Inovelon 200 mg - Film-coated tablet

Inovelon е показан като допълнителна терапия за лечението на гърчове, свързани със синдрома на Lennox-Gastaut при пациенти на възраст 1 и повече години.

Лечението с руфинамид трябва да се започне от лекар специалист, педиатър или невролог, с опит в лечението на епилепсия.

Inovelon перорална суспензия и Inovelon филмирани таблетки могат да бъдат взаимозаменяеми при равни дози. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани в периода на смяна

Дозировка

Употреба при деца на възраст от 1 година до под 4 години

Пациенти, които не получават валпроат:

Лечението трябва да започне с доза 10 mg/kg/ден, която се прилага разделена на две равни части през интервал приблизително 12 часа. В зависимост от клиничния отговор и поносимостта, дозата може да се увеличава с до 10 mg/kg/ден на всеки трети ден до достигане на таргетната доза 45 mg/kg/ден, която се прилага разделена на две равни части през интервал приблизително 12 часа. При тази популация пациенти максималната препоръчителна доза

е 45 mg/kg/ден.

Пациенти, които получават валпроат:

Тъй като валпроат значително намалява клирънса на руфинамид, при пациенти, които приемат едновременно валпроат, се препоръчва максималната доза Inovelon да е по-ниска. Лечението трябва да започне с доза 10 mg/kg/ден, която се прилага разделена на две равни части през интервал приблизително 12 часа. В зависимост от клиничния отговор и поносимостта, дозата може да се увеличава до 10 mg/kg/ден на всеки трети ден до достигане на таргетната

доза 30 mg/kg/ден, която се прилага разделена на две равни части през интервал приблизително 12 часа. При тази популация пациенти максималната препоръчителна доза е 30 mg/kg/ден.

Ако не е възможно да се постигне изчислената препоръчителна доза Inovelon, трябва да се прилага доза, която е най-близка до цяла таблетка от 100 mg.

Употреба при деца на възраст 4 или повече години и под 30 kg

Пациенти < 30 kg, които не получават валпроат:

Лечението трябва да се започне с дневна доза 200 mg. В зависимост от клиничния отговор и поносимостта, дозата може да се увеличава постепенно с по 200 mg/ден на всеки три дни, до максималната препоръчвана доза от 1 000 mg/ден.

Дозите до 3 600 mg/ден са проучени при ограничен брой пациенти.

Пациенти < 30 kg, които получават също и валпроат:

Тъй като валпроат значително намалява клирънса на руфинамид, когато се прилага едновременно с валпроат при пациенти < 30 kg, се препоръчва по-ниска максимална доза Inovelon. Лечението трябва да се започне с дневна доза от 200 mg. В зависимост от клиничния отговор и поносимостта, след най-малко 2 дни дозата може да се увеличи с 200 mg/ден, до максималната препоръчвана доза от 600 mg/ден.

Употреба при възрастни, юноши и деца на 4 години или повече с тегло 30 kg или повече

Пациенти > 30 kg, които не получават валпроат:

Лечението трябва да се започне с дневна доза от 400 mg. В зависимост от клиничния отговор и поносимостта, дозата може да се увеличава постепенно с по 400 mg/ден през ден, до максималната препоръчвана доза, както е посочено в таблицата по-долу.

Дозите до 4 000 mg/ден (в диапазона 30 -– 50 kg) или 4 800 mg/ден (над 50 kg) са проучени при ограничен брой пациенти.

Пациенти > 30 kg, които получават също и валпроат:

Лечението трябва да се започне с дневна доза 400 mg. В зависимост от клиничния отговор и поносимостта, дозата може да се увеличава на стъпки по 400 mg/ден през ден, до максималната препоръчителна доза, както е посочено в таблицата по-долу.

Старческа възраст

Има ограничена информация за употребата на руфинамид при пациенти в старческа възраст. Тъй като фармакокинетиката на руфинамид не се променя при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2), не е необходимо коригиране на дозата при пациенти над 65-годишна възраст.

Бъбречно увреждане

Едно проучване при пациенти с тежко бъбречно увреждане показва, че не е необходимо коригиране на дозата при тези пациенти (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Употребата при пациенти с чернодробно увреждане не е проучвана. Препоръчва се повишено внимание и предпазливо титриране на дозата при лечение на пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане. Не се препоръчва употреба при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Прекратяване на руфинамид

Когато лечението с руфинамид трябва да се прекрати, това трябва да стане постепенно. При клинични проучвания прекратяването на руфинамид е ставало чрез намаляване на дозата с приблизително 25% на всеки два дни (вж. точка 4.4).

В случай че бъдат пропуснати една или повече дози е необходима индивидуализирана клинична преценка.

Неконтролираните открити проучвания предполагат трайна дългосрочна ефикасност, въпреки че нито едно контролирано проучване не е провеждано за по-дълъг период от три месеца.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на руфинамид при новородени или кърмачета и малки деца под 1-годишна възраст не е установена. Липсват данни (вж. точка 5.2).

Начин на приложение

Руфинамид е предназначен за перорално приложение.

Таблетките трябва да се приемат сутрин и вечер с вода, като дневната доза е разделена на две равни части.

Inovelon трябва да се приема с храна (вж. точка 5.2). Ако пациентът има затруднения с преглъщането, таблетките могат да се натрошат и да се приемат с половин чаша вода. Като алтернатива използвайте делителната черта, за да разделите таблетката на две равни половини.

Свръхчувствителност към активното вещество, производни на триазол или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Статус епилептикус

В проучванията по време на клиничната разработка са наблюдавани случаи на статус епилептикус при лечение с руфинамид, докато при плацебо не са забелязани подобни случаи. Тези събития водят до прекратяването на приема на руфинамид в 20% от случаите. Ако пациентите развият нови видове гърчове и/или имат повишена честота на статус епилептикус, различена от изходното състояние на пациента, тогава трябва да се прецени отново какво е съотношението полза/риск при тази терапия.

Спиране на руфинамид

Руфинамид трябва да се спира постепенно, за да се намали вероятността от гърчове при спирането. При клиничните проучвания спирането се е извършвало, като се е намалявала дозата с приблизително 25% на всеки два дни. Няма достатъчни данни за спирането на съпътстващите антиепилептични лекарствени продукти, след като с добавянето на руфинамид е постигнат контрол на гърчовете.

Реакции на централната нервна система

Лечението с руфинамид се свързва със замаяност, сомнолентност, атаксия и нарушения на походката, които могат да увеличат честотата на случайни падания в тази популация (вж. точка 4.8). Пациентите и грижещите се за тях трябва да бъдат с повишено внимание, докато се запознаят с потенциалните ефекти на този лекарствен продукт.

Реакции на свръхчувствителност

Възникнал е сериозен синдром на свръхчувствителност към антиепилептични лекарствени продукти, включително DRESS синдром (лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми) и синдром на Stevens-Johnson, свързани с терапия с руфинамид. Признаците и симптомите на това нарушение са разнообразни, обаче пациентите обикновено, макар и не единствено, са имали фебрилитет и обрив, свързвани с участие на други органи и системи. Други свързани прояви включват лимфаденопатия, отклонения в чернодробните функционални показатели и хематурия. Тъй като нарушението има различна проява, могат да възникнат неотбелязани тук признаци и симптоми в други органи и системи. Синдромът на свръхчувствителност към антиепилептични средства (АЕС) възниква в близка времева връзка със започването на терапията с руфинамид и в педиатричната популация. Ако се подозира такава реакция, руфинамид трябва да се прекрати и да се започне алтернативно лечение.

Всички пациенти, които получат обрив, докато приемат руфинамид, трябва внимателно да се проследяват.

Скъсяване на QTc интервала

При едно цялостно проучване на QT, руфинамид предизвиква скъсяване на QTc интервала, пропорционално на концентрацията. Въпреки че лежащия в основата на този факт механизъм и неговото значение за безопасността не са известни, клиницистите трябва да правят внимателна клинична преценка дали да предписват руфинамид на пациенти, при които има риск от допълнително скъсяване на QTc интервала (напр. синдром на вроден скъсен QT интервал или пациенти с фамилна анамнеза за подобен синдром).

Жени с детероден потенциал

Жените с детероден потенциал трябва да използват контрацептивни мерки по време на лечението с Inovelon. Лекарите трябва да се уверят, че се използва подходяща контрацепция и трябва да правят клинична преценка, когато оценяват дали пероралните контрацептиви или

дозите на компонентите на пероралните контрацептиви са подходящи предвид клиничното състояние на отделните пациенти (вж. точки 4.5 и 4.6).

Лактоза

Inovelon съдържа лактоза, ето защо пациенти с редки наследствени проблеми като непоносимост към гaлактоза, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Суицидна идеация

При пациенти, лекувани с антепилептични средства при няколко показания, се съобщава за суицидна идеация и поведение. Мета-анализ на рандомизирани, плацебо контролирани проучвания на антиепилептични лекарствени продукти също показва малко увеличен риск от суицидна идеация и поведение. Механизмът на този риск е неизвестен и наличните данни не изключват възможността от увеличен риск за Inovelon.

Следователно пациентите трябва да се следят за признаци на суицидна идеация и поведения и трябва да се обмисли подходящо лечение. Пациентите (и лицата, полагащи грижи за тях) трябва да бъдат посъветвани да търсят медицинска консултация, ако се появят признаци на суицидна идеация или поведение.

Възможност други лекарствени продукти да влияят на руфинамид

Други антиепилептични лекарствени продукти

Концентрациите на руфинамид не подлежат на клинично значими промени при едновременно приложение с известни ензим-индуциращи антиепилептични лекарствени продукти.

При пациентите на лечение с Inovelon, които са започнали да използват валпроат, могат да възникнат значими увеличения на плазмените концентрации на руфинамид. Ето защо трябва да се обмисли намаляване на дозата Inovelon при пациенти, които са започнали терапия с валпроат (вж. точка 4.2).

Добавянето или спирането на тези лекарствени продукти, или коригирането на дозата им по време на терапията с руфинамид може да наложи коригиране на дозата на руфинамид (вж. точка 4.2).

Не са наблюдавани значими изменения в концентрацията на руфинамид след едновременно приложение с ламотригин, топирамат или бензодиазепини.

Възможност руфинамид да влияе на други лекарствени продукти

Други антиепилептични лекарствени продукти

Фармакокинетичните взаимодействия между руфинамид и други антиепилептични лекарствени продукти са оценени при пациенти с епилепсия, като е използвано популационно фармакокинетично моделиране. Изглежда, че руфинамид няма клинично значим ефект върху концентрациите в стационарно състояние на карбамазепин, ламотригин, фенобарбитал, топирамат, фенитоин или валпроат.

Перорални контрацептиви

Едновременното приложение на руфинамид 800 mg два пъти дневно и комбиниран перорален контрацептив (етинилестрадиол 35 μg и норетиндрон 1 mg) в продължение на 14 дни води до средно намаляване на AUC0-24 на етинилестрадиол с 22% и AUC0-24 на норетиндрон с 14%. Не са провеждани проучвания с други перорални или имплантируеми контрацептиви. На жени с

детероден потенциал, използващи хормонални контрацептиви, се препоръчва да използват допълнителен сигурен и ефективен метод за контрацепция (вж. точки 4.4 и 4.6).

Цитохром P450 ензими

Руфинамид се метаболизира чрез хидролиза и не се метаболизира в забележима степен от цитохром P450 ензимите. Освен това руфинамид не инхибира действието на цитохром P450 ензимите (вж. точка 5.2). Ето защо е малко вероятно да възникнат клинично значими

взаимодействия, медиирани чрез инхибиране на системата на цитохром P450 от руфинамид. Доказано е, че руфинамид индуцира цитохром P450 ензима CYP3A4 и следователно може да намали плазмените концентрации на вещества, които се метаболизират чрез този ензим.

Ефектът е слаб до умерен. Средната активност на CYP3A4, оценена като клирънс на триазолам, се увеличава с 55% след 11 дни лечение с руфинамид 400 mg два пъти дневно. Експозицията на триазолам се намалява с 36%. По-високи дози руфинамид може да доведат до по-изразена индукция. Не може да се изключи, че руфинамид може да намали и експозицията на вещества, метаболизирани от други ензими или транспортирани от транспортни протеини като

P-гликопротеин.

Препоръчва се пациенти, лекувани с вещества, които се метаболизират от ензимната система CYP3A4, да бъдат внимателно наблюдавани в продължение на две седмици в началото на лечението или след края на лечението с руфинамид, или след всяка значителна промяна в дозата. Може да се наложи да се обмисли и коригиране на дозата на едновременно прилагания лекарствен продукт. Тези препоръки трябва да се вземат предвид и когато руфинамид се използва едновременно с вещества с тесен терапевтичен прозорец, като варфарин и дигоксин.

Едно конкретно проучване на взаимодействията при здрави доброволци не показва никакво въздействие на руфинамид при доза 400 mg два пъти дневно върху фармакокинетиката на оланзапин, субстрат на CYP1A2.

Няма данни за взаимодействието на руфинамид с алкохол.

Бременност

Риск, свързан с епилепсията и антиепилептични лекарствени продукти като цяло: Доказано е, че при децата на жени с епилепсия, честотата на малформации е два до три пъти по-голяма в сравнение с честотата от приблизително 3% в общата популация. В лекуваната популация се забелязва увеличение на малформациите при политерапия, но не е изяснено до каква степен лечението и/или заболяването са причината за тях.

Освен това ефективната антиепилептична терапия не би трябвало да се прекъсва рязко, тъй като влошаването на заболяването е вредно както за майката, така и за фетуса. Лечението с антиепилептични средства (АЕС) по време на бременност трябва да се обсъди внимателно с лекуващия лекар.

Риск, свързан с руфинамид:

Проучванията при животни не показват тератогенен ефект, но се наблюдава фетотоксичност при наличие на токсичност за майката (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.

За руфинамид няма клинични данни от експозиция по време на бременност.

Като се имат предвид тези данни, руфинамид не трябва да се използва по време на бременност или при жени с детероден потенциал, които не използват контрацептивни мерки, освен в случай на категорична необходимост.

Жени с детероден потенциал трябва да използват контрацептивни мерки по време на лечение с руфинамид. Лекарите трябва да се уверят, че се използва подходящ метод за контрацепция, и да използват клинична преценка, когато оценяват дали пероралните контрацептиви или дозите на компонентите на пероралните контрацептиви са подходящи предвид клиничното състояние на отделния пациент (вж. точки 4.4 и 4.5).

Ако жени, лекувани с руфинамид, възнамеряват да забременеят, трябва внимателно да се прецени дали да продължи да се използва този продукт. По време на бременност прекъсването на ефективен антиепилептик може да бъде вредно както за майката, така и за фетуса, ако доведе до влошаване на заболяването.

Кърмене

Не е известно дали руфинамид се екскретира в човешката кърма. Поради потенциално вредните ефекти за кърмачето трябва да се избягва кърмене по време на лечение на майката с руфинамид.

Фертилитет

Липсват данни за въздействието върху фертилитета след лечение с руфинамид.

Inovelon може да причини замайване, сомнолентност и замъглено виждане. В зависимост от индивидуалната чувствителност руфинамид може да окаже от незначително до значително влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да бъдат с повишено внимание, по време на дейности изискващи висока степен на бдителност, напр. шофиране или работа с машини.

Обобщение на профила на безопасност

Програмата за клинично разработване включва над 1 900 пациенти, с различни видове епилепсия, експонирани на руфинамид. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции като цяло са главоболие, замайване, умора и сомнолентност. Най- честите нежелани реакции, наблюдавани с по-висока честота отколкото с плацебо при пациенти със синдрома на Lennox-Gastaut, са сомнолентност и повръщане. Нежеланите реакции обикновено са с лека до умерена тежест. Процентът на прекратяване при синдрома на Lennox-Gastaut поради нежелани реакции е 8,2% за пациенти, получаващи руфинамид, и 0% за пациенти, получаващи плацебо. Най-честите нежелани реакции, водещи до изключване от групата за лечение с руфинамид, са обрив и повръщане.

Списък на нежеланите лекарствени реакции в табличен вид

Нежеланите реакции, съобщавани от пациентите с честота, по-голяма отколкото при плацебо, по време на двойнослепите проучвания при синдрома на Lennox-Gastaut или в експонираната на руфинамид група като цяло, са изброени в таблицата по-долу с предпочитаните термини по MedDRA, по системо-органни класове и по честота.

Честотите са дефинирани като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000).

*Препратка към точка 4.4.

Допълнителна информация за специални популации Педиатрична популация (на възраст от 1 до под 4 години)

Едно многоцентрово, открито проучване сравнява добавянето на руфинамид с което и да е друго АЕС по избор на изследователя към използваната схема с 1 до 3 АЕС при педиатрични пациенти на възраст от 1 до под 4 години с недостатъчно контролиран синдром на

Lennox-Gastaut. 25 пациенти, от които 10 участника на възраст от 1 до 2 години, са изложени на руфинамид като допълнителна терапия за 24 седмици при максимална доза 45 mg/kg/ден, разделени в 2 дози. Най-често съобщаваните нежелани събития, възникнали по време на лечението (TEAEs) в групата на лечение с руфинамид (възникващи при ≥ 10% от участниците), са инфекция на горните дихателни пътища и повръщане (по 28,0% всяко), пневмония и сомнолентност (по 20,0% всяко), синузит, отитис медиа, диария, кашлица и пирексия (по 16,0% всяко) и бронхит, запек, назална конгестия, обрив, раздразнителност и понижен апетит

(по 12,0% всяко). Честотата, видът и тежестта на тези нежелани реакции са подобни на тези при деца на 4 и повече години, при юноши и възрастни. Възрастово характеризиране при пациентите под 4-годишна възраст не се установява в ограничената база данни за безопасност, поради малкия брой пациенти в проучването.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

След остро предозиране стомахът може да бъде изпразнен чрез стомашна промивка или предизвикване на повръщане. Няма конкретен антидот за руфинамид. Лечението трябва да бъде поддържащо и може да включва хемодиализа (вж. точка 5.2).

Многократното приложение на 7 200 mg/ден не е свързано със сериозни признаци или симптоми.