

Съпътстващото приложение на телмисартан и микофенолат мофетил води до намаляване на концентрациите на МФК с около 30%. Телмисартан променя елиминирането на МФК, като засилва експресията на PPAR гама (пероксизом пролифератор-активиран рецептор гама), което от своя страна води до повишена експресия и активност на уридин дифосфат изоформа 1А9 на глюкуронил трансферазата (UGT1A9). При сравняване на честотите на отхвърляне на трансплантата, честотите на загуба на присадката или профилът на нежелани събития при пациентите на микофенолат мофетил със и без едновременно лечение с телмисартан, не са наблюдавани клинични последствия от фармакокинетичното взаимодействие от типа лекарство-лекарство.

Ганцикловир

Въз основа на резултатите от едно изследване с еднократно приложение на препоръчителните дози микофенолат мофетил перорално и ганцикловир интравенозно и известните ефекти на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на микофенолат мофетил (вж. точка 4.2) и

ганцикловир, се очаква, че едновременното приложение на тези продукти (които се конкурират за механизма на тубулна секреция в бъбреците) ще доведе до увеличение на концентрациите на МФКГ и ганцикловир. Не се очаква значителна промяна на фармакокинетиката на МФК и не се налага коригиране на дозата на микофенолат мофетил. При пациенти с бъбречно увреждане, при които микофенолат мофетил и ганцикловир или неговите прекурсори, напр. валганцикловир, се прилагат едновременно, трябва да се спазват препоръките за дозиране на ганцикловир и пациентите трябва да се наблюдават внимателно.

Перорални контрацептиви

Фармакодинамиката и фармакокинетиката на пероралните контрацептиви не се повливат в клинично значима степен от едновременното приложение с микофенолат мофетил (вж. също точка 5.2).

Рифампицин

Съпътстващото приложение на микофенолат мофетил и рифампицин е довело до намалена експозиция на МФК (AUC0-12ч) с 18% до 70% и при пациенти, които не приемат циклоспорин. Препоръчва се да се мониторират нивата на експозиция на МФК и съответно да се коригират дозите на микофенолат мофетил за поддържане на клинична ефикасност при едновременно приложение на рифампицин.

Севеламер

Наблюдавано е понижение на Cmax и AUC0-12ч на МФК съответно с 30% и 25% при едновременно приложение на микофенолат мофетил и севеламер без някакво клинично значение (т.е. отхвърляне на присадката). Препоръчително е все пак да се прилага микофенолат мофетил поне един час преди или три часа след прием на севеламер, за да се сведе до минимум ефектът върху резорбцията на МФК. Няма данни за приложението на микофенолат мофетил с други фосфат-свързващи вещества, освен севеламер.

Taкролимус

При пациенти с чернодробна трасплантация, при които е започнато лечение смикофенолат мофетил и такролимус, AUC и Cmax на МФК, активният метаболит на микофенолат мофетил, не са били значимо повлияни при едновременно приложение с такролимус. Напротив, наблюдавано е повишение с приблизително 20% на AUC на такролимус при многократно приложение на микофенолат мофетил (1,5 g два пъти дневно) на пациенти с чернодробна трансплантация, приемащи такролимус. При пациенти с бъбречна трансплантация, обаче, концентрацията на такролимус изглежда не се променя от микофенолат мофетил (вж. също точка 4.4).

Живи ваксини

Живи ваксини не трябва да се прилагат при пациенти с нарушен имунен отговор. Антитяло отговорът към други ваксини може да бъде намален (вж. също точка 4.4).

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни. Потенциални взаимодействия

Едновременното приложение на пробенецид с микофенолат мофетил при маймуни е довело до трикратно повишение на плазмената AUC на МФКГ. По този начин други лекарства, за които се знае, че са подложени на тубулна секреция в бъбреците, може да се конкурират с МФКГ и така да се повишат плазмените концентрации на МФКГ или на други лекарства, елиминирани чрез тубулна секреция.

Жени с детероден потенциал

Трябва да се избягва бременност, докато се приема микофенолат мофетил. Поради това, жените с детероден потенциал трябва да използват най-малко една форма на надеждна контрацепция (вж. точка 4.3), преди да започнат терапията, по време на лечението и в продължение на шест седмици след преустановяване на лечението освен ако избраният метод на контрацепция е въздържание. За предпочитане е да се приложат едновременно две допълващи се форми на контрацепция.

Бременност

Микофенолат мофетил е противопоказан по време на бременност освен ако няма друго подходящо алтернативно лечение за предотвратяване на отхвърлянето на трансплантата. Лечението не трябва да се започва без да е налице отрицателен тест за бременност, за да се изключи нежелана употреба по време на бременност (вж. точка 4.3).

Пациентите жени с репродуктивен потенциал трябва да бъдат информирани за повишения риск от загуба на плода и вродени малформации в началото на лечението и трябва да бъдат консултирани по отношение на предпазването от забременяване и семейно планиране.

Преди да започнат терапия, жените с детероден потенциал трябва да имат два отрицателни резултата от серумен или уринен тест за бременност с чувствителност най-малко 25 mIU/ml, за да се изключи неволна експозиция на плода на микофенолат. Препоръчва се 8 – 10 дни след първия тест да се извърши втори тест . При трансплантация на органи от починали донори, ако не е възможно да се извършат два теста през 8-10 дни преди да се започне лечението (поради времето, свързано с наличността на органите за трансплантация), тест за бременност трябва да се извърши непосредствено преди започване на лечението, а още един тест - след 8-10 дни.

Тестовете за бременност трябва да се повторят, ако е клинично необходимо (напр. след съобщаване за някакъв пропуск в контрацепцията). Резултатите от всички тестове за бременност трябва да се обсъждат с пациента. Пациентите трябва да се инструктират да се консултират незабавно с лекуващия си лекар при настъпване на бременност.

Микофенолат е мощен тератоген за човека, като съществува повишен риск от спонтанни аборти и вродени малформации в случай на експозиция по време на бременност;

• съобщават се спонтанни аборти при 45-49% от бременните жени с експозиция на микофенолат мофетил, в сравнение с честота между 12 и 33% при болни с трансплантация на солидни органи, лекувани с имуносупресори, различни от микофенолат мофетил.

• Въз основа на съобщения от литературата, малформации са се появили при 23 до 27% от живите раждания при жени с експозиция на микофенолат мофетил по време на бременност (в сравнение с 2 до 3% от живите раждания в общата популация и приблизително 4 до 5% от живите раждания при реципиенти с трансплантация на солидни органи, лекувани с имуносупресори, различни от микофенолат мофетил).

  При постмаркетинговата употреба са наблюдавани вродени малформации, включително съобщения за множествени малформации при деца на пациентки с експозиция на микофенолат в комбинация с други имуносупресори по време на бременността. Най-често се съобщават следните малформации:

• Аномалии на ухото (напр. патологично оформено или липсващо външно ухо), атрезия на външния слухов канал (средно ухо);

• Лицеви малформации, като цепка на устната и небцето (заешка устна, вълча уста), микрогнатия и хипертелоризъм на орбитите;

• Аномалии на очите (напр. колобома);

• Вродено сърдечно заболяване, като дефекти на предсърдния и камерния септум,

• Малформации на пръстите (напр. полидактилия, синдактилия);

• Трахео-езофагеални малформации (напр. атрезия на хранопровода);

• Малформации на нервната система като spina bifida;

• Аномалии на бъбреците.

  В допълнение има отделни съобщения за следните малформации:

• Микрофталмия;

• Вродена киста на хороидния плексус;

• Агенезия на septum pellucidum;

  • Агенезия на обонятелния нерв.

Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Кърмене

Ограничени данни показват, че микофеноловата киселина се екскретира в кърмата. Поради вероятността от сериозни нежелани реакции към микофеноловата киселина при кърмачетата, лечението е противопоказано при кърмачки (вж. точка 4.3).

Мъже

Ограничените налични клинични данни не показват повишен риск от малформации или аборт след експозиция на бащата на микофенолат мофетил.

МФК е мощен тератоген. Не е известно дали МФК присъства в спермата. Изчисления, основаващи се на данни при животни, показват, че максималното количество МФК, което потенциално може да се пренесе в жена, е толкова ниско, че би било много малко вероятно да окаже ефект. При проучвания при животни е доказано, че микофенолат е генотоксичен в концентрации само малко надхвърлящи терапевтичните експозиции при хора, така че рискът от генотоксични ефекти върху сперматозоидите не може да се изключи напълно.

Поради това се препоръчват следните предпазни мерки: препоръчва се сексуално активните пациенти мъже или техните партньорки да използват надеждна контрацепция по време на лечението на пациента мъж и в продължение най-малко на 90 дни след прекратяване приема на микофенолат мофетил. Пациентите мъже с репродуктивен потенциал трябва да бъдат уведомени и да обсъдят с квалифициран медицински специалист потенциалните рискове, свързани със зачеване на дете.

Фертилитет

Микофенолат мофетил не оказва ефект върху фертилитета на мъжки плъхове при перорални дози до 20 mg/kg/ден. Системната експозиция при тази доза е 2 – 3 пъти по-висока от клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза 2 g/ден. В проучване за фертилитета и репродукцията, проведено при женски плъхове, перорални дози 4,5 mg/kg/ден предизвикват малформации (включително анофталмия, агнатия и хидроцефалия) в потомството от първо поколение при липса на токсичност за майката. Системната експозиция при тази доза е приблизително 0,5 пъти по-висока от клиничната експозиция при препоръчителната клинична доза 2 g/ден. Не се наблюдават ефекти върху фертилитета или репродуктивните показатели при майките или в последващото поколение.

Микофенолат мофетил повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Лечението може да причини сънливост, объркване, замаяност, тремор или хипотония и поради това пациентите се съветват да внимават, когато шофират или работят с машини.

Резюме на профила на безопасност

Диария (до 52,6%), левкопения (до 45,8%), бактериални инфекции (до 39,9%) и повръщане (до 39.1%) са сред най-честите и/или сериозни нежелани реакции, свързани с приложението на микофенолат мофетил в комбинация с циклоспорин и кортикостероиди. Има данни за по-голяма честота на някои видове инфекции (вж. точка 4.4).

Списък на нежеланите реакции в табличен вид

Нежеланите реакции от клиничните изпитвания и постмаркетинговия опит са изброени в Таблица 1 по системо-органен клас (СОК) по MedDRA заедно с техните честоти. Съответната категория честота за всяка нежелана реакция се основава на следната условност: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Поради голямата разлика, наблюдавана в честотата на някои нежелани реакции при различните показания за трансплантация, честотата е представена отделно за пациентите с бъбречна и чернодробна трансплантация.

Нежелани реакции, свързани с периферна венозна инфузия са флебит и тромбоза, като и двете са наблюдавани при 4% от пациентите, лекувани със CellCept 500 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор.

Описание на избрани нежелани реакции

Злокачествени заболявания

Пациентите, получаващи комбинирана имуносупресивна терапия, включително микофенолат мофетил, са подложени на повишен риск от развитие на лимфоми и други злокачествени заболявания, особено на кожата (вж. точка 4.4). Данните от безопасността при едно 3-годишно проучване при пациенти с бъбречна трансплантация не са показали неочаквани промени на честотата на злокачествените заболявания в сравнение с данните от изследването, провеждано в продължение на 1 година. Пациентите с трансплантация на черен дроб са били проследявани най-малко 1 година, но по-малко от 3 години.

Инфекции

Всички пациенти, лекувани с имуносупресори, са подложени на повишен риск от бактериални, вирусни и микотични инфекции (някои от които могат да доведат до летален изход), включително такива, причинени от опортюнистични агенти и реактивация на латентна вирусна инфекция. Рискът нараства с общото имуносупресорно натоварване (вж. точка 4.4). Най-често срещаните опортюнистични инфекции при пациенти, получаващи микофенолат мофетил (2 g или 3 g дневно) заедно с други имуносупресори по време на контролирани клинични изпитвания при пациенти с бъбречна и чернодробна трансплантация, проследявани в продължение на най-малко 1 година, са били кожно-лигавична кандида, синдром на СМV виремия и херпес симплекс. Пациентите със синдром на СМV виремия са били 13,5%. Случаи на нефропатия, свързан ас BK вирус, както и на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), свързани с JC вирус, се съобщават при пациенти, лекувани с имуносупресори, включително микофенолат мофетил.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Цитопениите, включващи левкопения, анемия, тромбоцитопения и панцитопения, са известни рискове, свързани с микофенолат мофетил, и могат да доведат или да допринесат за възникване на инфекции и кръвоизливи (вж. точка 4.4). Съобщава се за агранулоцитоза и неутропения, поради което се препоръчва редовно проследяване на пациентите, приемащи микофенолат мофетил (вж. точка 4.4). Има съобщения за случаи на апластична анемия и костномозъчна недостатъчност при пациенти, лекувани с микофенолат мофетил, някои от които са били фатални.

Съобщават се случаи на чиста аплазия на червените кръвни клетки (ЧАЧКК) при пациенти, лекувани с микофенолат мофетил (вж. точка 4.4).

При пациенти, лекувани с микофенолат мофетил, са наблюдавани отделни случаи на аномалия на морфологията на неутрофилите, включително придобита аномалия на Pelger-Huet. Тези промени не са свързани с нарушение на функцията на неутрофилите. Тези промени в хематологичните изследвания може да показват „олевяване” на зрелостта на неутрофилите, което може погрешно да се интерпретира като признак на инфекция при имуносупресирани пациенти, като такива, които се лекуват с микофенолат мофетил.

Стомашно-чревни нарушения

Най-сериозните стомашно-чревни нарушения са разязвяване и кръвоизлив, за които е известно, че са свързани с микофенолат мофетил. Язви в устата, хранопровода, стомаха, дуоденума и червата, често усложнени с кръвоизлив, както и хематемеза, мелена и хеморагични форми на гастрит и колит често се съобщават по време на основните клинични изпитвания. Най-честите стомашно-чревни нарушения обаче са диария, гадене и повръщане. Ендоскопското изследване на пациентите с диария, свързана с микофенолат мофетил, показва отделни случаи на атрофия на чревните вили (вж. точка 4.4).

Свръхчувствителност

Има съобщения за реакции на свръхчувствителност, включително ангионевротичен оток и анафилактична реакция.

Състояния, свързани с бременността, родовия и послеродовия период

Съобщава се за спонтанни аборти при пациентки, изложени на микофенолат мофетил главно през първия триместър, вижте точка 4.6.

Вродени нарушения

При постмаркетинговата употреба са наблюдавани вродени малформации при деца на пациентки, изложени на микофенолат мофетил в комбинация с други имуносупресори, вижте точка 4.6.

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Има отделни съобщения за интерстициална белодробна болест и белодробна фиброза при пациенти, лекувани с микофенолат мофетил в комбинация с други имуносупресори, някои от които са завършили летално. Има и съобщения за бронхиектазии при деца и възрастни.

Нарушения на имунната система

Има съобщения за хипогамаглобулинемия при пациенти, получаващи микофенолат мофетил в комбинация с други имуносупресори.

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Оток, включително периферен оток, оток на лицето и скротума, се съобщава много често по време на основните клинични изпитвания. Мускулно-скелетна болка, като напр. миалгия и болка в шията и гърба, също се съобщават много често.

Остър възпалителен синдром, свързан с приложението на инхибитори на пуриновия синтез de novo, се описва в постмаркетинговия опит като парадоксална провъзпалителна реакция, която се асоциира с микофенолат мофетил и микофенолова киселина, и се характеризира с фебрилитет, артралгия, артрит, мускулна болка и повишени възпалителни маркери. Описаните в литературата случаи са демонстрирали бързо подобрение след преустановяване на лекарствения продукт.

Специални популации

Старческа възраст

Пациентите в старческа възраст (≥ 65 години) може по принцип да са изложени на по-голям риск от нежелани реакции, дължащи се на имуносупресия. В сравнение с по-младите индивиди пациентите в старческа възраст, които получават микофенолат мофетил като част от комбинирана имуносупресорна терапия, могат да бъдат изложени на повишен риск от някои инфекции (включително заболяване с тъканна инвазия на цитомегаловирус) и вероятно от кръвоизливи в стомашно-чревния тракт и белодробен оток.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

От клиничните проучвания и по време на постмаркетинговия опит са получени съобщения за предозиране с микофенолат мофетил. В много от тези случаи не се съобщава за нежелани събития. В тези случаи на предозиране, когато се съобщава за нежелани събития, събитията съответстват на познатия профил на безопасност на лекарствения продукт.

Очаква се, че вероятно предозирането на микофенолат мофетил би довело до прекомерно потискане на имунната система и увеличаване на чувствителността към инфекции и потискане на костния мозък (вж. точка 4.4). Ако се развие неутропения, приложението на микофенолат мофетил трябва да се прекъсне или дозата да се намали (вж. точка 4.4).

Не може да се очаква, че хемодиализата ще може да отстрани клинично значими количества МФК или МФКГ. Секвестранти на жлъчните киселини като колестирамин може да отстранят МФК чрез понижаване на ентерохепаталната рециркулация на лекарството (вж. точка 5.2).