Diacomit 100 mg - Capsule, hard

Diacomit е показан за употреба едновременно с клобазам и валпроат, като допълнителна терапия при упорити генерализирани тонично-клонични гърчове, при пациенти с тежка миоклонична епилепсия в ранната детска възраст (ТМЕРДВ, синдром на Dravet), при които не е постигнат адекватен контрол на гърчовете с клобазам и валпроат.

Diacomit трябва да се прилага само под наблюдение на педиатър/детски невролог, с опит в диагнозата и лечението на епилепсията в кърмаческа и детска възраст.

Дозировка

Педиатрична популация

Дозата на стирипентол се изчислява на базата на mg/kg телесно тегло. Дневната доза може бъде приложена на 2 или 3 приема.

Започването на допълнителна терапия със стирипентол трябва да става постепенно, като се използват покачващи се дози до достигане на препоръчителната доза от 50 mg/kg/ден, приемана съвместно с клобазам и валпроат.

Повишаването на дозата на стирипентол трябва да става постепенно, като се започне с 20 mg/kg/ден за 1 седмица, след това – 30 mg/kg/ден за 1 седмица. По-нататъшното повишаване на дозата зависи от възрастта:

• деца на възраст под 6 години трябва да получат допълнителна доза от 20 mg/kg/ден през третата седмица, като по този начин се достига препоръчителната доза от 50 mg/kg/ден за три седмици;

• деца на възраст от 6 до 12 години трябва да получават допълнителна доза от 10 mg/kg/ден всяка седмица, като по този начин се достига препоръчителната доза от 50 mg/kg/ден за четири седмици;

• деца и юноши над 12 години трябва да получават допълнителна доза от 5 mg/kg/ден всяка седмица до достигане на оптималната доза, определена на базата на клинична преценка.

  Препоръчителната доза от 50 mg/kg/ден се основава на резултатите от наличните клинични проучвания и е единствената доза Diacomit, оценена при основните проучвания (вж. точка 5.1).

  Стирипентол трябва винаги да се приема с храна, тъй като се разгражда бързо в кисела среда (напр., експозиция на стомашен сок при прием на гладно).

  Стирипентол не трябва да се приема с мляко или млечни продукти (кисело мляко, меко крема сирене и др.), газирани напитки, плодов сок или храни и напитки, съдържащи кофеин или теофилин.

  Деца на възраст под 3 години

  Основната клинична оценка на стирипентол е направена при деца на и над 3-годишна възраст с ТМЕРДВ. Клиничното решение за употреба на стирипентол при деца с ТМЕРДВ под 3 години трябва да се вземе индивидуално за всеки пациент, като се имат предвид потенциалните клинични ползи и рискове. В тази група от по-малки пациенти, допълнителната терапия със стирипентол трябва да се започне само когато диагноза ТМЕРДВ е клинично потвърдена (вж.точка 5.1). Данните за употреба на стирипентол под 12-месечна възраст са ограничени. При тези деца използването на стирипентол ще се извършва под прякото наблюдение на лекаря.

  Пациенти на възраст ≥ 18 години

  Няма дългосрочни данни, събрани от достатъчен брой възрастни, за да се потвърди поддържането на ефекта при тази популация. Лечението трябва да продължи докато се наблюдава ефикасност.

  Коригиране на дозата на другите антиепилептици, използвани в комбинация със стирипентол Въпреки липсата на подробни фармакологични данни за възможните лекарствени взаимодействия, въз основа на клиничния опит се предоставят следните препоръки относно промяната на дозата и схемата на прилагане на другите антиепилептични лекарствени продукти, прилагани едновременно със стирипентол.

• Клобазам

  В основните проучвания, при започването на терапията със стирипентол, дневната доза на клобазама е била 0,5 mg/kg/ден, прилагана обикновено разделена на два приема дневно. В случай на клинични признаци на нежелани реакции или предозиране на клобазама (т.е., сънливост, хипотония и раздразнителност при малки деца), тази дневна доза е била намалявана с 25% всяка седмица. Има съобщения за приблизително дву- до трикратно повишаване на плазмените нива на клобазам и съответно петкратно повишаване на норклобазам при едновременната употреба на стирипентол при деца със синдром на Dravet.

• Валпроат

Потенциалът за метаболитно взаимодействие между стирипентол и валпроат се счита за незначителен и затова не се налага промяна в дозата на валпроата, при добавянето на стирипентол, освен по причини за клинична безопасност. В основните проучвания, в случай на гастроинтестинални нежелани реакции като загуба на апетит, загуба на тегло, дневната доза на валпроат е била намалявана с около 30% на седмица.

Абнормни лабораторни резултати

В случай на абнормна кръвна картина или резултати от изследванията на чернодробната функция, клиничното решение за продължаване на употребата или коригиране на дозата на стирипентол, едновременно с коригиране на дозите на клобазам и валпроат, трябва да се вземе индивидуално за всеки пациент, като се имат предвид потенциалните клинични ползи и рискове (вж. точка 4.4).

Ефект на лекарствената форма

Лекарствената форма саше има малко по-висока Cmax от капсулите и следователно формите не са биоеквивалентни. Ако се налага преминаване от една форма към друга се препоръчва това да се извършва под клинично наблюдение, в случай на проблеми с поносимостта (вж. точка 5.2).

Бъбречно и чернодробно увреждане

Стирипентол не се препоръчва за употреба при пациенти с увредена чернодробна и/или бъбречна функция (вж. точка 4.4).

Начин на приложение

Перорално приложение

Капсулата трябва да се глътне цяла, с чаша вода.

За да се гарантира, че цялото количество прах е прието от пациента, капсулата не трябва да се отваря. За взаимодействието на стирипентол с храна, вижте точка 4.5.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Анамнеза за психози под формата на епизоди на делириум.

Карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал

Тези вещества не трябва да бъдат използвани едновременно със стирипентол при лечение на синдрома на Dravet. Дневната доза клобазам и/или валпроат трябва да се намали, в зависимост от появата на нежелани ефекти, докато се провежда лечението със стирипентол (вж. точка 4.2).

Скорост на растеж при децата

Поради висока честота на гастроинтестиналните нежелани реакции при лечение със стирипентол и валпроат (анорексия, загуба на апетит, гадене, повръщане), трябва внимателно да се проследява скоростта на растеж на децата, приемащи тази комбинация от лекарства.

Кръвна картина

Приложението на стирипентол, клобазам и валпроат може да бъде свързано с неутропения. Преди започване на лечение със стирипентол, трябва да се изследва кръвната картина. Ако няма други клинични показания, кръвната картина трябва да се изследва на всеки 6 месеца.

Чернодробна функция

Преди започване на лечение със стирипентол трябва да се изследва чернодробната функция. Ако няма други клинични показания, чернодробната функция трябва да се изследва на всеки 6 месеца.

Чернодробно или бъбречно увреждане

Поради липса на конкретни клинични данни при пациенти с увредена чернодробна или бъбречна функция, стирипентол не се препоръчва за употреба при такива пациенти (вж. точка 4.2).

Вещества, които взаимодействат със CYP ензими

Стирипентол е инхибитор на ензимите CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 и може значително да повиши плазмените концентрации на веществата, метаболизирани чрез тези ензими, и да повиши риска от появата на нежелани реакции (вж. точка 4.5). Проучваниятаin vitro предполагат, че фаза 1 на метаболизма на стирипентол се катализира от CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4, и вероятно от други ензими. Препоръчва се внимание при комбинирането на

стирипентол с други вещества, които подтискат или активират действието на един или повече от тези ензими.

Педиатрична популация

Основните клинични проучвания не включват деца под 3-годишна възраст. Поради това се препоръчва децата между 6-месечна и 3-годишна възраст да се проследяват внимателно, докато са на лечение със стирипентол.

Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на капсула, т.е. по същество „не съдържа натрий“.

Възможни лекарствени взаимодействия, които въздействат върху стирипентол

Влиянието на други антиепилептични лекарствени продукти върху фармакокинетиката на стирипентол не е добре установено.

Не е известно какво е влиянието на макролидите и азоловите противогъбични средства, които са познати като инхибитори на CYP3A4 и субстрати на същия ензим, върху метаболизма на стирипентол. Също така, не е известен ефектът на стирипентол върху техния метаболизъм.

Проучваниятаin vitro предполагат, че фаза 1 на метаболизма на стирипентол се катализира от CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4, и вероятно от други ензими. Препоръчва се внимание при комбинирането на стирипентол с други вещества, които подтискат или активират действието на един или повече от тези ензими.

Въздействие на стирипентол върху цитохром P450 ензимите

Много от тези взаимодействия са частично потвърдени in vitro проучвания и в клинични изпитвания. Повишаването на плазмените концентрации в стационарно състояние при комбинираната употреба на стирипентол, валпроат и клобазам е подобно при възрастни и деца, въпреки че е отбелязана интериндивидуална вариабилност.

В терапевтични концентрации стирипентол значително инхибира няколко CYP450 изоензима: например CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. В резултат могат да се очакват фармакокинетични взаимодействия от метаболитен характер с други лекарства. Тези взаимодействия могат да доведат до повишени системни нива на тези активни вещества, което може да доведе до повишаване на фармакологичните ефекти и увеличаване на нежеланите реакции.

Трябва да се прояви внимание, ако клиничните обстоятелства изискват комбинирането на стирипентол с вещества, метаболизирани чрез CYP2C19 (напр. циталопрам, омепразол) или CYP3A4 (напр. HIV протеазни инхибитори, антихистамини като астемизол и хлорфенирамин, блокери на калциеви канали, статини, перорални контрацептиви, кодеин) поради повишения риск от нежелани реакции (вж. по-нататък в тази част за антиепилептични лекарства).

Препоръчва се проследяване на плазмените концентрации или на нежеланите реакции. Може да се наложи адаптиране на дозата.

Едновременното приложение със субстрати на CYP3A4 с тесен терапевтичен индекс трябва да се избягва, поради подчертано повишения риск от тежки нежелани реакции.

Данните относно потенциала за инхибиране на CYP1A2 са ограничени и поради това не могат да бъдат изключени взаимодействия с теофилин и кофеин, защото повишаването на плазмените нива на теофилина и кофеина, чрез инхибиране на чернодробния им метаболизъм, потенциално води до токсичност. Не се препоръчва употребата им в комбинация със стирипентол. Това предупреждение не се ограничава само до лекарствените продукти, но и до значителен брой храни (например: кола, шоколад, кафе, чай и енергийни напитки) и хранителни продукти,

давани на деца: пациентите не трябва да пият кола, която съдържа значителни количества кофеин или шоколад, който съдържа малко количество теофилин (вж. точка 4.2).

Тъй като in vitro стирипентолът инхибира CYP2D6 в концентрации, които клинично се достигат в плазмата, веществата, които се метаболизират от този изоензим, като: бета-блокери (пропранолол, карведилол, тимолол), антидепресанти (флуоксетин, пароксетин, сертралин, имипрамин, кломипрамин), антипсихотици (халоперидол), аналгетици (кодеин, декстрометорфан, трамадол), могат да бъдат обект на метаболитни взаимодействия със стирипентола. За веществата, които се метаболизират чрез CYP2D6 и при които титрирането на дозата е постигнато при самостоятелното им приложение, може да е необходима корекция на дозата.

Потенциал на стирипентола да взаимодейства с други лекарствени продукти

Поради липсата на клинични данни, трябва да се подхожда с повишено внимание при следните клинично значими взаимодействия на стирипентол:

Нежелани комбинации (да се избягват, освен ако не са изключително необходими)

• Алкалоиди на моравото рогче (ерготамин, дихидроерготамин)

  Ерготизъм с възможност за некроза на крайниците (потискане на чернодробното елиминиране на моравото рогче).

• Цизаприд, халофантрин, пимозид, хинидин, бепридил

  Повишен риск от сърдечни аритмии и torsades de pointes/внезапна аритмия в частност.

• Имуносупресори (такролимус, циклоспорин, сиролимус)

  Повишени плазмени нива на имуносупресорите (понижен чернодробен метаболизъм).

• Статини (аторвастатин, симвастатин и др.)

  Повишен риск от дозозависими нежелани реакции като рабдомиолиза (понижен чернодробен метаболизъм на холестерол-понижаващо лекарствено средство).

  Комбинации, изискващи предпазни мерки

• Мидазолам, триазолам, алпразолам

  Посредством понижаване на чернодробния им метаболизъм, плазмените нива на бензодиазепините могат да се повишат, което да доведе до прекомерна седация.

• Хлорпромазин

  Стирипентол повишава централните депресивни ефекти на хлорпромазина.

• Ефекти върху другите антиепилептични лекарства (АЕЛ)

  Инхибирането на CYP450 изоензимите CYP2C19 и CYP3A4 може да предизвика фармакокинетични взаимодействия (инхибиране на техния чернодробен метаболизъм) с фенобарбитал, примидон, фенитоин, карбамазепин, клобазам (вж. точка 4.2), валпроат (вж. точка 4.2), диазепам (повишена миорелаксация), етосуксимид и тиагабин. Последиците са повишени плазмени нива на тези антиконвулсанти с потенциален риск от предозиране.

  Препоръчва се клинично проследяване на плазмените нива на другите антиконвулсанти при комбинация със стирипентол, с възможно адаптиране на дозата.

• Топирамат

  При използване на стирипентол в програма за състрадателна употреба във Франция, топирамат е бил добавен към стирипентол, клобазам и валпроат при 41% от 230 случая. Въз основа на клиничните наблюдения при тази група пациенти, няма доказателства, според които да се налага промяна в дозата и схемата на прилагане на топирамат при едновременната му употреба със стирипентол.

  По отношение на топирамат се смята, че потенциална конкуренция за потискането на CYP2C19 не би трябвало да възникне, тъй като за нея вероятно са необходими плазмени концентрации 5- 15 пъти по-високи от плазмените концентрации, получавани при стандартните препоръчителни дози и схема на прилагане на топирамата.

• Леветирацетам

Леветирацетам не претърпява чернодробен метаболизъм в голяма степен. В резултат на това не се очаква фармакокинетично метаболитно лекарствено взаимодействие между стирипентол и леветирацетам.

Бременност

Риск, свързан с епилепсията и антиепилептичните лекарствени продукти като цяло Доказано е, че при потомството на жени с епилепсия, честотата на малформациите е два до три пъти по-голяма от приблизителната честота от 3% в общата популация. Въпреки че други фактори, например епилепсията, могат да имат принос, наличните данни сочат, че това повишаване се дължи до голяма степен на лечението. В лекуваната популация, при политерапия се отбелязва повишаване на малформациите.

Все пак ефективната антиепилептична терапия не трябва да се прекъсва по време на бременността, тъй като влошаването на заболяването може да бъде вредно както за майката, така и за плода.

Риск, свързан със стирипентол

Няма налични данни за експозиция по време на бременност. Проучванията върху животни не посочват директни или индиректни вредни ефекти по отношение на бременността, феталното развитие, раждането или постнаталното развитие при дози, които не са токсични за майката (вж. точка 5.3). От гледна точка на показанията, не би трябвало да се очаква прилагане на стирипентол по време на бременност и при жени с детероден потенциал. Клиничното решение за употреба на стирипентол по време на бременност трябва да бъде взето индивидуално за всеки пациент, като се имат предвид потенциалните клинични ползи и рискове. Трябва да се подхожда с повишено внимание при предписването му на бременни жени и използването на ефикасни методи на контрацепия е препоръчително.

Кърмене

Тъй като липсват проучвания при хора за отделянето в кърмата и е известно, че стирипентол преминава свободно от плазмата в млякото при кози, кърменето не се препоръчва по време на лечението. В случай, че лечението със стирипентол продължи по време на кърменето, кърмачето трябва да бъде наблюдавано внимателно за възможни нежелани ефекти.

Фертилитет

При проучванията върху животни не е открито въздействие върху фертилитета (вж. точка 5.3). Липсват клинични данни, потенциалният риск при хора не е известен.

Стирипентол оказва голямо влияние върху способността за шофиране и работа с машини, тъй като може да причини замайване и атаксия. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да не шофират или работят с машини, докато не натрупат достатъчно опит, за да преценят дали това се отразява неблагоприятно на техните способности (вж. точка 4.8).

Обобщение на профила на безопасност

Най-честите нежелани реакци от стирипентол са анорексия, загуба на тегло, безсъние, сънливост, атаксия, хипотония и дистония.

Таблица с нежелани реакции

Нежеланите реакции се представят най-често както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до <1/10), нечести (< 1/1 000 до ≥ 1/100), редки (≥ 1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (не може да бъде определена от наличните данни). При всяко групиране по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

* Даннитe за тромбоцитопения са получени от клинични изпитвания и постмаркетингов опит. Описание на избрани нежелани реакции

Много от горните нежелани реакции, често са в резултат на повишени плазмени нива на други антиконвулсанти (вж. точка 4.4 и 4.5) и могат да регресират при редукция на дозата на тези лекарствени продукти.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават за всякакви съмнения за нежелани реакции чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Няма данни за клинично предозиране. Лечението е поддържащо (симптоматични мерки в отделенията за интензивни грижи).