Casgevy 4-13 x 10^6 cells/ml - Dispersion for infusion

Фармакотерапевтична група: Други хематологични средства, други хематологични средства, ATC код: B06AX05

Механизъм на действие

Casgevy представлява клетъчна терапия, състояща се от автоложни CD34⁺ HSPC, ex vivo редактирани чрез технологията CRISPR/Cas9. Високо специфичната насочваща РНК дава възможност CRISPR/Cas9 да постигне прецизно разкъсване на двойната спирала на ДНК в свързващия участък на критичния транскрипционен фактор (GATA1) в еритроидно специфичния енхансер на гена BCL11A. В резултат от редактирането свързването на GATA1 се нарушава необратимо и експресията на BCL11A намалява. Намалената експресия на BCL11A води до увеличаване на експресията на γ-глобин и на производството на фетален хемоглобин (HbF) в еритроидните клетки, което е насочено към липсващия глобин при трансфузионно зависима β-таласемия (TDT) и аберантния глобин при сърповидно-клетъчна болест (SCD), които са подлежащите причини за заболяването. При пациенти с TDT се очаква производството на γ-глобин да коригира α-глобина до дисбаланс на не-α-глобин, като по този начин се намали неефективната еритропоеза и хемолиза и се увеличат нивата на общия хемоглобин. При пациенти с тежка SCD се очаква експресията на HbF да намали вътреклетъчната концентрация на HbS, като така се предотврати деформирането на червените кръвни клетки.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасността на Casgevy е оценена при пациенти юноши и възрастни пациенти с трансфузионно зависима β-таласемия (TDT) или сърповидно-клетъчна болест (SCD) в две открити проучвания с по едно рамо (проучване 111 и проучване 121) и едно дългосрочно проучване за проследяване (проучване 131).

Трансфузионно зависима β-таласемия

Проучване 111 е продължаващо, открито, многоцентрово проучване с едно рамо за оценка на безопасността и ефикасността на Casgevy при възрастни пациенти и пациенти юноши с трансфузионно зависима β-таласемия. След завършване на 24 месеца проследяване в проучване 111 пациенти са поканени да се включат в проучване 131 – продължаващо, дългосрочно проучване за безопасност и ефикасност.

Пациентите са подходящи за включване в проучването, ако имат анамнеза за необходимост от най-малко 100 ml/kg/година или 10 единици/година трансфузии на RBC в 2-те години преди включването. Необходимо е също пациентите да имат скор за функционален статус по Lansky или Karnofsky ≥ 80%.

Пациентите са изключени от проучването, ако имат наличен подходящ роднина донор на HSC със съвместимост по отношение на HLA. Пациентите със силно повишено желязо в сърцето (т.е. пациентите със сърдечен T2* по-малко от 10 msec при ядрено-магнитен резонанс [ЯМР]) или напреднало заболяване на черния дроб са изключени от проучването. На всички пациенти е извършен ЯМР на черния дроб. На пациентите с резултати от ЯМР, демонстриращи

съдържание на желязо в черния дроб ≥ 15 mg/g, е извършена биопсия на черния дроб за допълнителна оценка. Пациентите с биопсия на черния дроб, демонстрираща мостова фиброза или цироза, са изключени.

От 59-те пациенти, които започват мобилизация в проучване 111, 3 пациенти (5,1%) прекратяват участието си преди инфузията на Casgevy, всички поради оттеглено съгласие.

Основните демографски характеристики и характеристиките на изходно ниво са дадени в Таблица 5 за (1) всички пациенти, включени в проучване 111, и (2) всички пациенти с инфузия на Casgevy в проучване 111.

Таблица 5: Проучване 111 – демографски характеристики и характеристики на изходно ниво

§ N представлява общия брой включени пациенти, подписали информирано съгласие.

† Междинен анализ, извършен на базата на данни, заключени през април 2023 г., с 54 пациенти, на които е приложен

Casgevy, и 2 пациенти, които очакват инфузия на Casgevy.

^‡ Ниско до липсващо производство на ендогенен β-глобин (β⁰/β⁰, β⁰/IVS-I-110 и IVS-I-110/IVS-I-110).

Мобилизация и афереза

За да се поддържа концентрацията на общия Hb ≥ 11 g/dl на пациентите са извършени трансфузии на RBC преди мобилизацията и аферезата, като те продължават да получават трансфузии до започване на миелоаблативното кондициониране.

За да се мобилизират стволови клетки за афереза, на пациентите в проучване 111 е приложен гранулоцит-колониостимулиращ фактор (G-CSF). На пациентите със слезка е приложена планирана доза 5 µg/kg G-CSF приблизително на всеки 12 часа чрез интравенозна или подкожна инжекция за 5 до 6 дни. На пациентите със спленектомия е приложена планирана доза 5 µg/kg G-CSF веднъж дневно за 5 до 6 дни. Дозата е повишавана на всеки 12 часа при пациентите със спленектомия, ако няма повишение на броя на белите кръвни клетки (white blood cell, WBC) или на CD34⁺ в периферната кръв. След 4 дни приложение на G-CSF всички пациенти получават планирана доза плериксафор 0,24 mg/kg, прилагана чрез подкожна инжекция приблизително 4 до 6 часа преди всяка планирана афереза. Аферезата е извършена за максимум 3 последователни дни, за да се постигне таргетното събиране на клетки за производство, както и немодифицирани спасителни CD34⁺ клетки. Средният брой (SD) и медианата (мин, макс) на броя цикли на мобилизация и афереза, необходими за производството на Casgevy и за събирането на спасителни CD34⁺ клетки, е съответно 1,3 (0,7) и 1 (1; 4).

Кондициониране

Всички пациенти получават пълно миелоаблативно кондициониране с бусулфан преди лечението с Casgevy. Бусулфан е приложен в продължение на 4 последователни дни интравенозно чрез централен венозен катетър при планирана начална доза 3,2 mg/kg/ден веднъж дневно или 0,8 mg/kg на всеки 6 часа. Плазмените нива на бусулфан са измервани чрез серийно вземане на кръвни проби, като дозата се коригира, за да се поддържа експозицията в таргетния диапазон. При приложение веднъж дневно четиридневната таргетна кумулативна експозиция на бусулфан е 82 mg*h/l (диапазон: 74 до 90 mg*h/l), съответстваща на AUC0-24h 5000 μM*мин (диапазон: 4500 до 5500 μM*мин). За приложение на всеки 6 часа четиридневната таргетна кумулативна експозиция на бусулфан е 74 mg*h/l (диапазон: 59 до 89 mg*h/l), съответстваща на AUC0-6h 1125 μM*мин (диапазон: 900 до 1350 μM*мин).

Всички пациенти получават профилактика на гърчове със средства, различни от фенитоин, преди началото на кондиционирането с бусулфан. Фенитоин не се използва за профилактика на гърчове, тъй като индуцира цитохром P-450 и това води до повишен клирънс на бусулфан.

Проведена е профилактика на венооклузивна болест (VOD) на черния дроб/синдром на синусоидална обструкция на черния дроб в съответствие с институционалните насоки.

Приложение на Casgevy

На пациентите е приложен Casgevy с медиана (мин, макс) на дозата

8,0 (3,0; 19,7) × 10⁶ CD34⁺ клетки/kg чрез интравенозна инфузия. На всички пациенти е приложен антихистамин и антипиретик преди инфузията на Casgevy.

След приложението на Casgevy

G-CSF не се препоръчва в рамките на първите 21 дни след инфузията на Casgevy. Тъй като Casgevy е автоложна терапия, не са необходими имуносупресивни средства след първоначалното миелоаблативно кондициониране.

Резултати за ефикасност – β-таласемия

Проведен е междинен анализ (interim analysis, IA) при 42 пациенти, на които е приложен Casgevy и които са подходящи за анализ за първична ефикасност. Групата за първична ефикасност (primary efficacy set, PES) е дефинирана като всички участници, които са проследени в продължение на най-малко 16 месеца след инфузията на Casgevy. По времето на междинния анализ са включени 59 пациенти и на 54 пациенти е приложен Casgevy. Медианата (мин, макс) на общата продължителност на проследяването е 22,8 (2,1; 51,1) месеца от момента на инфузията на Casgevy.

Ефикасността на Casgevy е оценена на базата на оценката на пациенти с най-малко 16 месеца проследяване. Първичната крайна точка е делът на пациентите, постигащи независимост от трансфузия за 12 последователни месеца (TI12), дефинирана като поддържане на претеглена средна стойност на Hb ≥ 9 g/dl без трансфузии на RBC за най-малко 12 последователни месеца по всяко време в рамките на първите 24 месеца след инфузията на Casgevy в проучване 111, оценена с начало 60 дни след последната трансфузия на RBC за поддържане след трансплантацията или контрол на заболяването TDT.

Данните за ефикасност са дадени в Таблица 6 и Таблица 7. Таблица 6 показва първичната крайна точка за (1) всички пациенти, включени в проучване 111, и (2) всички пациенти, на които е приложена инфузия на Casgevy в проучване 111. Таблица 7 показва вторичните крайни точки за пациенти, на които е приложена инфузия на Casgevy в проучване 111.

Таблица 6: Първичен резултат за ефикасност при пациенти с TDT

* Междинен анализ, извършен на базата на данни, заключени през април 2023 г.

† N представлява общия брой включени пациенти, подписали информирано съгласие, и изключва пациентите, чакащи да получат Casgevy по времето на анализа, или пациентите, които все още не са оценяеми за първична крайна точка за ефикасност.

‡ N представлява общия брой пациенти в групата за първична ефикасност (PES), подгрупа на цялата анализирана група (full analysis set, FAS). PES е дефинирана като всички участници, на които е приложена инфузия Casgevy и които са проследени за най-малко 16 месеца след инфузията на Casgevy. Пациентите, които имат по-малко от

16 месеца проследяване поради смърт или спиране поради свързани с Casgevy нежелани събития или непрекъснато получават RBC трансфузии за повече от 12 месеца след инфузията на Casgevy, също са включени в тази група.

§ TI12 е дефиниран като запазване на претегления среден Hb ≥ 9 g/dl без RBC трансфузии за най-малко

12 последователни месеца по всяко време след инфузията на Casgevy. Оценката на TI12 започва 60 дни след последната трансфузия на RBC за поддържане след трансплантацията или контрол на заболяването TDT.

Таблица 7: Вторични резултати за ефикасност при пациенти с TDT

* Междинен анализ, извършен на базата на данни, заключени през април 2023 г.

† N представлява общия брой пациенти в групата за първична ефикасност (PES), подгрупа на цялата анализирана група (full analysis set, FAS). PES е дефинирана като всички участници, на които е приложена инфузия с Casgevy и които са проследени за най-малко 16 месеца след инфузията на Casgevy. Участниците, които имат по-малко от

16 месеца проследяване поради смърт или спиране поради свързани с Casgevy нежелани събития или непрекъснато получават RBC трансфузии за повече от 12 месеца след инфузията на Casgevy, също са включени в тази група.

SD: Стандартно отклонение

Всички пациенти, които постигат TI12, остават независими от трансфузия с медиана (мин, макс) на продължителността на независимост от трансфузия 22,3 (13,5; 48,1) месеца и претеглени средни нива на общ Hb (средна стойност [SD] 13,2 [1,4] g/dl) в границите на нормата. Медианата (мин, макс) на времето до последната трансфузия на RBC за пациенти, които постигат TI12, е 28 (11; 91) дни след инфузията на Casgevy. Трима пациенти не постигат TI12. Тези пациенти имат намаление на честотата на трансфузии на RBC във времето, след което спират да получават трансфузии между 12,2 и 21,6 месеца след инфузията на Casgevy, в съответствие с общо взето по-бавно хематопоетично възстановяване.

Нивата на общия Hb (g/dl) и HbF (g/dl) във времето са дадени на Фигура 1 за всички пациенти, на които е приложен Casgevy за лечение на β-таласемия.

Месеци след инфузията

Хемоглобин (g/dl)

Фигура 1: Средни нива на общ Hb (g/dl) и HbF (g/dl) във времето при пациенти с TDT

Средните стойности са отбелязани върху линията, средната стойност +стандартната грешка (Standard Error, SE) и средните SE стойности са отбелязани като чертички за всяко посещение. Броят пациенти със стойности, налични при съответните визити, е показан под фигурата.

Повишенията на средните (SD) нива на общ Hb и HbF се наблюдават още през месец 3 след инфузията на Casgevy и продължават да се повишават съответно до 12,2 (2,0) g/dl и

10,9 (2,7) g/dl на месец 6. След месец 6 нивата на общ Hb и HbF се запазват по-нататък, като HbF съставлява ≥ 88% от общия Hb.

Всички пациенти, които постигат TI12 в проучване 111 (n=39), имат претеглени средни нива на общ Hb в границите на нормата (28/39 пациенти, 71,8%) или близо до границите на нормата(11/39 пациенти, 28,2%). Пациентите с близо до претеглени средни общи нива на Hb в границите на нормата включват 6 мъже и 5 жени с претеглени средни общи нива на Hb в рамките съответно на < 0,1 до 0,7 g/dl и < 0,4 до 1,4 g/dl от референтния праг на СЗО в зависимост от възрастта и пола.

Анализите на подгрупите за оценка на ефектите в подгрупите по възраст, пол, расова принадлежност или генотип върху свързаните с трансфузията крайни точки и хематологичните параметри не предполагат различия поради тези фактори.

Сърповидно-клетъчна болест

Проучване 121 е продължаващо, открито, многоцентрово проучване с едно рамо за оценка на безопасността и ефикасността на Casgevy при възрастни пациенти и пациенти юноши с тежка сърповидно-клетъчна болест. След завършване на 24 месеца проследяване в проучване 121 пациентите са поканени да се включат в проучване 131 – продължаващо, дългосрочно проучване за безопасност и ефикасност.

Пациентите са подходящи за проучването, ако имат анамнеза за най-малко 2 тежки събития на вазооклузивна криза (VOC) на година през 2-те години преди скрининга, които се дефинират като:

• Епизод на остра болка, налагаща посещение в медицинско заведение и приложение на лекарства против болка (опиоиди или интравенозни нестероидни противовъзпалителни средства [НСПВС]) или трансфузии на RBC

• Остър гръден синдром

• Приапизъм, продължаващ > 2 часа и налагащ посещение в медицинско заведение

• Секвестрация на слезката.

Пациенти с генотипи Hb^S/S, Hb^S/β0 и Hb^S/β+ са подходящи за включване. От пациентите се изисква също да имат скор за функционален статус по Lansky или Karnofsky ≥ 80%.

Пациентите са изключени от проучването, ако имат наличен подходящ роднина донор на HSC със съвместимост по отношение на HLA. Пациентите са изключени, ако имат напреднало заболяване на черния дроб, анамнеза за нелекувана болест на Moyamoya или наличие на болест на Moyamoya, които по мнение на изследователя поставят пациента в риск от кървене.

Необходимо е пациентите на възраст от 12 до 16 години да имат нормален транскраниален доплер (transcranial doppler, TCD), а пациентите на възраст от 12 до 18 години са изключени, ако имат анамнеза за отклонения при TCD в средната церебрална артерия и вътрешната каротидна артерия.

От 58-те пациенти, които започват мобилизация в проучване 121, 11 пациенти (19,0%) прекратяват участието си след започване на мобилизация и афереза и преди приложението на Casgevy. Шестима пациенти (10,3%) не постигат минималната доза. Петима пациенти (8,6%) прекратяват участието си поради неспазване на условията, оттегляне на съгласието или защото вече не отговарят на изискванията за допустимост.

Основните демографски характеристики и характеристиките на изходното ниво са дадени в Таблица 8 по-долу за (1) всички пациенти, включени в проучване 121, и (2) всички пациенти, на които е приложена инфузия Casgevy в проучване 121.

Таблица 8: Проучване 121 – демографски характеристики и характеристики на изходно ниво

* N представлява общия брой включени пациенти, подписали информирано съгласие.

† Междинен анализ, извършен на базата на данни, заключени през април 2023 г., при 43 пациенти, на които е приложен Casgevy, и 4 пациенти, които очакват инфузия на Casgevy.

‡ Липсват данни за пациенти с други генотипи.

Мобилизация и афереза

На пациентите е извършен обмен на червени кръвни клетки или са приложени обикновени трансфузии за минимум 8 седмици преди планираното начало на мобилизацията и те продължават да получават трансфузии или обмен на червени кръвни клетки до започване на миелоаблативното кондициониране. Нивата на HbS се запазват < 30% от общия Hb, като общата концентрация на Hb се поддържа на ≤ 11 g/dl.

За да се мобилизират стволови клетки за афереза, на пациентите в проучване 121 е приложен плериксафор в планирана доза 0,24 mg/kg чрез подкожна инжекция приблизително 2 до 3 часа преди всяка планирана афереза. На пациентите е извършена афереза за максимум

3 последователни дни, за да се съберат клетки за производство и за немодифицирани спасителни CD34⁺ клетки. Медианата (мин, макс) и средният брой (SD) цикли на мобилизация и афереза, необходими за производството на Casgevy и събирането на спасителни

CD34⁺ клетки, са съответно 2 (1, 6) и 2,21 (1,30).

Кондициониране

Всички пациенти получават пълно миелоаблативно кондициониране с бусулфан преди да получат Casgevy. Бусулфан е приложен в продължение на 4 последователни дни интравенозно (i.v.) чрез централен венозен катетър при планирана начална доза 3,2 mg/kg/ден веднъж дневно или 0,8 mg/kg на всеки 6 часа. Плазмените нива на бусулфан са измервани чрез серийно вземане на кръвни проби, като дозата се коригира, за да се поддържа експозицията в таргетния диапазон. При приложение веднъж дневно четиридневната таргетна кумулативна експозиция на бусулфан е 82 mg*h/l (диапазон 74 до 90 mg*h/l), съответстваща на AUC0-24h 5000 μM*мин (диапазон: 4500 до 5500 μM*мин). За приложение на всеки 6 часа четиридневната таргетна

кумулативна експозиция на бусулфан е 74 mg*h/l (диапазон 59 до 89 mg*h/l), съответстваща на AUC0-6h 1125 μM*мин (диапазон: 900 до 1350 μM*мин).

Всички пациенти получават профилактика на гърчове със средства, различни от фенитоин, преди началото на кондиционирането с бусулфан. Фенитоин не се използва за профилактика на гърчове, тъй като индуцира цитохром P450 и това води до повишен клирънс на бусулфан.

Проведена е профилактика на венооклузивна болест (VOD) на черния дроб/синдром на синусоидална обструкция на черния дроб в съответствие с регионалните и институционалните насоки.

Приложение на Casgevy

На пациентите е приложен Casgevy с медиана (мин, макс) на дозата

4,0 (2,9 до 14.4) × 10⁶ CD34⁺ клетки/kg чрез интравенозна инфузия. На всички пациенти е приложен антихистамин и антипиретик преди инфузията на Casgevy.

След приложението на Casgevy

G-CSF не се препоръчва в рамките на първите 21 дни след инфузията на Casgevy. Тъй като Casgevy е автоложна терапия, не са необходими имуносупресивни средства след първоначалното миелоаблативно кондициониране.

Резултати за ефикасност – сърповидно-клетъчна болест

Проведен е междинен анализ с 29 пациенти, на които е приложен Casgevy и които са подходящи за анализ на първичната ефикасност. Групата за първична ефикасност (PES) е дефинирана като всички пациенти, които са проследени в продължение на най-малко 16 месеца след инфузията на Casgevy. По времето на междинния анализ са включени 63 пациенти и на

43 пациенти е приложен Casgevy. Медианата (мин, макс) на общата продължителност на проследяването е 17,5 (1,2; 46.2) месеца от момента на инфузията на Casgevy.

Ефикасността на Casgevy е оценена на базата на оценката на пациенти с най-малко 16 месеца проследяване. Първичната крайна точка е делът на пациентите, които не получават тежка VOC за най-малко 12 последователни месеца по всяко време в рамките на първите 24 месеца след инфузията на Casgevy в проучване 121 (VF12, първична крайна точка за ефикасност). За тази крайна точка тежка VOC се дефинира или като (а) епизод на остра болка, налагащо посещение в медицинско заведение и приложение на лекарства против болка (опиоиди или интравенозни нестероидни противовъзпалителни средства [НСПВС]) или трансфузии на RBC), (б) остър гръден синдром, (в) приапизъм, продължаващ > 2 часа и налагащ посещение в медицинско заведение или (г) секвестрация на слезката. Делът на пациентите, които нямат нужда от хоспитализация поради тежка VOC за най-малко 12 последователни месеца (HF12, основна вторична крайна точка) също е оценен. Оценката на VF12 и HF12 започва 60 дни след последната трансфузия на RBC за поддържане след трансплантацията или контрол на SCD.

Данните за ефикасност са дадени в Таблица 9 и Таблица 10. Таблица 9 показва първичната крайна точка за (1) всички пациенти, включени в проучване 121, и (2) всички пациенти, на които е приложена инфузия с Casgevy в проучване 121. Таблица 10 показва вторичните крайни точки за всички пациенти, на които е приложена инфузия с Casgevy в проучване 121.

Таблица 9: Първични резултати за ефикасност при пациенти със SCD

* Междинен анализ, извършен на базата на данни, заключени през април 2023 г.

† N представлява общия брой включени пациенти, подписали информирано съгласие, и изключва пациентите, чакащи да получат Casgevy по времето на анализа, или пациентите, които са получили доза, но все още не са оценяеми за първична крайна точка за ефикасност.

‡ N представлява общия брой пациенти в групата за първична ефикасност (PES), подгрупа на цялата анализирана група (full analysis set, FAS). PES е дефинирана като всички участници, на които е приложена инфузия с Casgevy и които са проследени за най-малко 16 месеца след инфузията на Casgevy. Участниците, които имат по-малко от

16 месеца проследяване поради смърт или спиране поради свързани с Casgevy нежелани събития или непрекъснато получават RBC трансфузии за повече от 12 месеца след инфузията на Casgevy, също са включени в тази група.

§ VF12 е дефиниран като липса на тежки VOC най-малко 12 последователни месеца след инфузията на Casgevy. Оценката на VF12 започва 60 дни след последната трансфузия на RBC за поддържане след трансплантацията или контрол на SCD.

Таблица 10: Вторични резултати за ефикасност при пациенти със SCD

* Междинен анализ, извършен на базата на данни, заключени през април 2023 г.

† N представлява общия брой пациенти в групата за първична ефикасност (PES), подгрупа на цялата анализирана група (full analysis set, FAS). PES е дефинирана като всички пациенти, на които е направена инфузия с Casgevy и които са проследени за най-малко 16 месеца след инфузията на Casgevy. Участниците, които имат по-малко от

16 месеца проследяване поради смърт или спиране поради свързани с Casgevy нежелани събития, или непрекъснато получават RBC трансфузии за повече от 12 месеца след инфузията на Casgevy, също са включени в тази група.

‡ HF12 е дефиниран като: липса на свързани с тежки VOC хоспитализации в болнично заведение, поддържан за най- малко 12 месеца след инфузията на Casgevy. Оценката на HF12 започва 60 дни след последната трансфузия на RBC за поддържане след трансплантацията или контрол на SCD.

Нивата на общ Hb (g/dl) и HbF (g/dl) във времето са дадени на Фигура 2 за всички пациенти, на които е приложен Casgevy за лечение на сърповидно-клетъчна болест.

Месеци след инфузията

Хемоглобин (g/dl)

Фигура 2: Средни нива на общ Hb (g/dl) и HbF (g/dl) във времето при пациенти със SCD

Средните стойности са отбелязани върху линията, средните +SE и средните -SE стойности са отбелязани като чертички за всяко посещение. Броят пациенти със стойности, налични при съответните визити, е показан под фигурата.

Повишенията на средните (SD) нива на общ Hb се наблюдават още през месец 3 след инфузията на Casgevy и продължават да се повишават до 12,5 (1,8) g/dl на месец 6 и след това се запазват.

Средният (SD) дял от Hb, съставен от HbF, е 43,2% (7,6%) на месец 6 и се запазва след това.

В съответствие с повишението на нивата на HbF за всички пациенти, които са получили доза, средният (SD) дял на циркулиращите еритроцити, експресиращи HbF (F-клетки) на месец 3, е 70,4% (14,0%) и продължава да се увеличава с времето до 93,9% (12,6%) на месец 6, а след това нивата остават стабилни, което показва устойчиво поддържана панцелуларна експресия на HbF.

Анализите на подгрупите за оценка на ефектите в подгрупите по възраст, пол, расова принадлежност или генотип върху свързаните с VOC крайни точки и хематологичните параметри не предполагат различия поради тези фактори.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Casgevy в една или повече подгрупи на педиатричната популация при

β-таласемия и сърповидно-клетъчна болест (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие“. Това означава, че за този лекарствен продукт се очакват допълнителни данни. Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.

Casgevy е лекарствен продукт за автоложна клетъчна терапия, състоящ се от CD34⁺ клетки, които са редактирани ex vivo чрез технологията CRISPR/Cas9. Естеството на Casgevy е такова, че конвенционалните фармакокинетични проучвания за абсорбция, разпределение, метаболизъм и елиминиране са неприложими.

CryoStor CS5 (съдържа диметилсулфоксид и декстран 40)

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

2 години при ≤ -135 °C. След размразяване

20 минути на стайна температура (20 °C – 25 °C).

Casgevy трябва да се съхранява и транспортира в парната фаза на течен азот при ≤ -135 °C и да остане замразен, докато пациентът бъде готов за лечението, за да се гарантира наличието на жизнеспособни клетки за приложение на пациента.

Размразеният лекарствен продукт не трябва да се замразява повторно.

За условията на съхранение след размразяване на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

Casgevy се доставя в криофлакони, направени от цикличен олефинов съполимер. Всеки флакон съдържа 1,5 ml до 20 ml Casgevy.

Флаконите са опаковани в картонена кутия. Всяка картонена кутия може да съдържа до 9 флакона. Крайната вторична опаковка съдържа различен брой флакони в зависимост от конкретната необходима за пациента доза.

Casgevy се изпраща от мястото на производство до складовото помещение на лечебния център в транспортен криоконтейнер. Един криоконтейнер може да съдържа множество картонени опаковки, които може да съдържат множество флакони, всички предназначени за един и същ пациент.

Предпазни мерки преди работа със или приложение на лекарствения продукт

Не вземайте проба от лекарствения продукт, недейте да му въздействате или да го облъчвате. Облъчването би могло да доведе до инактивиране на продукта.

Този лекарствен продукт съдържа човешки кръвни клетки. Медицинските специалисти, които работят с Casgevy, трябва да вземат подходящи предпазни мерки (да носят ръкавици, защитно облекло и предпазни очила), за да се избегне потенциално предаване на инфекциозни заболявания.

Получаване и съхранение на Casgevy

• Casgevy се изпраща в лечебния център замразен в парната фаза на течен азот.

• Потвърдете данните на пациента върху етикета(ите) на продукта и Информационния лист на партидата (LIS).

• Съхранявайте в парната фаза на течен азот при ≤ -135 °C, до готовност за размразяване и приложение.

  Приготвяне преди приложение

  Подготовка за инфузията

• Координирайте времето за размразяване на Casgevy и инфузията. Потвърдете времето за инфузията предварително и определете началния час за размразяване, така че Casgevy да е на разположение за инфузията, когато пациента е готов, тъй като Casgevy трябва да се приложи в рамките на 20 минути след размразяване на флакона. Размразявайте и вливайте съдържанието на флаконите един по един.

• Преди размразяване потвърдете дали самоличността на пациента отговаря на информацията за пациента върху флакон(ите) с Casgevy. Не изваждайте флаконите с Casgevy от криоконтейнера, ако информацията върху конкретния етикет за пациента не съответства на пациента, за когото е предназначен продукта.

• Една доза Casgevy може да се съдържа в един или повече криоконсервирани специфични за пациента флакони. Проверете дали са налице всички флакони и потвърдете дали всеки флакон е в срок на годност, като използвате придружаващия Информационен лист на партидата (LIS).

• Огледайте флакона(ите) за евентуални счупвания или спуквания преди размразяване. Ако даден флакон е повреден, не вливайте съдържанието му.

• Съберете всичко необходимо за размразяването и изтеглете продукта от флакона(ите). С изключение на водната баня всичко останало е за еднократна употреба. Съберете всичко необходимо за всеки флакон, който ще бъде приложен:

  • Водна баня

  • Спиртни тампони

  • Адаптер на флакона (позволяващ изтегляне без помощта на игла)

  • Филтър от неръждаема стомана 18 микрона

  • Спринцовка 30 ml луер лок

  • Натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор (5 до 10 ml необходими за всеки флакон)

  • Спринцовка 10 ml луер лок за промиване с инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%).

    Размразяване на флаконите Casgevy

• Когато дозата се състои от множество флакони, размразете и приложете флаконите един по един. Докато размразявате един флакон, останалите флакони трябва да останат на крио- съхранение при ≤ -135 °C.

• Размразете всеки флакон при 37 °C на водна баня. Уверете се, че температурата на водната баня не надвишава 40 °C.

• Размразете всеки флакон, като го държите за гърлото и внимателно го завъртате по посока на часовниковата стрелка и обратно. Това може да отнеме от 10 до 15 минути.

• Не оставяйте флакона без наблюдение по време на размразяването.

• Размразяването е завършило, когато повече не се забелязват ледени кристали във флакона.

• Извадете флакона от водната баня веднага, щом се размрази.

• Размразеният продукт трябва да изглежда като полупрозрачна клетъчна дисперсия без чужди частички.

• Влейте в рамките на 20 минути след размразяването.

• Размразеният лекарствен продукт не трябва да се замразява повторно.

  Приложение на Casgevy

  Casgevy е само за автоложна употреба. Самоличността на пациента трябва да съвпада с идентификаторите на пациента върху флакона(ите) Casgevy. Не вливайте Casgevy, ако информацията върху специфичния за пациента етикет не съвпада с пациента, за когото е предназначен продукта.

  Дозата за даден пациент може да се състои от множество флакони. Трябва да се приложат всички флакони. Трябва да се влее целият обем от всеки флакон. Ако са доставени повече от един флакони, приложете изцяло всеки флакон, преди да преминете към размразяване и вливане на следващия флакон.

  Поставяне на адаптера и филтъра на флакона

• Отстранете отделящата се пластинка от капачката на флакона; почистете разделителната преграда със спиртен тампон.

• Отстранете капачката върху шипа на адаптера.

• С палеца и показалеца на двете ръце натиснете адаптера навътре в разделителната преграда на флакона, като прилагате еднакъв натиск, докато се чуе еднократно изпукване.

• Изтеглете нагоре адаптера, докато почувствате, че се заключва.

• Прикрепете филтъра към адаптера на флакона.

  Изтегляне на Casgevy от флакона

• Прикрепете празна спринцовка от 30 ml към филтъра.

• Изтеглете целия обем на продукта във флакона.

• Отстранете напълнената с продукта спринцовка от филтъра и я оставете настрани.

• Изтеглете 5 – 10 ml инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) в празната спринцовка от 10 ml.

• Прикрепете напълнената с разтвор на натриев хлорид спринцовка към филтъра.

• Инжектирайте разтвора на натриев хлорид във флакона Casgevy и отстранете празната спринцовка от филтъра. Изхвърлете празната спринцовка.

• Прикрепете пълната с продукта спринцовка към филтъра.

• Изтеглете съдържанието на флакона в спринцовката с продукта, след което отстранете спринцовката от филтъра.

• Опционалният идентифициращ продукта/пациента етикет може да бъде отлепен от Информационния лист на партидата (LIS) и залепен върху спринцовката.

  Приложение на Casgevy чрез централен венозен катетър

• Casgevy трябва да се приложи в рамките на 20 минути след размразяване на продукта.

• Двама души трябва да потвърдят и проверят самоличността на пациента край болничното му легло преди инфузията на всеки флакон(и).

• Casgevy се прилага като интравенозен болус (интравенозно струйно).

• Общият обем Casgevy, приложен в рамките на един час, не трябва да надвишава 2,6 ml/kg.

• Не използвайте вграден филтър, когато вливате Casgevy.

• След приложението на всеки флакон Casgevy промийте венозната линия с инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%).

  Повторете изброените по-горе стъпки за всички оставащи флакони.

  След приложението на Casgevy

• Наблюдавайте жизнените показатели на всеки 30 минути от момента на вливането на първия флакон Casgevy до 2 часа след вливане на последния флакон Casgevy.

• След инфузията на Casgevy трябва да се следват стандартните процедури за грижи за пациента след трансплантация на HSC.

• Облъчвайте всички кръвни продукти, необходими в рамките на първите 3 месеца след инфузията на Casgevy.

• Пациентите не трябва да даряват кръв, органи, тъкани или клетки по което и да е време в бъдещето.

  Мерки, които трябва да се предприемат при случайна експозиция

  При случайна експозиция трябва да се спазват местните указания за работа с материали от човешки произход. Работните повърхности и материалите, които потенциално са били в контакт с Casgevy, трябва да се деконтаминират с подходящ дезинфектант.

  Предпазни мерки, които трябва да бъдат взети при изхвърляне на лекарствения продукт

  Неизползваният лекарствен продукт и всички материали, които са били в контакт с Casgevy (твърди и течни отпадъци), трябва да се обработват и изхвърлят като потенциално инфекциозни отпадъци в съответствие с местните указания за работа с материали от човешки произход.